2018年3月12日　第７回遺伝子治療治療等臨床研究に関する指針の見直しに関する専門委員会　議事録

○古田課長補佐 それでは、定刻となりましたので、第７回「遺伝子治療等臨床研究に関する指針の見直しに関する専門委員会」を始めさせていただきたいと思います。
　本日は、お忙しいところお集まりいただきまして、どうもありがとうございます。
　本日は、位田委員、高橋委員、谷委員、那須委員、松原委員から御欠席とのお返事をいただいております。
　次に、配付資料を確認させていただきます。議事次第、座席表のほかに、資料１－１、資料１－２、資料１－３、資料２－１、資料２－２、資料２－３、資料２－４、そして、参考資料を配付しております。資料に不足等がありましたら、事務局にお申しつけください。
　では、以後の進行につきましては、山口委員長にお願いしたいと思います。
○山口委員長 どうもありがとうございます。
　それでは、早速議事に入りたいと思います。前回までの議論で、ゲノム編集の対応、臨床研究法への対応について一定の結論が得られましたので、中間取りまとめとして、親のほうの再生医療等評価部会に報告して承認をいただきました。その後、改正案についてパブリックコメントに進みましたので、その結果について、事務局から御説明のほうお願いいたします。
○古田課長補佐 それでは、資料１－１をごらんください。こちら、前回の委員会で中間取りまとめをしていただいた結論をもとに、パブリックコメントを実施いたしました。この１－１が実施の際の要綱です。
　御意見募集期間は２月６日から３月７日までで、電子政府の総合窓口e-Govにて行いました。
　資料１－２をごらんください。こちら、御意見募集の対象とした改正案の概要です。中間取りまとめの内容を前回の委員会後に概要として文にしたものです。ここで改めて御報告いたします。
　１．改正の趣旨、マル１、近年のゲノム編集技術の進歩により、外部から遺伝子を導入せずに効率よく遺伝子を改変することが可能となっていることから、ゲノム編集技術を用いた遺伝子治療等臨床研究の適正な実施を確保するため、当該遺伝子治療等臨床研究を、遺伝子治療等臨床研究に関する指針の適用対象とするもの。
　マル２、臨床研究法等の施行に伴い、法の適用を受ける遺伝子治療等臨床研究について、遺伝子治療等臨床研究の特性に応じて実施を求めてきた手続を除き、指針に基づく手続の実施を求めないこととするもの。
　２．改正の内容、（１）用語の定義。マル１「遺伝子治療等」及び「最終産物」の定義に、外部から遺伝子を導入せずに行うゲノム編集技術を用いる場合の定義を追加する。
　マル２「重篤な有害事象」の定義について、以下に掲げるものとする。こちらのほう、報告を要する重篤なという定義の定義ぶりを臨床研究法施行規則に定める報告対象の定義と合わせるものです。（ｉ）死亡、（ii）死亡につながるおそれのある有害事象、（iii）治療のために医療機関への入院または入院期間の延長が必要とされる有害事象、（iv）障害、（ｖ）障害につながるおそれのある有害事象、（vi）（iii）から（ｖ）まで並びに死亡及び死亡につながるおそれのある有害事象に準じて重篤である有害事象、（vii）後世代における先天性の疾病または異常。
　（２）倫理審査委員会の役割・責務等。法の適用を受ける遺伝子治療等臨床研究の実施等に当たっては、法第23条に規定する認定臨床研究審査委員会であって指針に沿った審査等ができるものの意見を聞くこととし、指針第20及び第21に規定する倫理審査委員会の意見を聞くことは不要とする。
　（３）生殖細胞等を対象とする遺伝子治療等臨床研究の禁止等。人の生殖細胞または胚を対象とした遺伝子治療等臨床研究の禁止を明確化します。
　（４）研究の許可。研究計画書の軽微な変更については、その旨を研究機関の長に届け出ることとし、当該研究機関の長による許可は不要とする。なお、軽微な変更の範囲は、次に掲げるものとするとして、臨床研究法で軽微な変更として届け出の対象としているものと合わせました。
　（５）研究計画書の記載事項。ゲノム編集技術を用いた遺伝子治療等臨床研究に対応するため、研究計画書に記載すべき事項として、遺伝子の改変に用いるタンパク質、核酸等の情報に関する事項を追加します。
　（６）研究を公表するデータベース。法の適用を受ける遺伝子治療等臨床研究の概要については、厚生労働省が整備するデータベースに登録することとする。
　（７）倫理審査委員会における審査資料の保管。倫理審査委員会と同様に、法第23条に規定する認定臨床研究審査委員会に対し、遺伝子治療等臨床研究の審査を行った場合には、当該研究の終了について報告された日から10年を経過する日までその審査資料を適切に保管するように求める。
　（８）インフォームド・コンセント等。法の適用を受ける遺伝子治療等臨床研究における対象者等の同意については、法第９条の規定によることとなるため、指針第22及び23に基づく手続等を不要とする。
　（９）厚生労働大臣の意見。ゲノム編集技術を用いた遺伝子治療等臨床研究に対応するため、厚生労働大臣が厚生科学審議会の意見を聞く場合として、新規のゲノム編集技術を用いている場合を追加する。
　（10）個人情報等及び匿名加工情報。法の適用を受ける遺伝子治療等臨床研究における個人情報等の保護については、法第10条の規定によることとなるため、指針第27から30までに基づく手続等を不要とする。
　（11）重篤な有害事象への対応。法の適用を受ける遺伝子治療等臨床研究において発生した重篤な有害事象については、法第13条及び第14条の規定に基づく対応とあわせ、引き続き、指針第31に基づく対応を求める。こちらのほう、臨床研究法では、臨床研究に起因するものと疑われるものが報告の対象になっておりますが、指針においては、それ以外の有害事象についても対応を求めるものです。
　（12）利益相反の管理。法の適用を受ける遺伝子治療等臨床研究における利益相反の管理については、法第３条の規定によることとなるため、指針第32に基づく手続等を不要とする。
　（13）研究に係る試料及び情報等の保管。法の適用を受ける遺伝子治療等臨床研究においては、法第12条の規定に基づく記録の保存とあわせ、引き続き、最終産物の一定期間の保管を求めるとともに、最終産物投与前後の血清等の試料及び情報等について、研究終了から少なくとも10年以上の必要とされる期間の保存を求める。
　（14）モニタリング及び監査。法の適用を受ける遺伝子治療等臨床研究における実施状況の確認については、法第３条及び第４条の規定によることとする。
　（15）その他所要の改正。指針の改正に伴い必要な経過措置を設けるほか、法の施行等に伴う所要の改正を行う。
　資料１－３をごらんください。パブリックコメントの結果になります。この改正案概要を対象にパブリックコメントを実施したところ、御意見の提出はありませんでした。現在、この内容により指針改正の告示を可能な限り早くできるよう、事務的な作業を行っているところです。もしパブリックコメントを実施したこの改正案概要に記載されていない事項についても改正が必要となった場合には、再度のパブリックコメントの実施が必要になり、また、再度の委員会開催が必要となることもございます。臨床研究法の施行後にも、遺伝子治療等臨床研究が円滑に実施できるよう十分に配慮しつつ、速やかに改正作業を進めてまいります。
　以上です。
○山口委員長 ありがとうございました。
　ゲノム編集について指針の改正をスタートさせたのですけれども、臨床研究法の改正も入りましたので、両方の議論をさせていただいて、その改正案をパブリックコメントしていただきました。そして、今の結果ですけれども、特段、困ることがないという結果が得られているということは、途中で遺伝子治療学会などにも報告をさせていただきましたし、割と周知を図ったつもりですので、そういうことで十分な理解が得られたのかなと思っておりますが、今回のこの改正についてパブリックコメントで特段のコメントはないということなのですけれども、委員の先生方で何かコメント等がございましたら、お願いします。
　伊藤先生、どうぞ。
○伊藤委員 パブリックコメントの意見提出がゼロ件というのも驚きましたけれども、質問を少ししたいと思います。
　この改正の案の中で、改正の内容があるのですが、（１）のマル２の（vii）なのですが、後世代における先天性の疾病または異常とありますが、これはいつの時点でどういう判断をされるのか、これではわかりませんので教えていただきたいと思います。
　次のページなのですが、この（７）と（13）ですが、この保存期間については、ほかのところは追加するとか、不要とするとかとはっきり書いてあるのですけれども、ここだけは「保管するよう求める」とあるのですが、この「求める」というのは、応じない場合もあるのかなという受けとめ方がされるかと思いますが、その点についてはいかがなのでしょうか。
○古田課長補佐 御質問ありがとうございます。
　まず、この「重篤な有害事象」の定義の（vii）について、こちらは従来の規定で言いますと、参考資料につけております現行指針でございますけれども、３ページ、25、この指針において「重篤な有害事象」とは、有害事象のうち、次に掲げるいずれかに該当するものをいう。従来は「子孫に先天異常を来すもの」という定義でした。これとほぼ同等な規定として、臨床研究法の施行規則の規定ぶりと合わせております。どの時点かと申しますと、こちらは後世代が生まれたとき、あるいは、その後経過を見ていて先天性の疾病、または異常が生じたときということになります。
○伊藤委員 それはわかるのですけれども、実際にこの治療とかさまざまな事象が起きる、 ほかのところの事象から見るとすごく時間的に長いわけですね。それまでの間、この規定は被験者の家族に対してずっと経過的に見ていて、把握していて、その有害事象と思われるものが生じた時点で検討するというような、そういうスパンで考えておられるということなのでしょうか。
○古田課長補佐 こちら、これまでも指針におきまして、研究機関のほかにさらに追跡調査を求めるように規定してございます。ですから、研究において、そういう後世代における先天性の疾病または異常というもののリスクがある場合には、当然それも追跡調査の期間の中に入れて、見ていく項目に入るものと考えております。
○伊藤委員 もう一つ、そのことに関連してなのですが、そうすると、ほかのところでは資料その他については、10年を経過する日まで適切に保管するよう求めるとなっていますが、この範囲内で起きたことでなければ正確にはわからなくなる可能性があると思うのは、それはどうなのでしょうか。
○古田課長補佐 それは因果関係の判断がということでしょうか。
○山口委員長 よろしいでしょうか。
　遺伝子治療の場合には、もともと白血病とか非常にロングタームで起こる有害事象があって、FDAなどは、例えば特に造血幹細胞移植をした場合には15年フォローアップしろと言っている。10年にしているのは、全部が15年だと非常に厳し過ぎるケースもある。ただ、もう一つ、先生が今、御指摘になったような後世代におけるというのはその時点ではほとんどわからなくて、もちろんその対策はするのですけれども、それが出た時点で、逆に言うとリスクがあると今度は臨床研究を審査する。要するに、大臣の承認を得ますので、そのときに必要な期間をやっていただく。最初のころの遺伝子治療、臨床研究ではその患者が生きている間ずっとやれというような規定にもなっていて、ただ、それは余りにも合理的でないところは合わせてはいるのですけれども、おっしゃるように10年というのは全てが10年ではなくて、ケース・バイ・ケースで伸び縮みはあると考えていただいたほうがいいのかなと。
○伊藤委員 それはどこかにそのように書かれますか。
○山口委員長 そこは実際には審議のところで、申請してきた申請者に対して委員会と議論をさせていただいて、10年で短過ぎる場合には、もう少しちゃんとフォローアップしてくださいと。別に検査をしなさいとは言わないのですけれども、本当に最初のADAなどは小野寺先生はずっとまだ見ておられるので、そういうケースはもちろんあるということになると思います。
○古田課長補佐 指針におきましても、保存の期間は「10年以上の必要とされる期間」と規定してございます。例えばパブコメで言えば（13）、先ほど御質問いただいてこの後お答えするところですけれども、従来から（13）は「研究終了から少なくとも10年以上の必要とされる期間」ということなので、研究の内容によって判断されるものと思います。
　また、追跡調査についてですが、こちらは参考資料の現行指針で言いますと７ページの中ほどでございます。「３ 遺伝子治療等臨床研究の実施後の被験者への対応」の（２）研究責任者は、遺伝子治療等臨床研究の実施後においても、安全性及び有効性の確保の観点から、遺伝子治療等による効果及び副作用について適当な期間の追跡調査その他の必要な措置を講ずるように努めなければならないということになっておりまして、こちらのほう、研究計画を書くところで、あわせて追跡調査の考え方も書いていただく。それについては、倫理審査委員会に加えて大臣意見のところでも、省のほうの有識者による審査委員会でも確認するとなっております。
○山口委員長 よろしいですか。今のお話などはわかりにくいところは、最初のころに議論がスタートしたときには私はあったのですけれども、必要なところはQ&Aに書かせていただいてもいいのかなと。Q&Aですので、今の時点でなくても、この後でも寄せられた意見も含めてQ&Aを事務局と検討させていただければと思うのですが、よろしいですね。
○古田課長補佐 Q&Aでその辺はしっかり説明するようにさせていただきます。
○山口委員長 それから、そこの10年以上のところを求めるという先ほど御説明があった部分も、なぜここだけ10年以上にしたのかというところも説明しておいてもいいのかなと。
○伊藤委員 ここだけ「求める」なのですね。
○古田課長補佐 「求める」としてあるのは、こちらは指針で求めるということです。つまり、研究計画書にそのように書き込んでいただき、そのように実行していただくという意味で求めるということなので、これをやらない場合には、指針の不適合になってしまうということになります。
○山口委員長 片一方は法で、片一方は指針なので、この辺の要求の書きぐあいが違うのかなと。
○古田課長補佐 ここで「求める」と書いているのは、指針で引き続き求めますという意味合いでございます。
○山口委員長 ありがとうございます。
　ほか、よろしいでしょうか。
　どうぞ。
○小野寺委員 一つ教えてほしいのですけれども、（６）の研究を公表するデータベース、厚生労働省が整備するデータベースのことなのですが、これはFDAが行っているクリニカルトライアルデータベースのようなものをつくられるということなのですか。
○古田課長補佐 こちらは臨床研究法に基づいて整備されるデータベースがございますので、これまで指針では、従来３種のデータベースを規定していましたけれども、そうではなくて、法の適用を受けるものについては、臨床研究法において登録を求めるデータベースに登録をしてくださいという意味合いです。
○山口委員長 これは将来、再生法も全部含めて統一する方向になるのですかね。
○厚生労働省医政局研究開発振興課 そのように再生のほうも考えて進めております。
○山口委員長 ありがとうございます。多分それが一番いいのだろうと思います。
　ほかにいかがですか。
　どうぞ。
○伊藤委員 （８）のインフォームド・コンセントについてですけれども、よろしいですか。
　先日、ある新聞に大きな記事があって、その中で遺伝子治療のことを図解して説明してあったのですけれども、４つのパターンに分かれているのですが、被験者がいて、いろいろ検査をして、そして、研究者、主治医等が治療の方針を決める。そして、インフォームド・コンセントを受けるという図になっているのです。このインフォームド・コンセントは全部決まってから受けるものですかと。
　そのことに関して、今、指針を見てみましたら、言葉の意味なのですけれども、15ページの第５章の「インフォームド・コンセント等」からなのですが、手続等というのは了解できるのですが、「インフォームド・コンセントを受けなければならない」というのは、医療機関側が受けなければならないのか。普通、受けるというと被験者、患者の側だと思うのですが、それをインフォームド・コンセントを受けるという言い方はよくしているのですが、それとは意味が反対になるのかと思って見ていたら、16ページの２の研究計画のところでは「インフォームド・コンセントの手続等を行わなければならない」ということを課しているわけですね。
　そうすると、受けるというのと手続を行わなければならないということの関係というが見えなくなっていまして、先ほどの新聞記事の図についても考えれば、いずれもこの 指針は決まった指針ですから、今、どうこうということはないのですけれども、インフォームド・コンセントというものは一体何なのかということはもう一度どこかで正確にしておかないと、インフォームド・コンセントを受けるのはどちらなのだと。このコンセントを受ける、つまり、説明をして同意を得るという関係であれば、この受けるほうは研究する側、あるいは治療する側の話なのでしょうけれども、一般的にはこの受けるというのは患者の側、あるいは治験に協力する側がインフォームド・コンセントを受けるという言い方をするということとの兼ね合いといいますか、そこをどうするかをもう少し明確にしておいたほうがいいように思うのですが、いかがなものでしょうか。
○古田課長補佐 ありがとうございます。
　指針におきましては、現行指針、15ページの御指摘いただいた１ですけれども、研究責任者等が実施しようとするときには、受けなければならないということで、主語は「研究責任者等」ということで、インフォームド、御説明を受けるのは被験者のほうでしょうけれども、コンセント、同意をいただくのは研究者のほうということなので、同意をいただくという意味で、研究責任者のほうが受ける側、与えるのは被験者のほうということになっております。
○伊藤委員 それはちょっと一般的なのかどうかということを含めて。
○山口委員長 こうやっていつも結構悩まれる文章でして、ただ、意図として書かれているのは、いつもこういう書きぶりにしてしまっているのは正直、今、本当に事務局が説明されたとおりなのですけれども、本当は平易な言葉であれば、同意を得ると書いていただくと非常にわかりやすいのですが。
○古田課長補佐 もともと指針の経過としては、同意というよりは丁寧に御説明して御納得いただいた上で、御質問の機会も確保した上で同意いただくという意味で、単なる同意ではなくてインフォームド・コンセントとしてあるのですけれども、確かにこのインフォームド・コンセントを受けるという言葉は余り一般的ではないかなと思いますので、その辺は御説明と同様の手続というところで、必要があればQ&Aなどでしっかり示していきたいと思います。
○山口委員長 多分ほかの文章でもこうなっている部分があって、これは結構議論になってしまうのです。見たときにはすごく違和感があるのは確かにそうだと思うのですけれども、主語はそういうところになっております。よろしいでしょうか。
○伊藤委員 いずれもう少し明確にしていただければと。
○山口委員長 割と平易な言葉で書いたほうがわかりやすいことはわかりやすいのですけれども、済みません。よろしいでしょうか。
　どうぞ。
○内田委員 この改正案の内容の話ではないのですけれども、これは具体的に指針がどのように書きかえられるのかということはいつの段階でどのような形でというか、我々が確認する機会があるのかということも含めて、教えていただければと思います。
○古田課長補佐 今、改正の具体的な案文のほうは作業中でございます。
○浅沼課長 いつ見せられるのかということ。普通新旧表にして見せたほうが、先生は多分わかりやすい。それがいつごろになるのですかと。
○古田課長補佐 現在進めているところですので、事前に御相談できる段階になりましたら、委員の方々に。
○浅沼課長 もうちょっと先ということね。
○古田課長補佐 もう少しお時間をいただいて、委員の先生方に御意見をいただく機会をつくるつもりでおります。
○山口委員長 多分、４月を過ぎてからになるでしょうから、３月いっぱいじゅうぐらいには見せていただけると。多分、ほとんどのところは懸念はないという議論はしていたのですけれども、１カ所だけ委員の皆さんの気になるところがあるので、そこだけは確認をさせていただければいいのかなと。いいですか。
○内田委員 前に３月中に告示を出されるような話を聞いていたので、そういうタイミングは時間的に違ってきたということですね。
○古田課長補佐 ３月中よりはもう少しお時間をいただくことになります。
○山口委員長 一応そのように確認をいただくということになりますので、万が一それが大変なことだという話であれば、もしかしたらもう一度やらないといけないのかもしれませんけれども、多分そうはならないだろうとは思ってはいるのですが。
　どうぞ。
○伊藤委員 しつこいようですけれども、もしその書きかえがあるのだとしたら、今のようなインフォームド・コンセントの部分についても、何か工夫をされるというようなことは考えられますか。
○古田課長補佐 このパブコメにかけさせていただいた資料１－２の概要でございますけれども、こちらの（８）に書いてございますように、法の適用を受ける遺伝子治療等臨床研究というのが、今、行われているものの全てでございます。したがいまして、インフォームド・コンセントの手続というのは、全て法律のほうの手続に移りますので、これに関しては、臨床研究法や臨床研究法施行規則に定めていることでございますので、指針からは外れてしまうということになります。
○山口委員長 わかりにくいというか、今から言っていたらおかしいのですけれども、このような書きぶりにしていると、法のほうでそれを決めてしまっていると、正直申しまして、なかなか改正するのは難しい。むしろ伊藤委員のおっしゃったものは、Q&Aで書いたほうがわかりやすいのかなとちょっと思うのですが、よろしいですか。
○古田課長補佐 遺伝子治療の臨床研究の特性に応じたインフォームド・コンセントのあり方などについては、御意見をいただいたので、Q&Aなどでしっかり示してまいりたいと思います。
○伊藤委員 その場合も、Q&Aでいろいろとわかりやすく書いていただくと。多分、図なども使われるのかとは思いますけれども、そのときに、先ほど言った新聞のように、全部方針が決まってから患者さんや治験者がインフォームド・コンセントをこの場合だったら受けると書いてありましたけれども、受けるのか。あるいは、きちんと方針が決まってからではなくて、その前の段階でさまざまな本人の不安やら、動揺やら、疑問やらにいろいろお答えしながら、同意を得られるということがはっきりしてから、どういう方法で何をやるのかを決めるということになるのか。全部決めてやって、こうやりますというのが全部固まってからインフォームド・コンセントに入るのかということについては、いろいろ問題があるので、そこあたりについては余り誤解を受けない方法で書いていただく工夫をしていただきたいとお願いしておきたいと思います。
○古田課長補佐 承りました。
○山口委員長 多分メディアに書かれていたものが、正直言って正確に正しいかどうかというのは微妙なところがありまして、というのは、治験か臨床研究かによって随分違ってくる。治験の場合には、やる治療そのものは治験の概要書の中で決まっていますので、それに合致する患者さんをリクルートしてくるので、その辺はそれぞれに応じて違うことになるのかなと。臨床研究の場合も、そこのところは初めからどういう研究をするかというのは決めて、その適応になる患者さん以外の患者さんは選択されないわけなので。
○伊藤委員 遺伝子治療についてというタイトルだったと思います。
○山口委員長 その辺が臨床研究の主に、まずそのところだと考えていただければと思います。よろしいでしょうか。
　中畑先生、どうぞ。
○中畑委員 インフォームド・コンセントの場合、当然患者さんと実際の研究者との両方を理解して、それを進める必要があるわけですので、できれば例えば研究者がインフォームド・コンセントをやるという形だと、どうしてもその研究者に有利な情報を多く与えて患者を同意に誘導してしまうリスクがあるので、そのことをできるだけ避けるために、いわゆるコーディネーターという形で、両方を十分理解できるような立場の人がそういった役割を果たすということが一般的なことだと思うのです。だから、そこがなかなか十分理解されていない点があるので、研究者が自分に有利な情報だけを与えて誘導してしまうということは一番避けるべきことですので、その辺、もし書く必要があれば、コーディネーター的なことも触れる必要があるかもしれませんね。
○山口委員長 どうぞ。
○伊藤委員 これはコーディネーターの方からお話を聞いたのですけれども、研究機関と同じ機関に所属しているコーディネーターの場合は、どうしても同じ機関というか、お給料をいただいているほうに向いてしまうというお話をしていましたので、例えばそれは別な機関のところでいろいろと相談をすることができるとか、あるいは説明をしていただくことができるという形で、同じ機関でやっていると、幾ら懇切丁寧にやっても、患者側の印象としては、実際に研究や治療やいろいろなことに当たる方と説明をされる方が同じ機関の人だというようにどうしても見えてしまうのだと思います。そのようなこともぜひ考慮に入れて書いていただければと思います。
　ただ、ほかの機関でいろいろ相談を受ける場合の医療費の負担が違うのです。保険適用にならなくなってしまう。セカンドオピニオンなどはそうですけれども、そういう場合には自主的に患者側が保険外として行かなければならないという仕組みだと、そこのところでもいろいろな大きな障壁があるということになりますので、そういうことについても丁寧に説明をしていただければと思います。
○山口委員長 ありがとうございます。
　よろしいでしょうか。治療と研究とちょっと違う部分があるのですけれども、研究の場合に適切な取り組み方をさせていただく、Q&Aで説明できればと思います。
　よろしいでしょうか。
　続いて、指針の改正時に出す課長通知の内容を、ゲノム編集に対応したものとするための案を検討していた特別研究班から、その結果について報告いたします。
　臨床研究法への対応の様式については、変更について検討しているので、内容については今回の議論が反映されることになるのですけれども、資料２－１から２－２、２－３、２－４が研究班で議論しました内容です。
　遺伝子治療臨床研究を計画する場合は、まずは資料２－１に当たる臨床研究申請書というものを出さないといけないのです。これが全体の表書きに当たるところで、ここに治療に用いるものは何か。臨床研究法でいけばいわゆる医薬品とか、そういうものに相当する、それがどのようなものであって、どういう治療対象かという、それの概要版がこれにあります。
　その概要版に応じて資料２－２、研究計画書というのは、この中にどういうことを記載しなければならないというのが２－２になっていまして、それぞれについて、またさらに詳しいものが２－３、別添の資料になります。特に遺伝子治療臨床研究では、用いるウイルスベクターとか、あるいはex vivoの場合は、これは指針の適用外なのですけれども、ex vivo遺伝子治療で細胞をどう改変するかという技術的要素、細胞の評価、あるいはベクターの特性解析とか、そういうものを非常に詳しく書いております。これはもともとこの改正をしたときに、いわゆる治験と同じようなレベル、要するに、品質や安全性に関して同じようなレベルをとるべきだというので、２－３を割と整備した経緯がございます。
　それ以外に、計画書に本体ではないのですけれども、添付するような文書、例えば海外で治験が行われている場合とか、あるいはそれ以外、詳細な各方法とか、あるいは成績、実際のデータなども含めて、資料２－４の別表２で書いてあるものを提出してくださいと。これが全部そろいますと、かなり分厚い書類になるということになります。
　その中で、これについて遺伝子治療臨床研究をされる方は申請をされてくるわけですけれども、それぞれ今回、先ほど事務局から説明していただきましたように、遺伝子治療のゲノム編集として、タンパク質やメッセンジャーRNAを使う場合には、どういうことを追加していったらいいかということを追加させていただきました。順番に説明させていただいて、特にきょうは資料２－３を中心に議論していただいたほうがいいのかなと思っています。
　まず、資料２－１ですけれども、これは３つのパートから成っております。１ページ目、様式１、遺伝子治療臨床研究計画申請書、２ページ目から７ページ目までが様式第１の別添、計画概要書というものがあります。計画がどういう概要か、これがサマリーになるわけです。８ページ目から11ページ目までが、記載のチェックリスト。この中のチェックリスト、再生医療等でもこういうチェックリストがあって、こういうものがちゃんとそろっているかどうか。これをチェックしていただくことになっております。
　その中で、例えば４ページ目に「遺伝子の改変に用いるタンパク質又は核酸等の情報」というものがここで新たに追加されております。ですから、今まではウイルスベクターとかプラスミドであれば、それぞれの項目、そういうものがどういうものかということを説明する。あとは、チェックリストの中で赤字で書いたもののことが書いてあるのですけれども、これについては、むしろ２－３で議論させていただいたほうがいいかなと思っております。
　次に、資料２－２をごらんください。別表１として、今のチェックリストと連動した項目、要するに、チェックリストで書かれているようなところが、どういうものが細目で具体的な中身を少し書いているという形になります。左に対して右の中に少しずつ細かくチェックリストの中はこういうものを添付していただければいいのですという形で書いております。
　資料２－３ですけれども、この中でも、特に別表１の項目８から11というのが、１ページ目から５ページ目の上のところまでです。そのところまでが詳しく２－３に書かれているのですけれども、いわゆる別表１の別添という形で、ここは何に当たるかというと、ウイルスベクターあるいはプラスミドの、どういうウイルスベクターを選んだか、そして、それの製造方法と品質評価、あるいは品質評価した試験の結果とか、そういうものをこういうところに書いてくださいという形になっております。
　ですから、この資料２－３は、いわゆる医薬品などで言えば製造方法、あるいは品質評価、あと、非臨床のところなどがここに含まれます。ですから、この辺が非常に詳しく書かれていることによって、最初に申しましたように、いわゆる遺伝子治療製品の開発と同じレベルのことができるような形になっているというように構成上はなっております。
　資料２－４は、先ほど言いましたように、別表２として、本体ではないですけれども、別添として添付する資料になります。
　資料２－１の４ページに関して、先ほどちょっと説明しましたので、この辺はむしろ後のほうで議論させていただければいいのかなと。
　９ページに関しては、遺伝子の改変をする核酸とか、特に遺伝子改変に用いるタンパク質、核酸の項が、９の（１）から（５）、９ページの一番下の（２）のところに、つくるほうとその解析法の記載が載っております。
　10ページには、つくられたもので、改変した生殖細胞への意図しない遺伝子改変リスク、こういうものも含めて評価いただければという話になっております。
　次に、資料２－２をごらんください。それの詳しいチェックリストですけれども、３ページ目として、９として、今までは遺伝子導入だったのですけれども、遺伝子改変という、ゲノム編集でタンパク質とか核酸、この核酸の意図としてあるのはメッセンジャーRNAを主としていますけれども、あとはガイドRNAとか、そういうものですが、遺伝子改変に用いるタンパク質または核酸の情報ということで、そこに記載していただければと書いております。
　ただ、これに関しては、むしろそれをさらに詳細に書いているのが、資料２－３でございます。６ページから８ページになるのですけれども、長くなるのですが、事務局に振ってもよろしいでしょうか。読み上げていただければと思います。
○古田課長補佐 読み上げさせていただきます。
　資料２－３の６ページ、２「９ 遺伝子の改変に用いるタンパク質又は核酸等の情報」の項について。指針に基づくin vivo遺伝子治療等臨床研究に係る研究計画書においては、（１）から（５）の内容を記載すること。また、法に基づくex vivo遺伝子治療等臨床研究に係る研究計画書の記載の参考とするときには、（６）を参照すること。
　（１）「開発の経緯」の項について。タンパク質または核酸等（mRNA、ガイドRNA、オリゴDNA等）を用いて目的とする遺伝子を改変することによりどのような機構により目的とする臨床効果が期待できるようになるのかを説明し、これまで得られている基礎研究のデータや動物での試験結果、また、海外で既にヒトに投与された経験がある場合にはその結果を踏まえて説明すること。また、類似した遺伝子改変方法のヒトでの実施例がある場合には、それらのデータを説明すること。
　７ページ、（２）「導入するタンパク質又は核酸等」の項について。遺伝子改変に用いるタンパク質または核酸等について、どのような機作で目的遺伝子の改変（切断するのか、修飾するのか）を行うのか、あるいは相同組み換えを行う場合にはその作用について説明すること。
　（３）「遺伝子の改変方法」の項について。タンパク質または核酸等を用いて遺伝子改変する場合、選択した標的遺伝子に関する情報、標的遺伝子配列の認識機構、選択標的組織・臓器の細胞内への導入方法、遺伝子改変の確認方法、改変によって生じる特性の変化について説明するとともに、これまでに得られている解析結果について説明すること。
　（４）「タンパク質又は核酸等の製造工程と工程管理」の項について。各製造工程を説明するとともに、その工程管理について、例えばウイルス安全性評価などについて説明すること。
　１）「製造に用いる原材料」の項について。培養に用いる原材料について安全性や品質の恒常性の観点からその妥当性を説明すること。
　２）「製造に細胞を用いる場合は、そのバンクシステム」の項について。タンパク質の製造は従来のバイオ医薬品の製造と同様の製造方法がとられると考えられることから、生産細胞のバンクシステムとその特性や安全性評価について説明すること。
　３）「インビトロ合成を行う場合は、その方法と精製方法」の項について。インビトロ合成系を用いる場合は、酵素系や核酸についてその構成、合成方法の妥当性を説明すること。
　インビトロ合成系を用いる場合は、調整方法、製造した核酸等の精製方法について説明すること。もし化学修飾を行う場合には、その妥当性を説明すること。
　化学合成による場合には、合成機構や修飾方法、精製方法を説明し、想定される不純物についての安全性を説明すること。
　（５）「被験者に投与する最終産物の組成」の項について。遺伝子の改変に用いるタンパク質または核酸等に関して、最終的に遺伝子研究において投与する溶液等の最終組成を表で示すこと。その際、各成分（遺伝子の改変に用いるタンパク質又は核酸等を除く）を加える必要性及び妥当性を明らかにし、その安全性や使用実績等を記載すること。また、投与する製品の容器に関する情報や移動の際に破損汚染を防ぐような二次容器についても記載すること。
　次の（６）は、参考として、ex vivoの場合の記載でございます。１）と２）は、こちらは遺伝子導入と同じような記載の仕方になっておりまして、３）「遺伝子の改変方法」の項については、目的遺伝子の遺伝子改変方法の詳細を示し、キャリアー等を使用している場合や特殊な機器等を用いている場合はそれらを使用することの安全性や妥当性を説明すること。遺伝子改変後に、遺伝子改変細胞の濃縮、選択、拡大培養等を行う場合には、その詳細を示すこと。
　以上です。
○山口委員長 ありがとうございます。
　まず、全部やってしまうとわかりにくくなるかと思うので、今のところまでで議論していただければいいかと思います。既に小野寺先生などもコメントをいただいていたのですけれども、最終版よりも少しまた変わっていますので、その点も含めて、今の案で議論をいただければと思います。
　ちょっとだけ説明しますけれども、例えば７ページの（４）の２）などは、今までのウイルスベクターというと、特にウイルスそのものを製造するという割とワクチン的な製造方法だったのですけれども、ここに書かれているタンパク質などは、むしろバイオ医薬品の製造になってしまいますので、その辺が大きく違ってくる記載になっております。
　インビトロ合成を行う場合というのは、これは実質的にはメッセンジャーRNAですので、メッセンジャーRNAの場合には、こういうことが一般的に、今、メッセンジャーRNAの評価はどうすべきかというのはガイドラインもございませんけれども、核酸医薬学会とか、その辺で検討されていることも含めまして、インプットしております。化学修飾というのは、メッセンジャーRNAをつくるときには最終的にキャッピングという操作をしまして、割と分解されにくいような修飾をしたりとか、そういうこともございます。そういうことを想定して書きました。これについては一応ワーキンググループで議論して、こういう案でということで、もし今、御質問あるいは御意見等がございましたら。
　どうぞ。
○小野寺委員 意見を出すのが遅くなって申し訳ないですが、気になるのが８と９がほぼ同列かなと思っていることです。８が「導入する遺伝子及び遺伝子の導入方法」で、一般的なウイルスベクターですとか非ウイルスベクターで、今で言う遺伝子を足すというやり方です。そして、それに対応するのが今回つくられた９だと思うのです。遺伝子改変を行う時、その方法として、例えば遺伝子組み換えのためにタンパクとか核酸、特にメッセンジャーRNAを発現させたときに、どちらの枠組みで書くかというところが気になります。例えばアデノ随伴ウイルスを使ってCRISPRを発現させるとか、そういうときに、８で書いて９でも書くのかとか、あるいは９でそれを全部書いてしまうのか。私的には８と９は完全に別個にして、９のところに必要な８の内容を入れていったほうがわかりやすいかなと思いますが。そこはどうでしょうか。
○山口委員長 これは書きぶりをかえたのは、最終製品で分けてしまっているのです。最終製品でメッセンジャーRNA、タンパクのときは９に行って、ウイルスベクターのときには８に行く。同じゲノム編集をするのですけれども、ウイルスベクターを使う場合にはみんな８で読み込んでしまうというのが想定していたところなのです。というのも、ウイルスベクターを使う場合には、ひょっとしたらin vivo遺伝子治療になる可能性が高いですね。既に第２回で松崎さんに来てもらったときもin vivo遺伝子治療としてやられるケースを説明してもらったのですけれども、そういうケースですと、むしろ８に入れるとわかりにくいかなという気がしたのです。
○小野寺委員 先生がおっしゃるように２つの考え方があって、ウイルスベクターという最終産物の一つの考え方と、そこで発現するタンパクを最終産物とする考え方ですね。ですから、そのやり方だと８で書いて９でも書くということかと思います。例えばAAVを発現させてCRISPRを発現させるでもいいと思うのですけれども、その場合、導入遺伝子はCRISPRのcDNAになって、それはそこで終わらせておいて、９のところで、そのCRISPRが発現したタンパクが切りますという書き方になるわけですね。
○山口委員長 それも全部８でやれるかなと思っていたのですが。
○小野寺委員 そうなると、８のタイトルが違いませんか。
○山口委員長 導入されるのがCRISPR/Casというイメージでいたのです。例えばプラスミドで入れる場合には、例えばプラスミドにガイドRNAだけ一緒に入れるケースもありますね。それはアクセサリーに入れるようなものという形なのかなと思っていたのですけれども。
○小野寺委員 そうなると「開発の経緯」のところで、遺伝子導入の観点から治療云々ということですね。でも、最終的にはCRISPRで改変するのだからそこは９なのかなと思いますが。
○山口委員長 最初の意図はそうだったのですけれども、説明ぶりのところで必要なものは９から持ってくるということはありなのかなと。今、小野寺先生がおっしゃったみたいに、このゲノム編集で、特に例えば７ページの一番上にあるように、目的遺伝子を切断するのか修飾するのか、これは絶対CRISPR/Casのときには求められる説明なわけですね。だから、そういうところは９の中から必要なものを８の中で説明する。要するに、どのように遺伝子が発現して作用するかということを説明するということになるのかなと思っていたのですが。だから、オーバーラップしているのです。
○小野寺委員 どちらがわかりやすいかと言えば、個人的には最終目的で分けた方がわかりやすいかと思った次第です。つまり、８は遺伝子を足して治療する。９は遺伝子を改変して治療する。そして、その詳細に関しては記載する。たとえばウイルスベクターを使う場合も、遺伝子導入として使う場合とタンパク質を発現させて使う場合で分かれるわけですが、最終の目的が遺伝子を足して治療するのか、遺伝子改変して治療するのかで、そのウイルスベクターの役割が異なりますので、８と９を分けたほうがわかりやすいかなとは思った次第です。
○山口委員長 最初のイメージはそういうイメージだったのですけれども、イメージというのは、特にこういう書きぶりの中では、どうしても入れるものを核酸とかタンパク質という形で全部書いてしまっています。もちろん作用機序は絶対に説明しないといけないので、作用機序は９のほうがわかりやすく書いてある。切ったり修飾したり、あるいはガイドRNAの話まで触れるような形になっているので、比較的ここはわかりやすいところがあるかと思うのですが。
○小野寺委員 例えば９の（４）の３）インビトロ合成のインビトロというのは２つの考え方があって、当然、生体の中でのインビトロ合成もあってもいいわけですね。
○山口委員長 ここのところは後で御意見を伺おうかと思っていたのですけれども、意図としては、これはメッセンジャーRNAのインビトロ合成なので、この括弧の前に「メッセンジャーRNAのインビトロ合成では」と書いたほうが親切かなという気がしています。
　もし内田委員のほうで、今の小野寺先生の御意見に対して。
○内田委員 ゲノム編集での改変ということなので、従来の遺伝子導入というのと改変というものの、本当はベクターを使ってゲノム編集する場合でもゲノム編集でまとめたほうがよかったと思うのですけれども、ただ、もう指針本体は動かせないということで、タイトル上にタンパク質や核酸等という話が入ってきていたところもありまして、この形しかないみたいなことになったような気がします。
○山口委員長 そこのところの御提案なのですけれども、ゲノム編集と申請が出てきたときは、どういうメカニズムでやるのですかというのは絶対に申請のときに議論になっていて、その場合には恐らく８と９両方説明してもらったほうが絶対にわかりやすいし、適切な評価ができるのかなと。だから、運用としては、この９の中のゲノム編集に関連するところはできるだけ説明をいただくことになるのかなという気がするのですけれども、どうですか。
○小野寺委員 私的には、この指針の「遺伝子の改変に用いるタンパク質又は核酸等の情報」ですから、これは今のウイルスベクターを使ってこのタンパクを発現させたとしても、余り指針的に問題ないのではないかと思うのです。つまり、最終的にこれは遺伝子改変のために用いるタンパク質ですね。別に最初からタンパク質を使えと言っているわけではなくて、遺伝子改変に用いるためのタンパク質、核酸だから、その前は何でもいいと言ったら変ですけれども、指針的に問題ありますか。
○山口委員長 議論になったのは、改変という言葉だと思うのです。改変に用いるというところで書いてしまうと、本当のことを言えば、ゲノム編集という項を出せれば、小野寺先生の言うように、８は今までの９の遺伝子治療で、９はゲノム編集という書きぶりにしたほうがよかったのでしょうけれども、本体そのものを全部変えていくわけにはいかない。投与するものがタンパク質、核酸の場合と、投与するものがウイルスあるいはプラスミドの場合に大きく分けてしまう。要するに、投与形態として分けてしまっている。小野寺さんのおっしゃるように、必要なところはもちろんそのとおりだと思うのですけれども、ウイルスベクターでタンパク質を発現するというのが、今までの場合は、もちろん遺伝子治療の中の本筋のところになってしまっているので。
○小野寺委員 基本的には申請者側が８の中でそれを読み込めればいいと思うのです。Q&Aで落とし込めばよいと思います。
○山口委員長 だから、その辺はQ&Aにしたほうがいいような気がしますけれども、よろしいですか。それぞれのところは意図されていることは非常によくわかっていて、我々もわかるし、だから、ゲノム編集という言葉でやれればよかったのですけれども、ゲノム編集という言葉だけを浮かび上がらせると結構大変になってくる。
　ほかにそこのところでありますか。
　もう一つ、私からちょっとだけ事務局にお願いなのですけれども、９ページのex vivo遺伝子治療のところの話で、細胞調製に用いたウイルスベクターや非ウイルスベクターの特性解析と品質試験の結果も明らかにする必要があるというところは上から線で消していただいているのですけれども、これはなぜこんなことを入れたかというと、ex vivoの再生医療等法のときにチェックリストでいつもこのベクターの話が抜けるので入れておいてほしかったのです。意図としては、本当はなくてもわかるのですけれども、チェック項目にこういうものが入ってほしいというのが。
○古田課長補佐 わかりました。ex vivoのところは参考にまとめているので、そこの部分に写し漏れがあったと思いますので、参考としてのex vivoという項目のほうにこのことを写しておきます。
○山口委員長 お願いします。
　ex vivoのときのベクターの情報がどうしてもチェックの中に入らないものですから、蛇足的のように思われるのですけれども、入れてもらっているというところでございます。
　製造方法、品質評価のところに関してはよろしいでしょうか。
　今度は品質評価と非臨床、安全性のところに関して、11ページから15ページも少し入っているかと思うのですけれども、これについてまた事務局のほうで説明していただいてもよろしいですか。
○古田課長補佐 そうしましたら、項目としては８ページの３「10 特性解析と品質試験」という項目になりまして、11ページでございます。（２）遺伝子の改変に用いるタンパク質または核酸等の特性解析と品質試験のところで追加していただいています。１）特性解析。遺伝子改変に用いるタンパク質の特性解析はバイオ医薬品と同等の品質評価と安全性評価を実施すること。mRNAを用いる場合には、配列の確認や目的細胞での発現発生等についても評価すること。
　次のページ、２）感染性因子に関する試験。無菌試験のほか、必要に応じて他の感染性因子の試験を実施すること。３）純度試験、４）力価／生物活性、５）含量、６）安定性、こちらは遺伝子導入の場合と同じような項目になっております。
　（３）参考のex vivoの場合、「遺伝子導入又は改変細胞の特性解析と品質試験」の項について。１）「特性解析」の項について。体外で遺伝子導入または改変を行う場合、遺伝子導入または改変細胞の特性解析には、細胞表面マーカーの解析、遺伝子が挿入または改変された細胞の種類の解析、導入された遺伝子の細胞当たりのコピー数、遺伝子導入または改変細胞の比率などが含まれる。さらに安全性評価の面から、目的としない細胞の遺伝子導入または改変（例えばＴ細胞への導入／改変を目的としていながら採取した細胞集団に幹細胞が含まれている可能性）に加えて、挿入変異や望ましくない遺伝子の改変（オフターゲット変異等）に関する評価なども含まれる。in vitroでの分化誘導を目的とした遺伝子導入または改変の場合には、in vitroでの培養期間の設定とその妥当性を示すための試験や、培養での特性の変化を解析するため、設定された期間を超えて培養された細胞の特性解析（増殖特性、生存率、遺伝子発現の変化など）も含まれる。
　以後、こちら、遺伝子導入だけ今まで書いていたところに、「遺伝子導入又は改変細胞」という書き方で書き加えてございます。
　以上です。
○山口委員長 ありがとうございます。
　後ろのほうは非臨床のところになりまして、例えば15ページの上のところに体外での遺伝子導入または改変を行う場合に、法の基づくというところとか、この辺で幾つか、後ろのほうも含めて議論をしていただければと思います。後ろのほうが、ゲノム編集などで、特に先ほど指摘していただいたようなオフターゲット効果のところなども、特に非臨床の中でも重要な項目になりますので、この辺を書き加えているという形になります。この辺について御意見等はいかがでしょうか。
　あえて説明をしますと、今まで遺伝子治療でタンパク質が使われたことは、もちろんないわけではない、添加剤として使われたりとかはあるのですけれども、それが主剤として使われるというケースはなかったわけですが、11ページに、遺伝子治療に用いるタンパク質の特性解析というのは、バイオ医薬品と書いてあるのですけれども、これだけでわかるかと言われるとあれかなと思っておりまして、この辺も本当はQ&Aになるのかなという気がいたしております。実質的には、これはFDAとかヨーロッパの調和ガイドラインがありまして、バイオ医薬品のガイドラインというものがございます。多分その辺を参考にしていただくのが一番いいだろうとは思っておりまして、その辺を参考につけるのが一番いいのかなという気がしております。
　あと、消しているところで、16ページの「造腫瘍性」の項があります。今まで遺伝子治療ベクターや遺伝子導入細胞でがん原性の試験は不要だけれども、造腫瘍性の評価をしていく必要があるよと書いてあるところなのですが、この場合に、今回は遺伝子導入細胞は一応除いてはあるのですけれども、造腫瘍性の評価というのは、一番懸念されるのは造血幹細胞の遺伝子治療、特にレトロウイルスなどを使った場合などが一番懸念されるところで、その辺は割と広く知れ渡っているところであって、この辺はこういう書きぶりでもいいのかなという気はしておりますが、その辺についても御意見がいただければと思います。
　ワーキンググループのほうで検討したときに、小野寺先生と内田先生などは参加していただいているので、大体このような内容であったかなとは思うのですが、よろしいでしょうか。
　どうぞ。
○内田委員 今のところではないのですけれども、先ほどの12ページの（３）の参考で、「体外で目的細胞に遺伝子改変を行う場合」とありますが、これは体外で目的細胞に遺伝子の導入または改変ですか。ここで「遺伝子導入又は改変細胞」というのが、「遺伝子導入細胞又は遺伝子改変細胞」ということがわかるかどうか。ちょっと省略をし過ぎているかもしれないので、普通に素直に読めるのであればいいのですけれども、もし少し記載を変更したほうがよいかもしれません。
○山口委員長 体外で目的細胞に遺伝子の導入または、正確に言えば遺伝子の改変を行う場合の「遺伝子導入又は改変細胞の特性解析と品質試験」の項について。項目はみんな合わせているので変えたくないのですけれども、説明ぶりが参考のその前に出てくるので、今のような修正というのは一つあり得るかなと。よろしいでしょうか。ちょっと文章が長くなりますが。
○古田課長補佐 具体的にまた最終的に読みやすいように内容については間違えないように、委員長にもよく御確認いただきながら、わかりやすいようにやってまいりたいと思います。
○山口委員長 多分この辺も法令の方は見ていただけるのですか。
○古田課長補佐 もちろんそれはしっかり確認して、法令的にも、また、研究者の方々にもわかりやすいというようにしたいと思います。
○山口委員長 「又は」とか「ないしは」とか、あの辺の使い方が我々にはわかりにくいところがあるので。
　ほかによろしいでしょうか。
　どうぞ。
○伊藤委員 全く些細な話なのですけれども、12ページの１）のところに、普通、ずっと「遺伝子導入又は改変」と書いてあったのですけれども、この１行だけ「遺伝子が挿入又は改変」というのは、この「挿入」と「導入」とは違うという意味なのでしょうか。
○山口委員長 この辺は意図としてあるのは、レトロウイルスなどで染色体に挿入されるというような、そういうことも含めて書いている。これはもとからあった文章なのですけれども、「挿入」というのはインテグレーションを想定して書いていたので、RNAウイルスだと、遺伝子は普通には入らないのですが、逆転写酵素で染色体に入ってしまう。その安全性のことがあるので、ここに書いてあると。ありがとうございます。
　全体として、今の資料２－３に書かれていることが、一番遺伝子治療の中で申請していただいたときに議論になるところでございます。あとは適応疾患とか、その辺ももちろん議論になるのですけれども、その辺は改正する前の指針でも議論は済んでいるところになるかと思います。２－３の整備が適切であるとすると、先ほど言いましたように、２－３を受ける形で資料２－２とか、あるいは資料２－１というのがボトムアップの形で修正できていきますので、資料２－３が大体オーケーであるとすると、ほかの資料２－１、２－３というのが、それ以外の部分になるかと思いますので、この辺で、今のところここに影響する議論が出てきていなかったかなという気はするのですけれども、その辺について、もし全体を通して何か御意見がございましたら、お願いします。
　どうぞ。
○内田委員 大したことではないのですけれども、先ほども出てきたのですが、資料２－２の３ページの９の（４）の右側の「１）製造に用いる原材料」はいいのですけれども、「２）製造に細胞を用いる場合は、そのバンクシステム」とか、「３）インビトロ合成を行う場合は、その方法と精製方法」と、ここだけ記載がほかと大分違うような感じがあるので「製造に細胞を用いる場合」で切るとか、そのぐらいでもタイトルとしてはいいのかなと思うのですけれども、いかがでしょうか。
○山口委員長 ２）だと、題名だけだとすると「製造に用いる細胞」でいいということになるのですね。それから、この３）なのですけれども、先ほどちょっと言いましたように、インビトロ合成というのは想定しているのはメッセンジャーRNAなので、むしろメッセンジャーRNAと書いたほうがよければ「メッセンジャーRNAのインビトロ合成」と書いたほうがわかりやすいのかなと。
　よろしいでしょうか。多分、今のところはボトムアップででき上がってくるところ、下のほうからそうやって上げていったほうがいいのかなと。ただし、ここのところは、なぜ今、御指摘をいただいたかというと、題名という形で違和感があるという話だと思います。
　どうぞ。
○小野寺委員 先ほどの意見でよいですが、そうなると２－２で、例えば３ページの（５）で「対外で目的細胞に遺伝子導入」になっている。ここは、本当は「遺伝子導入又は遺伝子改変細胞」になりますね。
○山口委員長 そうです。
○小野寺委員 だから、その前のほうも導入だけになっている部分が多いので、そのときに遺伝子改変のコメントをどこに入れるか。例えば８番の「（２）導入する遺伝子」で、これはこの場合だと、CRISPR/CasとかガイドRNAの形になると思うのです。要は、基本的に入れるものが遺伝子なのかタンパクなのか、そこは理解しました。例えば２－２の１ページの８の（２）の１）で、導入する遺伝子といった場合は、この場合、例えばCRISPR/CasのcDNAとかガイドRNAですね。
○山口委員長 そうですね。
○小野寺委員 問題はそのときに、それによって改変される遺伝子の説明をどこかにいれるかです。
○山口委員長 要するに、CRISPR/Casにしろ、入れてどこの部位を改変するかと。
○小野寺委員 それに対して、９にはあるのですけれども、８にはないわけです。だから、それをQ&Aで落とし込めるかという先ほどの話になります。
○山口委員長 だから、今までの場合は、入って発現だけだったのですけれども、入ったものが、今度は切ったりするというところが今までのゲノム編集では特殊なところになってしまうので。
○小野寺委員 だから、実は10の（２）のところなのですね。
○山口委員長 10の（２）が、今度は上がウイルスベクター、非ウイルスベクターで、今度はタンパク質で、用いるものの解析になっていく。恐らく、小野寺先生に御指摘いただいた３ページの一番下の参考のところは、「対外で目的細胞に遺伝子導入又は遺伝子改変を行う場合」になるのだろうと思うのです。４ページ目に関しては、10は全体としては特性解析と品質試験なので、物そのものの評価だけになります。そこのところで、特性解析なので、４ページの（３）の下のカラムのところの「対外で目的細胞に遺伝子導入又は改変」と、先ほど御指摘いただいたところが本当はこうなっている。よろしいでしょうか。そこのところは、今までの遺伝子がどう機能するかという説明の中で入れていっていただく必要があるのかなという気がします。
　よろしいでしょうか。かなり詳細にわたって議論していただいたと思うのですけれども、これまでずっと議論してきた中で、大きくどういうメカニズムかという本体の一番上のところばかり議論してきたのですが、それを今度は具体的にどう書くか。むしろ、どう書いていただいた申請資料をつくっていただくかというところの説明資料になるかと思います。この辺については、最終的には指針の告示までに固めないといけないのですが、今、いただいた御意見などを含めて、特にQ&AのＱはすぐにできるかどうか、時間的な制約もあるかと思うのですけれども、それについては、もしできましたときには委員の方々には見ていただければと思います。
　その先に、この資料２－１から２－４まで、今、いろいろな意見をいただいたものを修正させていただいて、それを先生方に一応回覧させていただきたいと思います。大きな議論もあったのですけれども、その辺については、特に８と９の関係については、むしろQ&Aに落としてやっていったほうがいいのではないかという結論であったかと思います。よろしいでしょうか。
　どうぞ。
○内田委員 先ほどの小野寺先生の話なのですけれども、資料２－３、２ページの（２）「導入する遺伝子」の４）「導入遺伝子からの発現産物の構造と機能」というところがあります。例えばCas9をベクターで発現させて、ガイドRNAをプラスミドで発現させる場合は、そこでCas9とガイドRNAが出てきて、そこのところにどこを標的にしていて、どういう形で切るみたいなことを書けると思うのですけれども、それを１～２行でいいので４）の中に書いてもいいのかもしれないとは思います。
ここがいいのかわからないのですけれども、あるいは、どこかに１つ項目をつけ加えてベクターで、でも、ゲノム編集という言葉は使わないのですね。ベクターを用いて遺伝子を改変する場合みたいな項目を「導入する遺伝子及び遺伝子の導入方法」の項のところに加えるか、今の４）のところで、導入遺伝子からのアミノ酸配列とか、その生物活性について記載することとありますけれども、そこら辺のところにこういうものが発現されて、それはどういうところを切るみたいな説明を１行くらいここにつけ加えてもいいのかもしれないです。
○山口委員長 わかりました。ここだったらそんなに大きな修正というか、要するに、ゲノム編集という新しい技術に対して追加するという形ですね。それだったら割と１行ぐらいでできる。
○内田委員 ほかにも必要なところがあるかもしれないのですけれども、見直さないといけないのですが。
○山口委員長 小野寺先生、いかがですか。 
○小野寺委員 イメージ的にはsiと同じだから、４）が落とし込みやすいとは思います。ベクターを使って遺伝子を改変するとき、その機能に関しては４）のところに記載する。それは特異的に切るsiと似ているので、そこの機能を書くのが一番良いとおもいます。そして、最終的に先ほどの特性解析のところにしっかり改変のところは書くかなと思います。それでいいと思います。
○山口委員長 その辺は、ゲノム編集という技術を使ったときに、普通は今までの遺伝子導入でやった場合だけなのですけれども、改変については詳細を書いていただく。今、御提案のあった２ページの、項目が変わると嫌だと思っていたのですけれども、項目は変わらないので、そこのところはせっかく新しい技術なので、その辺のところが１～２行で説明できるような項目を追加させていただくということでいかがでしょうか。よろしいですか。多分１～２行で済むと思います。
ほかによろしいでしょうか。
　今、幾つか意見をいただいた修正部分等がございます。これについては、修正し次第、私のほうで確認させていただきますけれども、場合によっては、大きな修正をした場合には、もちろん皆様のほうに回覧させていただきます。今、議論した内容に沿ったものであれば、私のほうに一任いただければ確認をさせていただきますが、よろしいでしょうか。
　どうぞ。
○内田委員 資料の２－４は今からでしたか。
○山口委員長 添付だから、今、余り議論していなかったです。
○内田委員 資料２－４の４の赤字のところの追記は、「改変に用いるタンパク質」としか書いていないのですけれども、これだとメッセンジャーRNAが入らないのではないかと思うのです。「ベクター又は改変に用いるタンパク質あるいは当該ベクター又は改変に用いるタンパク質」と「タンパク質」のみしか書いていないのですけれども、メッセンジャーRNAが入らないので、ここも「又は核酸等」が必要かなと思うのですが、「又は」がたくさんふえるので、関係がわかりにくいですが。
○山口委員長 そうなのですけれども、多分これはアンド、オアの物すごい繰り返しになるので悩ませたところだと思うのですが、意図は非常によくわかりました。タンパク質、あるいはメッセンジャーRNAのことになるので。
○浅沼課長 箇条書きにしますか。ベクター、タンパク質とか。
○山口委員長 そのほうがわかりやすいと思います。
○浅沼課長 一つの文にまとめようとされるから、先生のおっしゃるとおりでアンド、オア、オアみたいになるので。
○山口委員長 御指摘はもっともなので、そういう修正はさせていただきたいと思います。
では、２－１から２－４まで議論をさせていただいたということで、修正については、今の議論に沿った形の修正であれば委員長に一任させていただいて、大きな修正をした場合には、皆さんに回覧をさせていただくということでまとめさせていただければと思います。
　ほかに全体を通して何かございますか。なければ、この議論そのものは一応これでと思うのですが。
　ありがとうございます。それでは、最後に事務局からよろしくお願いいたします。
○古田課長補佐 これまで長時間の御議論をいただき、ありがとうございました。委員会の終了に当たり、厚生科学課長の浅沼より一言御挨拶を申し上げます。
○浅沼課長 本日は山口委員長を初め、お忙しいところ、委員の皆様方、お集まりいただきまして、まことにありがとうございます。
　この専門委員会なのですけれども、遺伝子治療と臨床研究に関する指針の見直しを検討するという目的で厚生科学審議会再生医療等評価部会のもとに設立されたものでございます。
　近年、急速な技術の進歩を遂げているゲノム編集技術を踏まえました指針の見直しについて御議論をお願いしてきたところでございます。容易にかつ効率よく遺伝子を改変できることになりましたCRISPR/Cas9によるゲノム編集技術が急速に進歩、普及しております。また、がんや難病など、より臨床応用の可能性、治療への期待が高まってきているところでございます。
　その一方でございますけれども、ゲノムの標的部位ではないところまで改変してしまう可能性があるのではないかということだと、安全性についての懸念もあると聞いております。ゲノム編集技術を指針に含めての規定をすることによりまして、今後我が国においても、ゲノム編集技術の臨床応用を積極的に進めていくに当たりまして、医療上の有用性、倫理性を確保できるものと考えているところです。
　また、昨年の４月に公布されました臨床研究法によりまして、in vivo遺伝子治療等臨床研究は、この指針に加えまして、臨床研究法の適用も受けることとなったことから、前回のこの委員会では、臨床研究法に整合させる見直しに向けた検討もお願いすることになりました。突然のお願いでございましたけれども、このことにつきましても、指針で引き続き遵守を求める事項について御検討をいただきました。まことにありがとうございました。
　今回、委員の先生方におかれましては、さまざまなお立場から闊達な御議論と御提言をいただき、指針の改正案をまとめることができました。現在、４月以降となりますけれども、早期の告示に向けての作業を進めているところでございます。
　今後とも遺伝子治療の発展のためにどうぞ御指導、御鞭撻をお願い申し上げまして、私からの御礼の御挨拶とさせていただきます。どうもありがとうございました。
○山口委員長 ありがとうございました。
　委員の皆様方には、長丁場にわたって議論をしてきていただき、ありがとうございます。多分、これで指針改正の道筋ができたと思います。どうもありがとうございました。
○浅沼課長 どうもありがとうございました。