2017年8月28日　薬事・食品衛生審議会　指定薬物部会　議事録

○監視指導・麻薬対策課長　「薬事・食品衛生審議会指定薬物部会」を開催いたします。本日は大変お忙しい中、また、お暑い中お集まりいただき誠にありがとうございます。座席表の裏にある名簿で申し上げますが、本日は松本先生、宮田先生が御欠席です。現在のところ委員10名のうち８名が御出席されておりますので、定足数に達していることを報告申し上げます。

　事務局に人事異動がありましたので報告します。７月11日付けですが、医薬・生活衛生局長に宮本が就任しております。

○医薬・生活衛生局長　宮本でございます。いろいろと大きな課題を抱えている部会ですが、慎重かつ御活発な審議をしていただくことを期待しておりますので、是非ともよろしくお願いいたします。

○監視指導・麻薬対策課長　それから、私も同じ７月11日付けで新たに監視指導・麻薬対策課長を拝命いたしました磯部です。どうぞよろしくお願いいたします。隣が監視指導室長の池上です。

　続いて、当日配布資料No.１を御覧ください。６月29日付けで表題が「薬事・食品衛生審議会薬事分科会規程に基づく委員等への対応について」です。１ページの一番下の参考と書いてある薬事分科会規程第11条を御覧いただくと、「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には辞任しなければならない」と規定されております。

　今般、薬事分科会の部会に所属しておられた委員について、医療機器製造販売業の許可を取得しているベンチャー企業の役員に就任していることが判明しました。その上のほうに、医療機器・体外診断薬部会の千葉敏雄先生と書いてありますが、この千葉先生におかれましては、辞任いただいた上で、６月29日に本事案を公表して、同日の開催の薬事分科会に報告いたしました。

　当日配布資料No.１の裏側を御覧ください。判明したのが医療機器・体外診断薬部会の関係でしたが、そういうことがあったので、再度、薬事分科会の全ての委員を対象にして、改めて先ほど申し上げた第11条の薬事分科会規程の適合状況について確認しました。その結果、臨時委員２名が、薬事に関する企業から定期的に報酬を得る顧問に就任していたことが判明しました。この委員２名には辞任していただいた上で、７月31日に本事案の公表をしております。

　御覧いただくと、指定薬物部会と動物用生物学的製剤調査会の両方があります。本部会の石郷岡委員については規程に抵触していることが判明したので、７月27日付けをもって辞任されたことを報告しております。石郷岡委員におかれましては、これまで、大変、御尽力いただいておりましたが、今回このようなことが起こり私どもとしては非常に残念に思っております。

　特に石郷岡委員においては、精神医学の専門家として貴重な御意見を頂く等、当部会に大変貢献いただきました。一方、先ほど条文を説明いたしましたが、行政としては、いわゆる利益相反関係のルールを遵守しなければならないということもあり、この度の辞任に関して残念に思っております。石郷岡委員は、平成21年１月から長きにわたり指定薬物部会の委員をお務めいただきました。我々、医薬行政の関係において、御支援、御協力いただいたことについて厚く御礼を申し上げます。

　委員の皆様におかれましては、大変お忙しい中、この規程の適合の確認作業へ御協力いただき感謝を申し上げます。今後の対応としては、同様の事案の再発を防止するために、薬事分科会の委員の就任時や会議の開催時に、何度も繰り返しになってしまいますが、先ほど申し上げた薬事分科会規程や又は薬事分科会の審議参加規程への適合状況について、書面に御署名する形で御申告していただく方向で検討しております。具体的な方法に関しては、事務局にて検討の上、改めて連絡いたしますので、その際には、また御協力いただければと思います。

　特に「薬事に関する企業」と書いてあります。いわゆる、医薬品や医療機器の製造販売等をする企業です。いつもベンチャー関係の議論があります。特に大学では逆にベンチャーで実用化が進められていることもあり、若干そのように思われていない方がおられるかと思います。こういうことについても分かりやすい言葉で、お伝えしていきたいと思っております。

　また、寄附金や契約金の申告に関するルールもあり、その関係についても重要事項に関しては、改めて説明や注意喚起等をして、国民の目から見てしっかりした形でやっていることが分かるように、引き続き、薬事分科会の適切な運営に努めていきたいと思っております。委員の皆様には、御面倒、御負担をお掛けいたしますが、この機会に改めて規程を御理解いただき、その遵守に御協力いただきますよう、何とぞよろしくお願い申し上げたいと思います。

　続いて、その関係で新たに部会長代理を部会長から御指名いただく必要があります。この薬事・食品衛生審議会令第７条第５項の規定に基づき、部会に属する委員のうちから部会長が、あらかじめ指定する者がその職務を代理するとされております。それについて、鈴木部会長、よろしくお願いいたします。

○鈴木部会長　指定薬物部会が設立された当初から委員をお務めいただいており、危険ドラッグの分析や鑑定等、その分野で高い専門性を有している花尻委員にお願いしたいと思いますが、いかがでしょうか。

                                   ( 異議なし)

○鈴木部会長　ありがとうございます。それでは、花尻委員にお願いしたいと思います。どうぞ、部会長代理席へ御移動をお願いいたします。

○監視指導・麻薬対策課長　それでは、花尻委員、よろしくお願いいたします。お世話になります。

　続いて、本部会の公開、非公開の取扱いについて説明します。総会における議論の結果、会議を公開することにより委員の自由な発言が制限され、また、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると判断されたことから、非公開とされております。また、この会議の議事録の公開に関しては、発言者氏名を公にすることで発言者等に対して外部からの圧力や干渉、危害が及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとしております。あらかじめ御了承いただければと思っております。

　それでは、以後の議事進行について、鈴木部会長によろしくお願いしたいと思います。

○鈴木部会長　最初に事務局より資料の確認をお願いいたします。

○事務局　資料の確認をいたします。本日の資料は、資料１～３、参考文献１～14、参考資料１～３を１冊にとじております。それ以外に、当日配布資料が１～３となります。以上です。

○鈴木部会長　資料がお手元にない場合は、お知らせください。よろしいでしょうか。

　それでは、本日の議題は「指定薬物の指定について」です。審議物質について、事務局より説明をお願いします。

○事務局　今回、御審議いただきたい３物質については、国内外で流通実態が認められた物質です。資料１は、各物質の名称、通称名、構造式を記載しております。これらの物質について指定薬物として指定し、規制対象とする必要があるか否かについて御審議いただきたいと思っております。資料２は、御審議いただく物質のほか、構造が類似する指定薬物や麻薬等について一覧表にまとめたものです。資料３は、国内外の基礎研究や動物実験の結果等について、中枢神経系への影響を中心に取りまとめたものです。

　それでは、物質１から順に説明します。資料２を御覧ください。資料２は、審議物質及び審議物質と構造が類似する物質や作用が類似する物質について、文献資料や過去の指定薬物部会の資料から確認できたデータを取りまとめております。まず、資料２-１を御覧ください。フェンメトラジン系の審議物質１の３-ＦＰＥに構造が類似する指定薬物や向精神薬について、症状観察、自発運動量への影響、モノアミントランスポーター阻害、マイクロダイアリシスのデータ等をまとめております。審議物質１は、症状観察において洗顔運動の抑制や瞳孔散瞳、モノアミントランスポーター阻害作用を有し、マイクロダイアリシス試験ではモノアミンを有意に増加させており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。

　資料２-２は、フェンサイクリジン系の審議物質２の２-ＦＤＣＫに構造が類似する指定薬物や麻薬について、自発運動への影響、ＮＭＤＡ受容体やモノアミントランスポーターに対する影響、マイクロダイアリシスのデータ等をまとめております。審議物質２は、ＮＭＤＡ受容体阻害作用を有し、マイクロダイアリシス試験においてもモノアミンを有意に増加させており、過去に指定した指定薬物や麻薬と同種の作用を有することを確認しております。

　資料２-３は、カンナビノイド系の審議物質３のＬＴＩ-７０１に構造が類似する指定薬物や麻薬について、自発運動量への影響、カンナビノイド受容体に対するデータ等をまとめております。審議物質３は、自発運動を抑制し、ヒトカンナビノイド受容体への活性を有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。

　ここからは資料３を用いて説明します。資料３-１の１ページを御覧ください。通称名の３-ＦＰＥは、指定薬物である３-ＦＰＭ、向精神薬であるフェンメトラジンと構造が類似する化合物です。

　まず、(１)行動・中枢神経症状の観察として、マウスに３-ＦＰＥを２、20、100mg/kg経口投与して、投与後30、60、120分の行動及び神経症状を観察しております。２mg/kg投与群では、目立った変化は認められませんでしたが、20mg/kg投与群では、一部のマウスでスニッフィング、背部をのけぞらせる異常行動、掻動作が確認されたと報告を受けております。100mg/kg投与群では、攻撃性、触反応、立ち上がり動作、自発運動、耳介反射、角膜反射の亢進、洗顔反応の抑制、その他、掻動作や瞳孔の散大、眼裂の拡大が確認されたと報告を受けております。

　２ページです。上段の表１に、３-ＦＰＥに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値の抜粋を載せております。数値は、各群マウス５匹のスコア平均値となっております。その下に、観察された特徴的な症状を示した写真を二つ載せております。

　下段の(２)に、自発運動における運動量の測定ということで、マウスに３-ＦＰＥを20mg/kg経口投与して、投与後３時間まで10分ごとの自発運動量を測定しております。３ページのＦｉｇ１のグラフとあわせて御覧いただければと思います。３-ＦＰＥ投与群、対象として蒸留水群、各群マウス４匹を使用して総運動量、大きい運動量、立ち上がりの回数、総移動距離について、Wilcoxon testを用いて有意差検定を行ったところ、いずれも対照群と比べて有意な差は見られなかったとの報告を受けております。

　下段の(３)に、マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。コントロールの水投与群に対する、３-ＦＰＥ18mg/kg経口投与群のモノアミンの増加率の有意差を、ウェルチのｔ検定で求めたところ、４ページのＦｉｇ２のグラフのとおり、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン、いずれも有意に増加するとの報告を受けております。

　５ページの(４)に、３-ＦＰＥのセロトニン受容体に対するアゴニスト活性ＥＣ ₅₀ を測定した結果を載せております。いずれも、ＥＣ ₅₀ の値が１×10^-5mol/Ｌを上回るとの報告を受けております。その下の(５)に、３-ＦＰＥのモノアミントランスポーターに対する機能影響評価の結果を載せております。ドパミントランスポーターとセロトニントランスポーターに対するＩＣ ₅₀ を算出したところ、ドパミントランスポーターについては8.8×10^-6mol/Ｌ、セロトニントランスポーターに対しては7.7×10^-5mol/Ｌと、モノアミントランスポーター阻害作用があることが報告されております。参考として、類似構造のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価を載せております。

　６ページには、構造類似物質のフェンメトラジンと、その立体異性体のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価を、参考として載せております。ドパミンやノルアドレナリンのリアップテイク阻害に加え、リリースの作用も併せて有することが報告させております。

　今回の自発運動量について、有意差が認められなかったこと、セロトニン受容体に対するアゴニスト活性は弱かったものの、類似構造物質で指定薬物に指定されている２-ＦＰＭや４-ＦＰＭの症状観察においても見られた攻撃性の亢進、洗顔運動の抑制、瞳孔の散瞳等が、３-ＦＰＥにおいても確認されたこと。また、モノアミントランスポーター阻害作用を有していること、マイクロダイアリシス試験においてモノアミンを有意に増加させていることより、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有していると考えております。

　以上から、３-ＦＰＥは中枢神経に作用する物質と考えております。

最後に(６)の海外の流通状況ですが、2015年にスロベニアで流通が確認されております。

　続きまして、資料３-２、７ページを御覧ください。通称名２-ＦＤＣＫは、指定薬物であるデスクロロケタミンや麻薬であるケタミンに構造が類似する化合物です。まず、(１)行動・中枢神経症状の観察として、マウスに２-ＦＤＣＫを２、20、100mg/kg経口投与して、投与後30、60、120分の行動及び神経症状を観察しております。２mg/kg投与群では立毛が、また、20mg/kg投与群では、立毛に加え洗顔運動、立ち上がり動作の抑制が確認されたと報告を受けております。

100mg/kg投与群では、20mg/kg投与群で観察された洗顔運動や立ち上がり動作の抑制が、より強度に確認されたことに加え、異常姿勢の抑制、懸垂力の低下、反復動作、自発運動、異常歩行、耳介反射の亢進、挙尾反応、指間離開、震え、痙攣、眼裂の拡大が確認されたと報告を受けております。また、麻薬であるケタミンでも同様の試験を行ったところ、２-ＦＤＣＫはケタミンと同程度の平均評価値であったとの報告を受けております。

　８ページ上段の表２に、２-ＦＤＣＫ関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値の抜粋を載せております。数値は、各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。こちらも、その下に観察された特徴的な症状を示した写真を二つ載せております。

下段の（２）に、自発運動における運動量の測定ということで、マウスに２-ＦＤＣＫを20mg/kg経口投与して、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しております。９ページのＦｉｇ３のグラフとあわせて御覧ください。２-ＦＤＣＫ投与群、対照として蒸留水群、各群マウス４匹を使用し総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について、Wilcoxon testを用いて有意差検定を行ったところ、いずれも対照群と比べて有意な差は見られなかったとの報告を受けております。

　続いて、９ページの下段の(３)ですが、マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。コントロールの水群に対する２-ＦＤＣＫの35mg/kg経口投与群の、モノアミンの増加率の有意差を、ウェルチのｔ検定で求めたところ、10ページのＦｉｇ４のグラフのとおり、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンのいずれも有意に増加するとの報告を受けております。麻薬であるケタミンについても同様の試験を実施し有意差を検定したところ、ノルアドレナリンで有意な増加が確認されましたが、セロトニンとドパミンでは有意な差が認められなかったとの報告を受けております。

11ページ上段の(４)に、２-ＦＤＣＫのモノアンミトランスポーターに対する機能影響評価の結果を載せております。ドパミントランスポーターとセロトニントランスポーターに対するＩＣ ₅₀ を算出したところ、いずれも１×10^-4 を上回るとの報告を受けております。参考として、構造類似物質のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価を載せております。

　次に、当日配布資料２について説明します。本日、当日配布資料として、新規流通危険ドラッグのＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体に対する阻害作用の定量評価のデータを、□□□□から御提出いただいております。こちらの結果は、２-ＦＤＣＫのＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体に対する阻害作用について、ラットの初代培養海馬神経細胞を用いて定量評価した資料となります。

　２ページの下段から３ページにかけて、Ｃ．考察という所があります。こちらの中に、２-ＦＤＣＫのＩＣ ₅₀ の値が、また、構造類似物質ですが、ケタミンとデスクロロケタミンについても同じようにＩＣ ₅₀ の値が示されております。２-ＦＤＣＫについては、2.05×10^-5mol/Ｌ、ケタミンは3.15×10^-6mol/Ｌ、デスクロロケタミンのＩＣ ₅₀ が1.4×10^-6mol/Ｌとなっております。デスクロロケタミンやケタミンよりもＮＭＤＡ受容体阻害作用は弱いものの、２-ＦＤＣＫがＮＭＤＡ受容体阻害作用を有していることが確認されております。

　資料３に戻ります。今回、自発運動量について、有意差が認められなかったこと、モノアミントランスポーター阻害が弱かったものの、行動及び神経症状において、類似構造物質で麻薬に指定されているケタミンと同程度の結果が確認されたこと、また、マイクロダイアリシス試験において、モノアミンを有意に増加させていること、ＮＭＤＡ受容体阻害作用を有していることより、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有していると考えております。

　以上から、２-ＦＤＣＫは中枢神経に作用する物質と考えております。

最後に(５)の海外での流通状況ですが、2016年にスペインにおいて流通が確認されております。

　続きまして、資料３-３、１２ページを御覧下さい。通称名ＬＴＩ-７０１は、指定薬物である５Ｆ-ＮＮＥ１、ＳＤＢ-００６と構造が類似する化合物です。まず、(１)行動・中枢神経症状の観察として、マウスにＬＴＩ-７０１を15mg添加したマーシュマローリーフを、タバコ両切りさや紙に充填したものを燃焼させ、マウスを薬物にばく露させ、燃焼終了15、30、60分後の行動及び中枢・自律神経症状を観察しております。

13ページを御覧ください。ＬＴＩ-７０１をばく露したマウスは、陰性対象であるマーシュマローリーフをばく露したマウスと比較して、外界反応、痛反応の亢進、攻撃性、触反応、耳介反射、角膜反射のやや亢進、洗顔運動、立ち上がり動作の抑制、自発運動、異常歩行、異常姿勢、筋緊張度のやや抑制、そのほか、瞳孔の散大、流涙、皮膚の赤化、呼吸数、心拍数の減少、体温の低下、前肢指をかむ異常行動や掻動作が確認されたと報告を受けております。表３に、ＬＴＩ-７０１の吸入ばく露時の行動及び中枢・自律神経症状観察時の評価値の抜粋を載せております。数値は、各群マウス５匹のスコア平均値となっております。その下に観察された特徴的な症状を示した写真を二つ載せております。

14ページ(２)にカタレプシー試験の結果を載せております。ＬＴＩ-７０１ばく露後、15分、30分、1時間全てにおいて陰性であったとの報告を受けております。その下(３)にヒトカンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性ＥＣ ₅₀ を測定した結果を載せております。ＣＢ_１受容体に対するアゴニスト活性ＥＣ ₅₀ 値は、1.17×10^-7mol/Ｌ、ＣＢ_２受容体は、6.98×10^-7mol/Ｌでした。

　参考として、麻薬であるＪＷＨ-０１８のヒトカンナビノイド受容体親和性及び受容体機能評価を載せております。

今回、カタレプシー試験は全て陰性であったものの、行動及び中枢・自律神経症状観察において「生体影響あり」の観察項目が多数確認されたこと、また、ヒトカンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性を有していることが確認されたことにより、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有すると考えております。

　以上から、ＬＴＩ-７０１は、中枢神経に作用する物質と考えております。最後に(４)の海外での流通状況ですが、2016年にドイツにおいて流通が確認されております。

以上の３物質について、指定薬物として差し支えないと考えますが、御審議のほどよろしくお願いいたします。

○鈴木部会長　事務局より説明のありました物質について、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。まず、最初に□□委員から流通実態の御報告をお願いしたいと思います。

○□□委員　それでは、□□□□で行っている分析調査の結果を報告します。まず、最初の３-ＦＰＥは、無色の液体製品１製品から検出しております。また、２番目の２-ＦＤＣＫは、白色粉末２製品から検出しております。３番目のＬＴＩ-７０１は、□□□□の分析調査では検出しておりません。以上です。

○鈴木部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。特にございませんか。

　それでは、御意見がないようですので、審議をまとめたいと思います。ただいま御審議いただいた物質は、医薬品・医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律、第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。

                                   ( 異議なし)

○鈴木部会長　ありがとうございます。

　それでは、引き続き事務局より説明をお願いします。

○事務局　当日配布資料No.３について説明します。指定薬物部会で御審議いただく物質について、どういうことが端緒で審議物質となったのか現状についての資料です。今回、３物質を御審議いただきましたが、この３物質で言うと□□□□□□□□□□によるもの、また、□□□□□□□□□□□□ものということで選ばれたものとなっております。また、２番目の所に幾つか実際にデータ作成に携わっていただいている部署の記述があります。ここの記述にはありませんが、実際には□□□□□□□□□□□□□□□にも御協力を頂いてデータを作っているという実態があります。以上です。

○鈴木部会長　それでは、引き続き、今後のスケジュールについて事務局より説明をお願いします。

○事務局　本件の結果については、次回開催の薬事分科会で報告する予定です。本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。また、いわゆる正規用途については、今のところ確認をしておりません。いずれにしても、可能な限り適正使用に支障を来さないように対応する所存です。以上です。

○鈴木部会長　本日の議題は以上です。それでは、事務局から、その他の連絡事項があればお願いします。

○事務局　次回の部会の日程については、正式に決まり次第、連絡させていただきます。また、本部会の資料については回収いたしますので、そのまま机の上に置いていただければと思います。以上です。

○鈴木部会長　それでは、薬事・食品衛生審議会平成29年度第２回指定薬物部会を閉会いたします。委員の先生方、本日は御審議いただきありがとうございました。