2020年10月8日　第91回先進医療会議

１５：５９開会




 

 

 

 

○五十嵐座長
　それでは、ほぼ定刻になりましたので、ただいまから「先進医療会議」を開催いたします。
　初めに、構成員の先生方の出席状況について御説明いたします。本日は福田構成員と山本構成員が御欠席でいらっしゃいます。
また、新井構成員は遅れて出席される予定であります。
　欠席されますお二人の構成員の先生方からは委任状の提出があり、議事決定につきましては、私、座長に一任するとされています。
　では、資料の確認を事務局からお願いいたします。
○先進・再生医療開発戦略専門官
　事務局でございます。本日もよろしくお願いいたします。
　頭撮りにつきましては、ここまでとさせていただきます。
　それでは、資料の確認をさせていただきます。
　議事次第、委員名簿と続きまして、先－１「先進医療技術審査部会において承認された新規技術に対する事前評価結果等について」としている一枚紙の資料がございます。こちらには別紙１がついてございます。
　続きまして、先－２「先進医療Ｂの告示取下げについて」としている一枚紙の資料がございます。
　先－３「申請医療機関からの報告」としている資料がございまして、こちらには別紙２、別紙３がついてございます。
　資料につきましては、以上でございます。
　また、今回の先進医療会議におきましては、Web上で行うこととさせていただいております。先生方におかれましては、本日使用する資料一式を事前に送付させていただいております。申請書類等につきましては、送付させていただきました資料を閲覧していただければと存じます。発言される先生方におかれましては、会議資料のページまたは送付のみの資料のページとあらかじめ御発言いただきますと、議事の進行上助かりますので、よろしくお願いいたします。
　以上でございます。
○五十嵐座長
　ありがとうございました。
　委員の先生方、資料等につきまして、よろしいでしょうか。
　ありがとうございます。
　では、今回検討対象となる技術等に関しましては事前に利益相反の確認をしております。その結果について、事務局から説明をお願いいたします。
○先進・再生医療開発戦略専門官
　事務局でございます。
　今回検討対象となる技術等に関しての利益相反については特にございません。
　以上でございます。
○五十嵐座長
　ありがとうございました。出席されているその他の構成員におかれましては、利益相反はないということでよろしいでしょうか。
　（首肯する構成員あり）
○五十嵐座長
　ありがとうございます。
　それでは、先進医療Ｂに係る新規技術の科学的評価等についての資料が提出されております。これにつきまして、事務局から説明をお願いいたします。
○先進・再生医療開発戦略専門官
　事務局でございます。それでは、先－１の資料に基づきまして御説明をさせていただきます。
　今回、御審議いただきます技術につきましては、整理番号144番「国内完結型マルチプレックスがん遺伝子パネル検査」でございまして、適応症が進行・再発固形がん患者となってございます。申請医療機関につきましては、岡山大学病院でございまして、費用につきましては、資料にお示ししたとおりでございます。
　事前評価につきましては、山口構成員に御担当いただきまして、総評としては「適」と御評価をいただいております。
　事務局からの説明は以上でございます。
○五十嵐座長
　それでは、整理番号144の技術につきまして、山口構成員から、技術の内容と評価結果につきまして御説明をお願いいたします。
○山口構成員
　別紙１を御覧いただきたいのですが、これは国内完結型マルチプレックスがん遺伝子パネル検査で、既に２つ保険収載されていますけれども、検査できる遺伝子の数が多いという特徴があって、国内のデータがきちんと蓄積されるというところが少し特徴的なことだと思います。
　評価に関しましては、倫理的な問題はないと思います。
　現時点での普及性は、普及しているとは言えない、ということです。
　効率性に関しましては、やや効率的という判定をしましたが、これは比較がなかなか難しいので、そういうことが期待されるということかと思います。
　将来の保険収載の必要性につきましては、将来、保険収載を行うことが妥当と考えました。ただし、既に保険導入されている遺伝子パネル検査との違いを明確にした上で、今後、どのような形で保険収載するのがいいか検討が必要な時期に来ているのではないかと思います。
　総合判定といたしましても、「適」です。幾つか質問いたしましたので、２ページをご覧ください。このがん遺伝子パネルは数が多いわけですけれども、その中でどれぐらいが対応する薬剤があるのかどうか。それから、その薬剤に対してどれくらいの割合で臨床的な有効性がある程度示されて、どのぐらい有効だったのかということがはっきり治験の参加者に分かるような形で示してほしいということを申し上げました。
　そうしましたら、２ページから３ページ目の回答のところに書いてありますけれども、TS0500には含まれていない遺伝子が32個あると書いてあります。
　それから、別に送っていただいた参考資料を御覧いただけますか。それの138ページに、調べる遺伝子のうちがんに関するものは大体２割ぐらい（108個）見つかるとか、実際に臨床的な有用性を示す結果が得られている遺伝子は16個（５％）にすぎないということ。こういうことがきちんと書かれていますので、患者さんが過大な期待を抱いたりしないように明確になったと思います。
　それから、昨日ちょっと追加してもらいましたが、ほかの遺伝子パネルの検査と、どっちにどれぐらい重複しているものがあって、重複していないものが幾つあるかということを明確にしてもらいました。最初、１つの組合せしかなかったのですけれども、２つのもので、現在の新しいパネルとどこが違うのかが分かることを図示しておられました。一応患者さんもある程度この説明を見れば、この全体像が分かって、どれぐらい期待できるのかということが分かったので、これでよしといたしました。
　以上です。
○五十嵐座長
　御説明どうもありがとうございました。
　それでは、ただいまの山口先生の御説明につきまして、委員の先生方、何か御質問等ございますか。
　特にございませんか。
○山口構成員
　ちょっと追加でよろしいですか。
○五十嵐座長
　どうぞ。
○山口構成員
　患者さんはやはり迷うことがあると思います。既に保険収載されているものが２個あるからです。これは数が多いのですが、数が多ければいいというものでもないと思うので、実際にどれくらいの違いが期待できるのか、ある程度具体的に分かるように説明するよう求めました。ちょっと難しい質問だったのですけれども、きちんと答えていただきましたので、了解いたしました。
　以上です。
○五十嵐座長
　どうもありがとうございました。
　委員の先生方よろしいでしょうか。
　（首肯する委員あり）
○五十嵐座長
　それでは、先生方の評価は、特に反対の意見の方はいらっしゃらないので、これは、山口先生の御評価どおり決定したいと思いますけれども、それでよろしいでしょうか。
　（首肯する委員あり）
○五十嵐座長
　ありがとうございます。
　では、そのようにしたいと思います。
　続きまして、事務局から、「先進医療Ｂの取下げについて」の資料が提出されております。これについて御説明をお願いいたします。
○先進・再生医療開発戦略専門官
　事務局でございます。
　大臣告示されております先進医療Ｂの技術に係る取下げの申請がございましたので、資料先－２に基づきまして説明をさせていただきます。なお、こちらにつきましては、既に先進医療技術審査部会で承認されてございます。
　「先進医療Ｂの取下げ」のところでございますけれども、告示番号49番「切除支援のためのマイクロコイル併用気管支鏡下肺マッピング法」につきまして、症例登録及び全症例の観察期間が終了したため、先進医療を取り下げると御報告をいただいております。
　事務局からは以上でございます。
○五十嵐座長
　どうもありがとうございました。
　それでは、何か御質問等はございますか。
　よろしいですね。
　ありがとうございました。
　続きまして、事務局から、「先進医療実施医療機関からの報告について」の資料が提出されております。御説明をお願いいたします。
○先進・再生医療迅速評価専門官
　事務局でございます。
　先－３の資料に基づきまして御説明をさせていただきます。
　申請医療機関からの報告でございます。大阪大学医学部附属病院より先進医療の参考論文における研究不正行為について御報告がございました。こちらにつきましては、第106回先進医療技術審査部会で報告があったものでして、技術審査部会での議論を踏まえ、この会議で御報告をさせていただくものでございます。
　先－３の１ページ目から御説明をさせていただきます。
　1マル目の「経緯」でございますけれども、告示番号B-17「周術期カルペリチド静脈内投与による再発抑制療法」において、研究計画立案の基となる参考論文１編で特定不正行為（ねつ造・改ざん）が認定されたという状況でございます。また、この不正を行った研究者が先進医療技術 (JANP study)の研究計画立案に関わっておりまして、有効性の根拠となる論文(PNAS論文)の筆頭著者であることも明らかとなったということでございます。
　２つ目のマルでございますけれども、令和２年５月～６月にかけまして、大阪大学認定臨床研究審査委員会において、臨床研究継続の可否を含めた審議が行われ、安全性に関する評価項目を追加するなどの研究実施計画を変更した上で、臨床研究参加者に必要な説明を行った上で特定臨床研究として継続すること、との意見がなされたということでございます。
　３マル目でございますけれども、第102回先進医療技術審査部会及び第104回先進医療技術審査部会において、上記の報告がなされまして、先進医療継続の可否等について審議が行われました。
　この間に先進医療会議にも御報告をさせていただいたところでございます。
　審議の結果でございますけれども、９月に行われる技術審査部会に、研究不正の有無について調査中となっている根拠論文の臨床研究部分を検証したものを報告するよう求めるべき、という御意見がございました。
　こちらを受けまして、８月の技術審査部会の後に、大阪大学医学部附属病院及び研究責任医師より、先進医療技術審査部会に対しまして、根拠論文に対する報告書、こちらは「資料７－２」、別紙２としてお送りさせていただいているものでございます。また、再発防止策等に関する報告書、こちらは別紙３という形でお送りしておりますけれども、これらの報告の提出がございました。
　２ページ目でございますけれども、「報告の概要」について御説明をさせていただきます。
　まず、（１）の根拠論文に関する報告についてございます。
　まず１つ目のマル、論文執筆時にどういう対応であったというところでございますけれども、この根拠論文の臨床研究の部分につきましては、大阪大学医学部附属病院及び大阪刀根山医療センターの２つの医療機関における肺がんの切除症例の臨床データが用いられておりました。
　この研究者が管理していたこれらの症例の臨床データを基に、同大学内の別の研究室にて統計解析を行い、そのデータを主著者に提出をした、ということでございます。
　解析に用いた467例の臨床データにつきましては、それぞれの医療機関の研究者がカルテ情報との照合を行いまして、正確に入力されていることを確認していた、ということでございます。
　２つ目のマル「データの再検証」でございますけれども、令和２年４月～５月にかけまして、こちらの臨床データに関する予後の追跡調査を行ったということでございます。こちらは共著者の関与をなくすために、根拠論文の共著者ではない別の医師及び事務員によって予後に関するカルテ情報を収集した、ということでございます。
　追加調査によりまして、誤入力が何か所か指摘をされたということでございますが、３ポツ目ですが、結果として、予後が更新されたことに伴いLog-lank検定のp値は異なるものの、有意差をもってハンプ投与群で無再発生存率が良好な成績であることが示された、ということでございました。
　また、別のFigureにつきましては、Propensity matched analysisが行われているため完全に再現することは困難ということでございましたが、以前に抽出された症例の予後を更新して比較を行ったところ、Figure 1Aと同様にp値は異なるものの、有意差をもってハンプ投与群で無再発生存率が良好な成績であることが示された、ということでございます。
　５ポツ目でございます。上記については、現時点での可能な限りでの検証結果でありまして、今後、大阪大学研究公正委員会により、入力されたデータ及び解析の再検証が行われるため、特定不正行為の有無に関する最終的な調査結果と併せて報告を行うということで御報告をいただいたところでございます。
　また、別紙３の再発防止策等に関する報告書の概要でございますけれども、こちら１つ目のマルの「特定不正行為の発生要因」について御報告をいただきました。
　３ページの1)のところからでございますけれども、今回の特定不正行為の発生要因は、第一に、不正を行った研究者における研究者としての行動規範や研究倫理の欠如によるものと考えられる、としております。
　2)でございますけれども、研究分担者並びに研究責任者による研究員データの共有、確認作業が不十分であったことも発生要因として考えられる、とされております。
　3)のところでございますけれども、研究データの取扱いに関して明文化されたものはなく、研究責任者によるデータの確認がルールとして徹底されていなかった、と分析をいただいております。
　4)でございます。こちらは、この研究者が所属していた研究室での研究指導体制が不十分だ、という形で分析をしていただいております。
　２つ目のマル。特定不正行為が臨床研究へ与える影響について認識できなかった要因並びに先進医療技術審査部会への報告が遅れた要因という形で幾つか上げていただいておりますけれども、こちら2)にございます。大阪大学による特定不正行為に係る調査が実施されたにもかかわらず、その調査結果が医学部附属病院において実施中である臨床研究へ及ぼす影響について議論がなされなかった、ということでございました。
　3)に、その要因について幾つか上げていただいているところでございますけれども、まず１つ目のポツのところでございます。「大阪大学における公正な研究活動の推進に関する規程」におきまして、「調査結果の公表に至るまで外部に漏えいしないよう、秘密を徹底しなければならない。」とされていることから、研究公正委員会から正式に附属病院へ報告する規程がなかった、ということでございます。
　２つ目のポツでございます。この報告を受けた病院長から、附属病院研究総括委員会へ報告を行うというシステムがなく、組織として特定不正行為と臨床研究の関連について議論する機会を設けていなかった、というところでございます。
　４ページ目に移りまして、この事案を受けての対応ということでございます。
　1)、ほかの論文につきましては、本事案を受けまして、この研究者が筆頭著者、責任著者として公表された論文５編について、大阪大学及び国立循環器病研究センターが、それぞれ第三者による調査委員会を設置し、分担、連携して追加調査を行っている、というところでございます。
　また、2)でございますけれども、「研究者等の処分等」という形で記載をさせていただいております処分がなされた、ということでございます。
　また、４ページ目の中ほど、「現在の取り組みと再発防止策」というところで、別紙３の14ページに幾つか再発防止策を上げていただいているところでございます。こちらは研究倫理に関する教育指導の徹底、研究活動により得られたデータの共有、保存に関する体制整備、研究実施体制の強化、特定不正行為に関する情報共有システムの構築、適正な臨床研究実施に関する支援体制の構築、と上げていただいているところでございます。
　こちらの報告を受けまして、９月10日に行われました先進医療技術審査部会におきまして、この告示番号B-17の技術について審議が行われまして、再検証を行ったデータを構成員の先生方に御確認をいただいたところでございます。現時点で、ハンプ投与群で良好な成績が確認できたというところで、ひとまず先進医療を継続するという結論になりましたけれども、最終的な結論につきましては、２ページの下に記載のあります最終的な調査結果を確認した上で、また議論を行うという形で、継続して審議を行う予定、ということでございます。
　また、今回提出をいただいた再発防止策あるいは研究実施体制の見直しにつきましては、臨床研究中核病院の取り組みを評価する枠組みの中、例えば臨床研究部会等で議論をしていただくという形で御議論をいただいたところでございます。
　こちらを先進医療会議の構成員の先生方にも御報告をさせていただき、引き続き、技術審査部会での議論の結論を、適宜報告をさせていただくという形で進めさせていただければと思っております。
　以上でございます。
○五十嵐座長
　ありがとうございました。
　それでは、これは報告でございますけれども、委員の先生方から何か御意見・御質問等はいかがでしょうか。
○山口構成員
　よろしいですか。
○五十嵐座長
　どうぞ、山口先生。
○山口構成員
　これは技術審査部会でかなり議論がありました。ここのメンバーでも参加しておられる方がおられるのですけれども、幾つもの問題点が指摘されました。
　特に、調査のプロセスが遅過ぎるという意見がありました。こんなに時間がかかるのはなぜかということです。正式の調査結果は公式に出すということですけれども、その前に迅速に出してくれというお願いをしたら、正式な調査の最終報告ではありませんけれども、第三者の直接関わってない人に調べていただいて報告が上がりました。今の時点での予後からは、関連不備はないと、有効であるという結果が出たのですけれども、実際には、今の時点の結果ではなくて、論文が発表された当時の結果は本当に正しいのかどうかということも検証してもらわないとだめなので、今がいいから結果オーライということではないことは１つ指摘されました。
　それから、調査委員会の中に第三者が少ないとか、極めて根本的な問題も指摘されていましたし、回答の中で、秘密を守るために公開をしないのだというようなことが書いてありましたけれども、天野構成員からは、患者さんのほうからしたら、今までのいろいろな不正事故も、必ず最初は発表しなかった、隠すということが常に行われていたので、分かった時点で分かった内容をきちんと話をすることが必要ではないかというご指摘をいただきました。非常にいろいろな多方面からの指摘があって、まだまだ議論は続きそうな感じで、次の部会も、また、議論が盛んに行われると思います。いろいろな点で問題が多いことだけ追加しておきたいと思います。
　ありがとうございました。
○五十嵐座長
　貴重な補足をしていただきまして、ありがとうございます。
　ほかに御意見はいかがでしょうか。
　これは中間報告ということですので、後日、また、山口先生が御指摘された点などの御説明もいただけるのではないかと思います。
　では、本件につきましては、また、技術審査部会の議論の報告をいただきたいと思いますので、どうぞよろしくお願いいたします。
　よろしいでしょうか。
　今までのところで、構成員の先生方、何か御意見・御質問はありますか。
　よろしいですか。
　本日の議題は、残り「その他」になっておりますけれども、事務局から何かございますか。
○先進・再生医療迅速評価専門官
　事務局でございます。
　事務局からは特段ございません。
○五十嵐座長
　構成員の先生方もよろしいですね。
　それでは、本日の議論はこれで終了したいと思います。次回の開催について事務局から説明をお願いします。
○先進・再生医療迅速評価専門官
　事務局でございます。
　次回の開催につきましては、令和２年11月５日16時からを予定しております。場所については、別途、御連絡をさせていただきます。
○五十嵐座長
　ありがとうございました。
　では、第91回先進医療会議を、これで終了いたします。どうも御苦労さまでした。