2015年12月14日　薬事・食品衛生審議会　指定薬物部会　議事録

○監視指導室長　ただ今から、「薬事・食品衛生審議会平成27年度第９回指定薬物部会」を開催いたします。本日は大変お忙しい中、委員の先生方には御出席を賜りまして誠にありがとうございます。本日は関野委員、妹尾委員、成瀬委員から御欠席の御連絡を頂いております。また、桐井委員におかれましては若干遅れると聞いております。現在のところ当部会の委員数11名のうち７名御出席いただいておりますので、定足数に達していることを報告いたします。

　本部会の公開・非公開の取扱いについては、総会における議論の結果、会議を公開することにより委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼす恐れがあると判断されたことから、非公開とされております。また、会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることで、発言者などに対して外部からの圧力、干渉、危害が及ぶ恐れが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとされておりますので、あらかじめ御了承いただきたいと思います。

　それでは、以後の議事進行については鈴木部会長にお願いしたいと思います。どうぞよろしくお願いいたします。

○鈴木部会長　最初に事務局より資料の確認をお願いします。

○事務局　本日の資料ですが、資料１、資料1-2、資料２、参考文献は１～９、参考資料は１～３です。以上です。

○鈴木部会長　資料がお手元にない場合は、お知らせ願います。よろしいでしょうか。本日の議題は「指定薬物の指定について」です。審議物質について事務局より説明をお願いします。

○事務局　今回、御審議いただきたい物質については、国内外で流通実態が認められた物質です。資料１は、各物質の名称、通称名、構造式が１～３まで、それぞれ記載しております。これらの物質について指定薬物として指定し、規制対象とする必要があるか否かについて御審議いただきたいと思っております。

　資料1-2は、御審議いただく物質のほか、構造が類似する指定薬物や麻薬などについて一覧表にまとめたものです。資料２は、国内外の基礎研究や動物実験の結果等について、中枢神経系への影響を中心に取りまとめたものです。資料1-2に審議物質及び構造が類似する物質について、文献資料や過去の指定薬物部会の資料から確認できたデータを取りまとめております。

　１ページです。審議物質１. の３-ＭｅＯ-ＰＣＭｏ、構造が類似する指定薬物、麻薬であるＰＣＰについて、自発運動量への影響、ＮＭＤＡ受容体への作用のデータを示しております。審議物質はＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有し、興奮の作用を有する物質であると考えております。２ページです。審議物質２. のＤＦ-ＭＤＢＰ、構造が類似する指定薬物や、麻薬である１-Benzylpiperazineについて、症状観察結果、自発運動量への影響、モノアミントランスポーター阻害作用、マイクロダイアリシス試験によるモノアミン量の変化のデータを示しております。審議物質はセロトニントランスポーターの阻害作用を有し、抑制の作用を有する物質であると考えております。

　３ページです。審議物質３. のＴＨ-ＰＶＰ、構造が類似する指定薬物、麻薬であるα-ＰＶＰについて、症状観察結果、自発運動量への影響、モノアミントランスポーター阻害作用、マイクロダイアリシス試験によるモノアミン量の変化のデータ、その他、細胞毒性のデータなどを示しております。審議物質はモノアミントランスポーター阻害作用を有し、抑制の作用を有する物質であると考えております。

　資料2-1です。通称３-ＭｅＯ-ＰＣＭｏですが、麻薬であるＰＣＰなどと構造が類似する化合物です。ＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用について検討した結果を表に示しております。３-ＭｅＯ-ＰＣＭｏのＩＣ50値が15.44nM、指定薬物である３-ＭｅＯ-ＰＣＰのＩＣ50値が474.93nMとなっております。

　２ページです。構造が類似する物質である麻薬ＰＣＰ、指定薬物である３-ＭｅＯ-ＰＣＰ、４-ＭｅＯ-ＰＣＰのＮＭＤＡ受容体のＰＣＰ結合部位親和性に関する知見がありましたので、参考として示しております。ＰＣＰのＫｉ値が59nM、３-ＭｅＯ-ＰＣＰのＫｉ値が20nM、４-ＭｅＯ-ＰＣＰのＫｉ値が404nMとなっております。運動活性に対する影響については、３-ＭｅＯ-ＰＣＭｏを５mg/kg又は50mg/kgを腹腔内投与し、投与後24時間の自発運動量を測定したところ、５mg/kg投与群では対照群と比較して自発運動量に有意な差は認められませんでしたが、50mg/kg投与群では有意に増加することが確認されました。

　３ページです。Ｆｉｇ.１は３-ＭｅＯ-ＰＣＭｏを50mg/kgで投与後、１時間ごとの自発運動量を示した結果です。対照群と比較して投与２時間後まで有意に増加することが確認されました。Ｆｉｇ.２は陽性対照であるmethamphetamineの結果です。Ｆｉｇ.３は投与後０～６時間における自発運動量の変化を示したもので、点線で囲んでいるものが３-ＭｅＯ-ＰＣＭｏの結果です。コントロールを100％とし、有意に増加することが確認されております。また、投与後のマウスの行動を観察したところ、投与約10分後から過活動が観察されております。これらの結果から、３-ＭｅＯ-ＰＣＭｏはＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有し、興奮の作用を示す物質であると考えております。

　資料2-2です。通称ＤＦ-ＭＤＢＰですが、指定薬物であるＭＤＢＰなどと構造が類似する化合物です。モノアミントランスポーター阻害作用について検討した結果を表に示しております。ＤＦ-ＭＤＢＰのドパミン、ノルアドレナリンに対するＩＣ50は１×10 の-５乗Ｍを上回る結果となっており、セロトニンに対するＩＣ50は6.85×10 の-６乗Ｍとなっております。

　５ページです。構造が類似する物質で指定薬物であるＭＤＢＰや麻薬である１-Benzylpiperazine、そのほか指定薬物である１-(３-Methylbenzyl)piperazineのモノアミントランスポーター阻害作用に対する知見がありましたので参考に示しております。ＭＤＢＰのセロトニントランスポーターに対するＩＣ50が5.56×10 の-５乗Ｍ、１-Benzylpiperazineが5.37×10 の-５乗Ｍとなっております。そのほかに１-(３-Methylbenzyl)piperazineのドパミントランスポーターに対するＩＣ50が2.1×10 の-５乗Ｍ、セロトニントランスポーターに対するＩＣ50が3.5×10 の-５乗Ｍとなっております。

　６ページです。運動活性に対する影響について、結果を示しております。ＤＦ-ＭＤＢＰを５mg/kg又は50mg/kgを腹腔内投与し、投与後24時間の自発運動量を測定したところ、５mg/kg投与群では対照群と比較して自発運動量に有意な差は確認されませんでしたが、50mg/kg投与群では有意に減少することが確認されました。

　Ｆｉｇ.４は、ＤＦ-ＭＤＢＰを50mg/kgで投与後、１時間ごとの自発運動量を示したものです。対照群と比較して投与１時間後まで有意に減少することが確認されました。Ｆｉｇ.２はmethamphetamineの結果となっております。Ｆｉｇ.３は、投与後０～６時間における自発運動量の変化を示したもので、点線で囲んでいるものがＤＦ-ＭＤＢＰの結果です。コントロールを100％とし、有意に減少することが確認されております。また、投与後のマウスの行動を観察したところ、投与約10分後からぐったりと四肢が伸び無動状態が観察されております。海外における流通状況については、2015年にオランダにおいて流通が確認されております。これらの結果から、ＤＦ-ＭＤＢＰはセロトニントランスポーター阻害作用を有し、抑制の作用を示す物質であると考えております。

　資料2-3です。通称ＴＨ-ＰＶＰですが、指定薬物であるNaphyroneなどと構造が類似する化合物です。モノアミントランスポーター阻害作用について検討した結果を表に示しております。ＴＨ-ＰＶＰのドパミン対するＩＣ50が2.83×10 の-６乗Ｍ、ノルアドレナリンに対するＩＣ50が4.13×10 の-６乗Ｍ、セロトニンに対するＩＣ50が2.91×10 の-７乗Ｍとなっております。

　８ページです。指定薬物であるNaphyroneや麻薬であるCocaine、指定薬物である５-ＢＰＤＩのモノアミントランスポーター阻害作用の知見がありましたので参考に示しております。Naphyroneのドパミンに対するＩＣ50が4.0×10 の-８乗Ｍ、ノルアドレナリンに対するＩＣ50が1.2×10 の-８乗Ｍ、セロトニンに対するＩＣ50が4.6×10 の-８乗Ｍとなっております。Cocaineのドパミンに対するＩＣ50が4.6×10 の-７乗Ｍ、ノルアドレナリンに対するＩＣ50が3.8×10 の-７乗Ｍ、セロトニンに対するＩＣ50が4.9×10 の-７乗Ｍとなっております。そのほか、５-ＢＰＤＩのドパミンに対するＩＣ50が8.5×10 の-８乗Ｍ、セロトニンに対するＩＣ50が6.6×10 の-７乗Ｍとなっております。

　運動活性に対する影響については、ＴＨ-ＰＶＰを５mg/kg又は50mg/kg腹腔内投与し、投与後24時間の自発運動量を観察したところ、１時間ごとの運動量については、対照群と比較して自発運動量に有意な差は認められませんでした。

　９ページです。Ｆｉｇ.５は、ＴＨ-ＰＶＰ50mg/kgの投与後の１時間ごとの自発運動量の結果を示したものです。Ｆｉｇ.２はmethamphetamineの結果です。Ｆｉｇ.６はＴＨ-ＰＶＰ50mg/kgの投与３時間後までの10分ごとの自発運動量を示したもので、対照群と比較して投与直後の10分後までで自発運動量が有意に減少することが確認されております。Ｆｉｇ.３は、投与後０～６時間における自発運動量の変化を示したもので、点線で囲んでいるものがＴＨ-ＰＶＰの結果で、有意な差は確認されませんでした。また、投与後のマウスの行動を観察したところ、投与約５分後から若干の無動状態が観察されております。これらの結果から、ＴＨ-ＰＶＰはモノアミントランスポーター阻害作用を有し、抑制の作用を示す物質であると考えております。

　以上の３物質について指定薬物として差し支えないと考えておりますが、御審議のほどよろしくお願いいたします。

○鈴木部会長　それでは、最初に□□先生から流通実態をお願いいたします。

○□□委員　いずれの３化合物においても、国内への流入が粉末の形で認められております。また、ＤＦ-ＭＤＢＰに関しては国内流通製品として、液体の形で４製品から検出されております。以上です。

○鈴木部会長　ありがとうございます。それでは、ただ今説明のありました３物質について先生方より御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。

○□□委員　この３物質ですが、それぞれいつ頃見つかったのか、買上げで引っ掛かったのか、そういうことは分かるのでしょうか。

○□□委員　□□□の分析調査の結果においては、ＤＦ-ＭＤＢＰが製品から検出されたのが2015年の春、また、ほかの化合物においても□□□□□で粉末の形態で同定したのが春から夏にかけてということになっております。

○鈴木部会長　ありがとうございました。ほかはいかがでしょうか。資料2-1、資料2-2に関してはデータがあり十分だと思いますので、特に資料2-3の物質で、最初の10分に渡って有意な行動抑制が見られております。この１ポイントのみ有意差が得られております。その辺が議論のポイントかと思うのですが、いかがでしょうか。

○□□委員　この手の化合物についてin vivoの形で評価するのは難しいところがあります。モノアミン再取り込み阻害作用の検討において、ドパミンとノルアドレナリンについても阻害活性が認められている化合物ですが、セロトニンに対して最も大きい取り込み阻害が認められており、in vivoにおいては、このような結果として現れた可能性があるのではないかと考えております。なかなかin vivoで総合的に判断するということが、この手の化合物では難しいのではないかと考えております。

○鈴木部会長　ありがとうございます。ほかにいかがでしょうか。

○□□委員　単なるコメントなのですが、今日まとめてくださっている資料1-2の３.を御覧になると分かると思うのですが、３番目の化合物の通称がＴＨ-ＰＶＰになっています。このＰＶＰの部分は、多分麻薬のα-ＰＶＰから由来していると思います。私自身気になってネットでも調べてみたのですが、今回、対象としている化合物は世の中でＴＨ-ＰＶＰという略称で流通していることは確かです。

　ですから、略称としてはこれでいいのですが、この化合物をＴＨ-ＰＶＰと呼ぶというのは実際にはいかがなものかと思います。だからといって、この場で世の中で通用している名前を変えることはできないので、これは了解せざるを得ません。今回に限らず通称名がかなりいい加減に付けられて、それが流通してしまっている例があります。確かに通称ですからそれでもいいのですが、やはり規制当局といいますか、国が関与するときには、もう少しきちんと合理的な名前のみを採用するとか、あるいは合理的な名前を与えて、それをこれから通称にしていこうとか、そういうことは日本だけでやれる話ではないと思うのですが、そういう方向性が取られるべきではないかと思っていました。ただ単にコメントです。

○鈴木部会長　ありがとうございます。事務局から何かありますか。

○事務局　通称名の取扱いについては、省令に記載することはありません。あくまで省令に記載するものは、物質名訳に記載している名称のみです。ホームページやインターネットなどでこういう名前で掲載されているということもありますので、通称名として広報、啓発活動などに使っております。以上です。

○鈴木部会長　ほかにいかがでしょうか。

○□□委員　私も構造に関しては全く専門外なのですが、□□先生がおっしゃったように、α-ＰＶＰはリストに挙げてくださっているので似ているのかと思ったら、少し違うのですね。審議対象になったものが、α-ＰＶＰの後でα-ＰＨＰというものが審議対象になって出てきた、これが一番最後の参考資料３の２ページの真ん中にあります。ですから、こちらと似ているという意味で名前が付けられているのに違っているということなのですね、先生。

○□□委員　そうです。

○□□委員　そこで混乱したという。全然、専門ではないのですが□□先生がおっしゃっているように感じました。以上です。

○鈴木部会長　ありがとうございます。ほかにいかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、発言が出尽したと思いますので、審議をまとめます。ただ今御審議いただきました３物質は、いずれも医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると、決議してよろしいでしょうか。ありがとうございます。

　それでは、引き続き事務局より説明をお願いします。

○事務局　今後のスケジュール等について説明いたします。本件の結果については次回の薬事分科会で報告する予定です。本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。また、正規用途については、物質No.２の１-[(２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール-５-イル)メチル]ピペラジンに、化学合成用途での有用性があると情報を確認しております。いずれにしても、可能な限り適正使用に支障を来さぬように対応する所存です。以上です。

○鈴木部会長　本日の議題は以上です。それでは、事務局からその他の連絡事項があればお願いします。

○事務局　次回の部会日程については、１月中を予定しております。正式に決まり次第、連絡いたします。また、本部会の資料は回収いたしますので、そのまま机の上に置いていただければと思います。以上です。

○鈴木部会長　委員の先生方、本日は御審議、誠にありがとうございました。以上をもちまして、薬事・食品衛生審議会平成27年度第９回指定薬物部会を閉会いたします。ありがとうございました。