2015年1月29日　薬事・食品衛生審議会　指定薬物部会　議事録

○監視指導・麻薬対策課長　定刻となりましたので、ただ今から薬事・食品衛生審議会指定薬物部会を開催いたします。本日は大変お忙しい中、委員の先生方には御出席いたたき誠にありがとうございます。

　初めに一つ報告をさせていただきます。先般の薬事・食品衛生審議会の委員の改選に伴い、今年１月26日に薬事・食品衛生審議会の総会が開催されたところです。本部会に関しては、鍋島委員、藤岡委員が退任され、新たに遠藤委員が就任されていますことを御報告いたします。それでは、遠藤委員に一言御挨拶をお願いいたします。

○遠藤委員　今回から委員に就任させていただきました、日本中毒情報センター大阪中毒110番の遠藤と申します。よろしくお願いいたします。私どもの方では急性期の危険ドラッグを服用された、あるいは接種された患者さんが搬送された医療機関の先生方から、その急性期の治療に関して対処のお問い合わせをいただいて、それに対応している部署に勤めています。お役に立てるかどうか分かりませんけれども、よろしくお願いいたします。

○監視指導・麻薬対策課長　ありがとうございます。初めての方もいらっしゃいますので、改めて、指定薬物部会の位置付けについて御説明させていただきます。本部会では、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に基づき薬事・食品衛生審議会に諮問が行われた物質について、指定薬物として指定することについて御審議いただきます。その結果については、薬事分科会に報告させていただきます。ただし、部会長が分科会での審議を要すると判断したものについては分科会での審議となります。

　本日は、桐井委員、妹尾委員、成瀬委員から、欠席の御連絡をいただいております。また、石郷岡委員、関野委員は遅れているようですけれども、現在のところ、当部会の委員数11名のうち、６名の御出席をいただいておりますので、定足数に達していますことを御報告いたします。

　本部会の公開・非公開の取扱いについては、総会における議論の結果、会議を公開することにより、委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると判断されたことから、非公開とされています。また、会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることで、発言者等に対して外部からの圧力や干渉、危害が及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとされていますので、予め御了承いただきたいと存じます。

　それでは、以後の議事進行は鈴木部会長にお願いいたします。

○鈴木部会長　１月26日の薬事分科会において引き続き部会長に選任されました。これからもこの非常に重要な部会を進めていくことになりますが、委員の皆様方の御協力をいただきながら進めてまいりたいと思います。危険ドラッグ対策は、指定薬物の迅速な指定や取締りの強化などで一定の成果を上げており、今後も継続的に取り組んでいくことが非常に重要であります。迅速な規制がなされるように努力してまいりたいと思いますので、よろしくお願いいたします。

　議事に入る前に、薬事・食品衛生審議会の規定により、部会長が部会長代理を指名することになっています。私としましては、部会長代理を引き続き☐☐委員にお願いしたいと思いますが、いかがでしょうか。ありがとうございます。それでは、☐☐委員、こちらの方にお願いいたします。

　最初に、事務局より、資料の確認をお願いいたします。

○事務局　資料の確認をいたします。本日の資料は、資料１と資料２、参考文献が１～５、参考資料が１～３となっています。以上です。

○鈴木部会長　資料がお手元にない場合にはお知らせ願います。よろしいでしょうか。

　本日の議題は、指定薬物の指定についてです。審議物質について、事務局より説明をお願いします。

○事務局　今回御審議をいただきたい物質については、国や都道府県で試買調査等をして、製品の分析を行った結果、国内で流通実態が認められた物質、海外では流通が認められたものの、国内では未だ流通実態が確認されていない物質となります。資料１は各物質の名称、別名、構造式が１～11までそれぞれ記載しています。これらの物質について指定薬物として指定をし、規制対象とする必要があるか否かについて御審議をいただきたいと思っています。資料２は、各物質について行われた国内外の各種動物実験や基礎研究などのうち、中枢神経系への影響を中心として取りまとめたものとなります。

　まず、資料2-1から資料2-2について説明をさせていただきます。まず資料2-1です。通称「ＭＤＭＢ-CHMICA」と呼ばれる物質となりますが、指定薬物であるＭＤＭＢ-CHMINACAなどと構造が類似する化合物になります。ＣＢ１受容体との親和性については、この物質について確認をした文献等はありませんが、本物質のインドール部分をインダゾールとしたＭＤＭＢ-CHMINACA及び、同様にインドールとインダゾール部分のみの違いとなるAPINACA及びAPICAの３物質についてはいずれもＣＢ１受容体との親和性が確認されており、APINACAとAPICAの親和性については、同程度のものであることから、本物質についても、ＭＤＭＢ-CHMINACAと同程度のＣＢ１受容体との親和性があると思われます。またそれぞれの構造については、ＭＤＭＢ-CHMINACAについては、本物質の構造類似物質の左側の方に、APICAとAPINACAについてはそれぞれ参考資料３の方で、省令番号11と13にありますので、御確認いただければと思います。運動活性に対する影響も調べています。マウスに1.25mg/kg又は、５mg/kg量を腹腔内に投与しましたところ、両投与群とも有意な運動量の変化を認めませんでしたが、両群において、異常な運動活性を示した個体を各１個ずつ除外しましたところ、投与後３時間程度まで合計自発運動量において、用量依存的に有意な自発運動量の低下が見られています。また、５mg/kg投与した個体では、投与後３時間後に異常な運動活性を示した１個体以外の全てにおいてぐったりとした行動抑制が認められています。また、投与後の26.5時間後には、腹部膨張が見られた個体には低体温も確認されています。

　資料2-2を説明いたします。通称「５-fluoro-ADBICA」になります。こちらは指定薬物である、５Ｆ-ＡＤＢ-PINACAと構造が類似する化合物となります。本物質についても、ＣＢ１受容体との親和性を確認した文献はありませんが、先ほどのＭＤＭＢ-CHMICA同様、インドールとインダゾールのみの違いである、５Ｆ-ＡＤＢ-PINACAについては、やはりＣＢ１受容体との親和性が確認されておりまして、この物質についても先ほどのAPICAとAPINACAの関係と同様に、ＣＢ１受容体親和性を有すると思われます。５Ｆ-ＡＤＢ-PINACAの構造については、こちらの構造類似物質になるとおりとなります。

　運動活性に対する影響も調べています。５mg/kg量を腹腔内に投与したところ、11時間程度にわたり有意な行動抑制が見られています。以上の２物質について、指定薬物として指定することに差し支えないと考えますが、御審議をよろしくお願いいたします。

○鈴木部会長　事務局より説明のありました２物質について、委員の先生方から御意見をいただきたいと思います。いかがでしょうか。

○☐☐委員　☐☐☐☐で行っています流通実態調査について、簡単に御説明したいと思います。このＭＤＭＢ-CHMICA及び５-fluoro-ADBICAともに、国内に粉末の形で流入が認められている化合物です。またＭＤＭＢ-CHMICAに関しましては、昨年の12月にＥＵの薬物モニタリング機関であるEMCDDAより、欧州内で本化合物が関与したと考えられる死亡事例が複数認められているとの警告が出ています。

　次の５-fluoro-ADBICAに関しては今回の審議資料にはありませんが、☐☐☐☐☐☐☐でカンナビノイドＣＢ１受容体への結合親和性を評価したところ、ＩＣ50値で10の－９乗mol/Ｌレベルの親和性が確認されています。

○鈴木部会長　委員の先生方から、御意見はいかがでしょうか。

○☐☐委員　☐☐です。一つ確認です。今、説明いただいたのですが、参考資料のNo.１でしょうか。製品形状例というのが、今の説明は粉末か何か。

○☐☐委員　はい、粉末の形として国内への流入が認められていまして、私どものところでも、その構造を同定確認、分析しております。

○☐☐委員　参考資料No.１は何も形態が入ってない。

○☐☐委員　粉末が流入していることは確認しています。

○☐☐委員　粉末でよろしいのですか。

○☐☐委員　はい、粉末で流入していることは確認しています。

○鈴木部会長　では、ここに「粉末」と書いてもらった方がよろしいわけですね。

○☐☐委員　書いていいのですね。

○☐☐委員委員　はい。

○鈴木部会長　よろしいですか。

○☐☐委員　はい、結構です。

○鈴木部会長　ほかにいかがでしょうか。

　かなり強烈で、非常に危険性の高い物質であるということが分かりましたので、これは迅速に規制した方がいいのではないかという感想をもっています。

○☐☐委員　欧州においても複数の死亡事例が既に確認されている化合物ですし、また12月の審議で、指定薬物に認められましたＭＤＭＢ-CHMINACAと構造が類似している化合物ですので、早急に規制が必要だと考えています。

○鈴木部会長　今回足らないと言えば、１番の物質の具体的なバインディングは出ていませんけれども、行動等からかなり強力な作用が出ていますので、確実にバインディングをするのではないかと想像できると思います。よろしいでしょうか。ありがとうございました。それでは、発言が出尽くしたと思いますので、審議をまとめます。

　ただ今御審議いただきました２物質はいずれも医薬品・医療機器等の品質有効性及び安全性の確保等に関する法律、第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。

( 各委員了承)

○鈴木部会長　ありがとうございます。

　引き続き事務局より説明をお願いいたします。

○事務局　引き続きまして、資料2-3から資料2-6について説明させていただきます。まず、資料2-3から説明いたします。通称４-Fluoro-α-ＰＶＰ piperidine analogと呼ばれる物質になりますが、指定薬物であるα-ＰＢＰ piperidine analogなどと構造が類似する化合物になります。この物質のモノアミン再取込阻害作用について、ラット脳より調製したシナプトソーム画分を用いて検討したところ、ＩＣ50の値がドパミントランスポーターでは1.46×10の－６乗mol/Ｌ、ノルエピネフリン1.13×10の－６乗mol/Ｌとなっており、セロトニントランスポーターでは作用は見られませんでした。

　運動活性に対する影響も調べています。マウスに５mg/kg量を腹腔内に投与したところ、投与後３時間以降で運動量の増加傾向が見られ、特に９時間～12時間後では有意な増加が見られています。

　資料2-4を説明いたします。通称「４-Fluoro-α-ＰＯＰ」と呼ばれる物質になりますが、指定薬物であるα-ＰＯＰなどと構造が類似する化合物になります。この物質のモノアミン再取込阻害作用について、ラット脳より調製したシナプトソーム画分を用いて検討したところ、ＩＣ50の値は、ドパミントランスポーターで6.19×10の－６乗mol/Ｌ、ノルエピネフリンで2.77×10の－７乗mol/Ｌ、セロトニントランスポーターでは2.45×10の－６乗mol/Ｌとなっています。運動活性に対する影響を調べまして、マウスに５mg/kg量を腹腔内に投与し、観察をしたところ、投与後３時間～12時間で増加の傾向は見られましたが、本投与量では有意な変化は確認できませんでした。

　資料2-5を説明いたします。通称「３，４-Dimethyl-ＮＥＢ」などと呼ばれる物質になりますが、指定薬物である３，４-Dimethylmethcathinoneなどと構造が類似する化合物になります。この物質のモノアミン再取込阻害作用についても、ラット脳より調製したシナプトソーム画分を用いて検討がされていまして、ＩＣ50の値は、ノルエピネフリンで3.34×10の－７乗mol/Ｌ、セロトニントランスポーターでは4.44×10の－７乗mol/Ｌとなっていますが、ドパミントランスポーターでは作用が確認されませんでした。運動活性に対する影響についても、マウスに５mg/kg量を腹腔内に投与し、影響を調べたところ、投与後１時間程度で自発運動量の有意な現象が確認されています。

　資料2-6を説明いたします。通称「３，４-Dimethyl-α-ethylaminopentiophenone」と呼ばれる物質となりますが、指定薬物であるＤＬ-4662などと構造が類似する化合物となります。この物質のモノアミン再取込阻害作用についても、ラット脳より調製したシナプトソーム画分で検討がなされており、ＩＣ50の値はドパミントランスポーターで2.35×10の－７乗mol/Ｌ、ノルエピネフリンで1.41×10の－７乗mol/Ｌ、セロトニントランスポーターで3.35×10の－７乗mol/Ｌとなっています。

　運動活性に対する影響も、同様にマウスに５mg/kg量を腹腔内投与し、確認をしたところ、有意差こそ出ませんでしたものの、投与後１時間程度では運動量の減少が見られています。また、投与後３時間～６時間で有意に総運動量の増加が確認されています。以上の４物質について、指定薬物として指定することに差し支えないと考えていますが、御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○鈴木部会長　事務局より説明のありました４物質について、委員の先生方から御意見をいただきたいと思います。いかがでしょうか。

○☐☐委員　☐☐☐☐における流通実態調査の結果について、御報告いたします。まず、４-Fluoro-α-ＰＶＰ piperidine analogですが、こちらは主に乾燥植物細片及び液体計14製品から検出されています。また、次の４-Fluoro-α-ＰＯＰですが、こちらの方に関しても乾燥植物細片の２製品から検出されています。

　次の３，４-Dimethyl-ＮＥＢですが、こちらは白色粉末の形で１製品から、３，４-Dimethyl-α-ethylaminopentiophenoneも、白色粉末１製品から検出されています。

○鈴木部会長　ほかの委員の先生方、いかがでしょうか。トランスポーターに対する作用はいずれも出ていますけれども、一部、行動の方で有意な変化が見られていないというものがあります。しかし、☐☐委員から御報告いただいたように、流通実態がいずれも見られるということで、規制を認めてよろしいかどうかということになるかと思います。いかがでしょう。

○☐☐委員　私もいいと思います。特にコメントはありません。

○☐☐委員　ドパミントランスポーター初め、親和性が強いということで、一つだけはっきりしなかったものがあるようですけれど、類似物質として多数の死亡例が欧米にあったということも情報がありますので、規制対象として適当ではないかと思います。

○鈴木部会長　2-4がちょっと行動の方で有意差が得られていないようですが、トランスポーターへの作用と、流通実態が明らかになっていますので、よろしいでしょうか。それでは、ありがとうございます。

　発言が出尽くしたと思いますので、審議をまとめさせていただきます。ただ今御審議いただきました４物質は、いずれも医薬品・医療機器等の品質有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として、指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。

( 各委員了承)

○鈴木部会長　ありがとうございます。

　引き続き事務局より、説明をお願いいたします。

○事務局　それでは、最後の資料、2-7～2-11について説明いたします。まず、資料2-7から御説明いたします。通称α-ＰＢＰ indane analogと呼ばれる物質となります。指定薬物であるα-ＰＢＰなどと構造が類似する化合物になります。この物質も、モノアミン再取込阻害作用について、ラット脳より調整したシナプトソーム画分を用いて検討がされています。ＩＣ50の値は、ドパミントランスポーターでは1.91×10の－６乗mol/Ｌ、ノルエピネフリンでは、6.37×10の－７乗mol/Ｌ、セロトニントランスポーターでは、6.08×10の－７乗mol/Ｌとなっています。

　運動活性に対する影響も確認しています。マウスに５mg/kg量を腹腔内に投与したところ、投与後１時間程度で有意差は出ませんでしたが運動量の減少が見られています。しかしながら、本投与量では、トータルの運動量としては有意な変化は見られていませんでした。

　資料2-8を御説明いたします。通称ｂｋ-ＩＢＰと呼ばれる物質となります。指定薬物であるＮＥＢなどと構造が類似する化合物となります。この物質のモノアミン再取込阻害作用についても、ラット脳より調整したシナプトソーム画分を用いて検討がされていまして、ＩＣ50の値は、ノルエピネフリンでは、8.16×10の－７乗mol/Ｌ、セロトニントランスポーターでは1.76×10の－７乗mol/Ｌとなっていますが、ドパミントランスポーターでは作用は確認されていません。

　運動活性に対する影響も調べられていて、マウスの腹腔内に５mg/kg量を投与して観察したところ、投与後１時間の部分で自発運動量の有意な現象が見られています。

　資料2-9を御説明いたします。通称ｂｋ-ＩＶＰと言われる物質となります。指定薬物であるPentyloneなどと構造が類似する化合物となります。この物質のモノアミン再取込阻害作用についても、ラット脳より調整したシナプトソーム画分を用いて検討がされています。ＩＣ50の値が、ノルエピネフリンでは6.52×10の－７乗mol/Ｌ、セロトニントランスポーターでは1.39×10の－７乗mol/Ｌとなっていますが、ドパミントランスポーターでは作用は確認されませんでした。

　運動活性に対する影響も調べられていて、マウスに５mg/kg量を腹腔内に投与しましたが、本投与量では有意な運動量の変化は確認されませんでした。

　資料2-10を御説明いたします。通称３ＦＭＰなどと呼ばれる物質になります。覚醒剤であるアンフェタミンなどと構造が類似する化合物になっています。この物質については、☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐により試験が行われています。「中枢・自律神経症状観察」ですが、２mg/kg、20mg/kg、100mg/kgの各濃度を経口で投与した結果、２mg/kg投与量では、洗顔行動の抑制や立ち上がり動作の亢進などが見られたものの、２時間後にはほぼ認められなくなっています。20mg/kg投与では、２mg/kg投与時の症状がより強く表れたほか、触反応・痛反応などの亢進、瞳孔散大などが見られています。100mg/kg投与では、自発運動量・異常歩行については減少していますが、それら以外の行動については、20mg/kg投与時の症状がより強く表れているほか、異常姿勢なども見られています。また、モノアミンの経時変化について観察をしたところ、セロトニン・ドパミン・ノルアドレナリン、いずれについても本剤投与後すぐに上昇し、ドパミンでは100分間、セロトニン・ノルアドレナリンについては、３時間以上の長時間にわたって増加した状態が持続しています。また、20mg/kg量を経口投与して自発運動量の測定をしたところ、本物質投与後３時間以上有意な行動量の増加が確認されています。なお、この物質は東京都の知事指定薬物となっています。

　資料2-11を御説明いたします。通称２-ＥＡＰＢと呼ばれる物質となります。指定薬物である２-ＭＡＰＢなどと構造が類似する化合物となっています。この物質のモノアミン再取込阻害作用について、ラット脳より調整したシナプトソーム画分を用いて検討がされていまして、ＩＣ50の値は、ドパミントランスポーターで9.97×10の－７乗mol/Ｌ、ノルエピネフリンで2.42×10の－７乗mol/Ｌ、セロトニントランスポーターで1.42×10の－７乗mol/Ｌとなっています。

　運動活性に対する影響も調べられていて、マウスに５mg/kg量を腹腔内に投与して観察しましたが、本投与量では自発運動量の減少傾向は見られたものの、有意な変化は観察されていませんでした。以上について、指定薬物として指定することで差し支えないと考えてはいますが、御審議をよろしくお願いします。

○鈴木部会長　ありがとうございました。事務局より説明のありました５物質について、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。

○☐☐委員　それでは、☐☐☐☐で行っている流通実態調査の結果について、簡単に御説明したいと思います。まず、最初のα-ＰＢＰ indane analogです。こちらは、乾燥植物細片や液体製品など、４製品から検出しています。次のｂｋ-ＩＢＰは、乾燥植物細片５製品から検出、次のｂｋ-ＩＶＰですが、こちらも、液体と乾燥植物細片で７製品から検出しています。また、次の３-フルオロアンフェタミンは、☐☐☐の検査の結果では特に検出していませんが、最後の２-ＥＡＰＢに関しては、乾燥植物細片、液体、粉末など、全部で36製品から検出されています。以上です。

○鈴木部会長　ありがとうございます。御意見いかがでしょうか。☐☐委員、行動の方で、有意な変化が得られていないところで、例えば、特別な行動とか、そういうものが観察されたなどという御報告をいただけることはありませんでしょうか。

○☐☐委員　これは、モノアミントランスポーターに対する活性を見てはいるのですが、locomotorに反映されるぐらいの大きな興奮作用というのは、特には認められませんでした。

○鈴木部会長　例えば、2-7の物質の場合に、先ほどの事務局からの御報告ですと、行動の減少傾向が見られたという報告がありましたが、何か特徴的な変化というのはなかったのでしょうか。

○☐☐委員　☐☐☐が観察していて、特に何か特徴的な変化というのは、申し訳ございませんが、認められませんでした。

○鈴木部会長　そうですか。

○☐☐委員　はい。

○鈴木部会長　ということは、例えば、用量的に、もう一段階高用量を検討した方が良いと薬理学的に考えられますが、いかがでしょうか。

○☐☐委員　用量を増やせば、何らかの行動的な変化が起こることは考えられ得ると思います。

○鈴木部会長　いかがでしょうか。今回、５物質のうち３物質がいずれもトランスポーターに対する作用は認められています。それで、３物質に関しては、行動の方で有意な効果が得られていないという結果になっています。後は、流通実態を考えると、その３物質も流通実態はあるということで、先ほどと同様に、これらを勘案して、規制ということでよろしいかどうかということだと思います。御意見をお願いします。☐☐委員、いかがでしょうか。

○☐☐委員　先生がおっしゃられました３物質に関しては、流通実態もあることですし、トランスポーターにも作用が認められていますので、問題ないと思います。

○鈴木部会長　ありがとうございます。

○☐☐委員　今回、☐☐☐☐の所の流通実態調査で検出されなかった2-10についても、既に、都知事指定薬物に指定されていますこと、モノアミンの経時変化の実験からも問題ないのではないかと思われます。

○鈴木部会長　ありがとうございます。ほかの委員の先生方、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございました。では、発言が出尽くしたと思いますので、審議をまとめます。ただ今、御審議いただきました５物質は、いずれも「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」の第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。

                                  ( 各委員了承)

○鈴木部会長　ありがとうございました。それでは、事務局より、本件に関わる今後の手続、スケジュール等について説明をお願いします。

○事務局　では、今後のスケジュール等について説明をいたします。本日の結果については、次回開催される薬事分科会で御報告をさせていただく予定となっています。本日の結果を受け、指定薬物として指定するための省令改正の手続きを進めさせていただきます。また、いわゆる正規用途については、今のところ、今回審議された11物質のうち、物質No. 10の１-(３-フルオロフェニル)プロパン-２-アミンについて、化学合成用途での有用性があるとの情報を確認しています。いずれにしましても、可能な限り、適正な使用については支障を来さないように対応をする所存です。以上です。

○鈴木部会長　ありがとうございました。本日の議題は以上です。それでは、事務局から、その他の連絡事項があればお願いします。

○事務局　次回の部会の日程については、２月17日火曜日を予定しています。また、本部会の資料は回収をさせていただきますので、そのまま机の上に置いておいていただければと思います。以上です。

○鈴木部会長　委員の先生方、本日は御審議ありがとうございました。

○☐☐委員　一つよろしいですか。

○鈴木部会長　どうぞ。

○☐☐委員　前も同じようなことをお聞きしたと思うのですが、今回もカチノン系化合物が幾つか、四つですか、出てきていますね。それで、我々１回、去年の今頃だと思うのですが、包括指定をやっていますね。今回、審議した化合物は、残念なことに包括指定には含まれてはいない化合物ということで、今日、ここで審議していますが、多分、今後も同じようなものが出てくる可能性はとても高いと思われる中で、新たに過去に出した包括指定の範囲を広げるとか、改正するとか、そういうような取組というのを考える必要が、私はあるのではないかと思うのですが、少しその辺、事務局の方、どのようにお考えですか。

○鈴木部会長　これは、麻薬対策課長からお願いします。

○監視指導・麻薬対策課長　包括指定については、別途、研究班で研究を進めさせていただいていますので、また、成果が得られ次第、こちらにお諮りしたいと思っています。

○鈴木部会長　よろしいですか。現在、班で検討中ということです。

○☐☐委員　はい。分かりました。

○鈴木部会長　それでは、以上をもちまして、平成26年度第６回指定薬物部会を閉会いたします。ありがとうございました。