2015年2月19日　第26回先進医療技術審査部会

第26回先進医療技術審査部会

（１） 日　時：平成27年2月19日（木）　16:00～17:10

（２） 場　所：中央合同庁舎第５号館　共用第８会議室（19階）
（東京都千代田区霞が関１丁目２番２号TEL：03-5253-1111）

（３） 出席者：
猿田座長、山口座長代理、石川構成員、伊藤構成員、
佐藤構成員、柴田構成員、関原構成員、大門構成員、
田代構成員、手良向構成員、直江構成員、藤原構成員、
松山構成員、山中構成員、山本構成員
　　(事務局)
医政局研究開発振興課　課長
医政局研究開発振興課　治験推進室長
医政局研究開発振興課　先進医療専門官
医政局研究開発振興課　再生医療研究推進室長補佐
医政局研究開発振興課　先進医療係長
保険局医療課　企画官
保険局医療課　専門官

議　題：
１． 総括報告書の評価について
２． 試験実施計画の変更について
３． 協力医療機関の追加について
４． 先進医療の取り下げについて
５． 先進医療Ｂの実施に係るモニタリングについて
６． その他

議事録：
○猿田座長
　第26回先進医療技術審査部会を始めさせていただきます。年度末が近付いて、先生方は大変お忙しいところを委員会に御出席いただき、ありがとうございました。本日もどうぞよろしくお願いいたします。
　本日の構成員の出欠状況ですが、一色構成員、上村構成員、田島構成員の3人が御欠席ということです。18名のうち15名の方が御出席ということで、本日の会議が成立していることを報告します。配布資料に関して、事務局から確認をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官
　配布資料について確認いたします。議事次第から始まり、座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術委員の名簿と続きます。
　次に、先進医療Bの総括報告書に関する評価として、資料1-1、資料1-2がございます。先進医療Bの実施試験計画の変更についてとして、資料2-1ないし資料2-3がございます。次に、先進医療Bの協力医療機関の追加についてとして、資料3-1、資料3-2がございます。次に、先進医療Bに係る継続審議案件の取下げについてとして、資料4がございます。最後に、先進医療Bの実施に係るモニタリングについてとして資料5-1、「中央モニタリングに関する共通ガイドライン(JCTN-モニタリングガイドライン)」として、資料5-2がございます。綴じてある会議資料の最終ページは72となります。
　また、先生方のお手元に机上配布資料として、A3の大きな1枚紙で「ダヴィンチサージカルシステムを使用する先進医療の整理表」、後ほど使用する「平成27年度先進医療技術審査部会開催予定表」、構成員の先生方には、後ほど総括報告書の審議の際に御参照いただきます症例のサマリーシートをお配りしております。症例のサマリーシートについては、左肩上に番号が振ってあります。後ほど回収させていただきますので、御協力のほどお願いいたします。本日の資料は以上です。乱丁、落丁等がございましたら、事務局までお知らせいただきますよう、お願いいたします。
　今回もタブレットを使用していただきたいと思います。届出書類等については、タブレットから閲覧していただきます。会議資料とタブレットの内容は異なっておりますので、発言される方は会議資料の某ページ、又はタブレットの某ページと御発言を頂きますと、議事の進行上助かりますので、よろしくお願いいたします。以上です。
○猿田座長
　議事に入ります。最初に、「先進医療Bの総括報告書に関する評価結果について」です。事務局から説明をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官
　事務局より御説明させていただきます。なお、撮影されている傍聴者の方がいらっしゃいましたら、ここまでとさせていただきますので、御協力をお願いいたします。
　資料1-1の13ページです。本日、先進医療Bの総括報告書に関する御評価を頂くのは、平成20年4月に高度医療で開始された従前告示番号12、重症胎児胸水に対する胸腔・羊水腔シャント術です。申請医療機関は国立成育医療研究センターです。審査担当構成員は、主担当が伊藤構成員、副担当が山中構成員です。なお、本技術に関しては、本研究で使用した医療機器と同効の医療機器が平成24年7月1日付にて保険収載されていることを申し添えさせていただきます。以上です。
○猿田座長
　本技術の評価についてお話いただきますが、この技術に関してはスタートするときに非常に難しい技術だということで大分議論させていただいて始まったということで、かなりの時間が掛かりましたが、非常にしっかりしたデータが出されてきたということです。最初に伊藤先生から御説明をお願いいたします。
○伊藤構成員
　技術の概要ですが、資料の13ページに書いてあるとおりで、重症胎児胸水の原発性胸水又は肺分画症による続発性胸水・胎児胸水に対して、合併症発症及び進行の予防策として、胸腔と羊水腔のシャントを行っております。そのシャント術の有効性及び安全性の検討をされた試験です。この単群試験ですが、胎児の胸水で、通常の胸水穿刺をして、1回胸水を引いているにもかかわらず、再度胸水が再貯留した胎児を対象にしてシャント術、シャントチューブを留置するというところです。予定症例数が20例で、研究期間が2年でされております。プライマリーのエンドポイントが出生後28日以上生存した割合ということです。これについては、20例という症例で、24例が実際に登録されるというか、試験としては大変うまくいったものだろうと思っております。
　試験結果として見せていただいたのは、今日机上に配布されていますように、総括表と同時に、個々の症例についての詳細のデータが添付されております。このデータをすべからく見せていただき、評価をさせていただいております。医療技術の試験結果として、もちろん母体死亡があったらとんでもないことになりますので、それは認められておりません。胎児死亡とか破水などの有害事象が、ほかの技術と同程度のものということが評価をされております。結果としてはっきりしましたのが、胎児胸水症例で、胎児水腫というのがあるみたいなのですが、胎児水腫が合併している例では、70％の成功率で、皮下浮腫のない症例では、何の問題もなく100％、生後28日まで生存されたという状況でした。
　このチューブというのは、ダブルバスケットといって、両端がバスケット状になっていて、抜け落ちないようになっておりまして、類似のものについては国内ではないということですが、そういった海外で類似のデバイス、ダブルバスケットになっていないものも含めてのほぼ同等の状況だったということが報告されております。なお、この技術と同様のものについては、既に平成24年7月1日付で保険収載がされていて、実は国内で使われていて、それについての使用成績なども含めて、あるという状況で現在使われているものです。
　まず、山中先生からコメントを頂いてよろしいでしょうか。
○猿田座長
　それでは、山中先生。
○山中構成員
　副担当の山中です。医療技術の概要については、伊藤先生から御説明があったとおりです。胸腔穿刺術の再貯留例を対象としています。初回の胸腔穿刺術の次にどういう治療法をやるかと考えた場合、もう1回胸腔穿刺術を継続することは考えられ得るのですが、過去の経験からいって、効かない可能性が高いと。生存率は上限で、恐らく50％程度の症例集団です。その50％を閾値として、シングルアームの試験として実施されました。結果は、対象集団全体で生後28日の生存率で、点推定値で79％です。90％信頼区間の下限が61％で、閾値として設定した50％を超えています。統計学的にもポジティブな試験という結果になりました。
　この試験で用いられたのは、日本独自のダブルバスケットカテーテルで、ちょっとカテーテルが細いようなので、カテーテルトラブルは一定程度観察されるようなのですが、欧米で同じような対象集団で、カテーテルのシャントに関する前向きの臨床試験がない中、こういう試験を行って、非常に良い結果が得られました。その結果は欧米のカテーテルの成績とも、遜色ないという結果が得られました。
　5施設から計24例の登録がありました。5施設からの登録ですので、結果の一般化可能性については、やや限定的であるとは思うのですが、先進医療を活用して、非常にいい臨床試験の結果が得られたのではないかなと感じております。
○猿田座長
　先ほど御説明のあった資料を見ていただきますと、一番最初の症例の登録日は2008年7月18日です。その当時から非常に大変な技術であったということで、非常に細かい報告が出ていますが、山中先生からお話いただいたとおりです。そうしますと、もう1回、伊藤先生お願いいたします。
○伊藤構成員
　胎児胸水は、文献などによりますと、1から1.5万妊娠に1例で発生するというもので、それほど高頻度なものではないと思っておりますが、胎児の胸水の未治療の際の生存率は60％で、胎児水腫が合併すると21～35％とのことで、それに比べると本先進医療は、大変高い生存率だったと思っております。
　シャント術での胸水が6例、軽快は10例で、主要評価項目の生後28日の生存率では、胎児水腫を合併していない7例のうち7例が生存されていますし、皮下水腫を合併した17例のうち12例が生存という成績が得られています。
　ただ、技術的成熟度という意味で気になったのが、参加登録があったのは7施設のうち5施設で、24例が登録・評価されているのですが、シャント挿入術の適応があっても、胎児がなかなかいい方向を向いていないので実施できなかった例が7例で、それほど少ない例ではない点があります。また、一番気にしたのが、死亡症例5例のうちの4例が、試験前半の12例に認められるということで、こういった技術にはある程度ラーニングカーブがあるのではないかという気がします。そういう意味では遍く、多くの施設でやるというよりは、ある程度実施施設を集約すると考えたほうが、治療成績が上がるのではないかと思われたところです。
　いずれにしても、十分に評価に耐え得る成績だと思います。ただ一方で、高率の切迫早産に加えて、シャントチューブが胸腔内に脱落したり、技術のラーニングカーブが存在する可能性も含まれますと、今更遅いですが、実施施設の集約化をした上で承認すると考えるのが妥当ではないかと思いました。
○猿田座長
　それでは、構成員の先生方から御質問はございませんか。
○藤原構成員
　今後も先進医療Bの成果でいろいろなものが出てくると思うのですが、この先進医療の成果としては同じ13ページに、「本技術で使用した同じ効果の医療機器が平成24年7月1日付で保険収載された」と書いてあるのですが、この先進医療が使われたのか、どういう関係があるのか。
　それから、平成20年4月から登録開始されたものが何年何月に終わって、結局この結果というのはどこに使われたのかよく分からないので、それを教えてほしいのですが。
○伊藤構成員
　これを見てびっくりしたのですが、既に保険償還されているものを今更評価してどうするのかなと個人的には思いました。ただ、保険償還されているのは、機器はどのようなものを使うかは問わず、シャントチューブということだけで、このチューブに医療機器承認番号がついていて、幾らと決まっているものではないと認識しております。事務局に確認したほうがいいとおもいますが、こういう技術そのものに対して、10数万円が機材料と技術料を含めて付いていると、認識しています。
○医政局研究開発振興課専門官
　ただいまお伺いの情報につきまして、補足的に御説明させていただきます。こちらは償還になった実際の製品に関しては、治験が行われていたのですが、それと平行するような形で、こちらの先進医療は進んでいたと。承認される段になって、先進医療の当時のデータが参考に使われたと伺っております。償還されたものに関しても、現在のところ全数調査がまだ行われている状況ですので、そのように付け加えさせていただきます。
○藤原構成員
　その辺りを総括報告書に記載してほしいと思いました。せっかくやったのに、治験は別にやっていて、その治験の方の結果は薬事承認の申請には使われましたと。また、薬事承認されているのは先進医療Bで使われたのとは別の機器だけれども、保険収載されている技術では機器の種類を問うていない。その辺が非常に漠として曖昧なので、そこを試験結果の所に書いておいたほうがいいかなと。
○伊藤構成員
　総括報告書が、いつの日付けで上がっているのかが問題で、逆な言い方をしますと、総括報告書が今頃になって出てきて評価をするということ自体が問題で、もう少しタイムサイクルを早くしないといけないのではないかなとは思います。承認が先にされるというのは、何となく恥ずかしいなと思ってはおります。
○猿田座長
　山中先生、何かありますか。
○山中構成員
　特にございません。
○猿田座長
　ほかに、委員の方から御質問はありませんでしょうか。非常に難しいですが、時間が掛かってやって、まとめまで時間が掛かりましたが、ここまできたということです。
○山本構成員
　直接よく知っているわけではないのですが、私の所属機関も実施医療機関に入っており、たしか周産期科でやっていたと記憶しています。そのときの経過を少し耳に挟んだと思いますが、かなり以前に行われていて、まだこの先進医療Bではなくて、恐らく高度先進医療の時代で、しかも、もともと高度医療で始まったのではなかったのではないかと記憶しています。バスケットカテーテル自体も、当初はそれこそ医療機器の申請を目指してやっておられたようなものではなかったと記憶していて、恐らく胎児治療をしたいというドクターの思いが先行して、こういうバスケットカテーテルというものを作ってもらって、やっていたのではなかったかなと。そこから制度が変わっていくうちに、高度医療でやって、しかもカテーテルも認可を取らないといけないということになって、行われていたと記憶していますので、今から見ると非常にいろいろな不手際があるというように見えますが、非常にそういう混沌とした中で流れていって、使用確認試験という形で行われて、制度が変わっていく中で整理されて整理されて、やっていかれたものだと記憶していますので、今ではちょっとあれですが、やっておられた先生方からすると、制度が変わっていく中で、いろいろ大変な苦労をされながらやられたのではないかなと思います。
○猿田座長
　先生がおっしゃいましたように、これは高度先進医療の時に始まりまして、これを伺ったときに非常に難しいテクニックで、成育センターだけではなくて、是非国立循環器病センターとも連絡を取ってやっていただきたいということを申し上げたのを覚えています。ここまでしっかりとしたデータが出てきたということで、まとめのほうで少し時間は掛かりましたが、良かったと思います。ほかに御質問はございますでしょうか。
○山口座長代理
　現在は同じようなものが使われていて、それは、保険収載されているのですよね。それを使うに当たっては、何か要件などはあるのでしょうか。というのは、先ほどのお話だと、非常にラーニングカーブがなだらかなで、滅多な所ではやらないほうがいいということであれば、それを野放しにするのはどうかと思いました。ところが今回のお話しを聞く限り、そんなに技術的に難しいものではなくて、デバイスさえあれば、習得するのに時間の掛かるようなものではないのではないかと思ったのでお聞きしたのです。
○医政局研究開発振興課専門官
　全数調査がされているということ以外は、私どもはほかの情報を持ち合わせておりませんので、その点は宿題にさせていただいて御報告させていただくということでよろしいでしょうか。
○山口座長代理
　ラーニングカーブがなだらかであったのか、あるいは施設間の格差があったのではないかと思うのですが、それはなかったですね。
○医政局研究開発振興課専門官
　構成員の先生方のお手元にお配りしている資料の中で、24例の一覧がございますが、その3例目、4例目、9例目、12例目、21例目に、転帰の死亡というのがございます。これは生後28日未満に死亡したということですが、このうち聖隷浜松では1例、成育医療センターでは2例、山口大学が2例です。各施設の実施状況ですが、長良医療センターでは5例中5例が生存、聖隷浜松では3例中1例が生存、成育医療センターでは8例中6例が生存、山口大学では6例中4例が生存、循環器病研究センターは2例中2例が生存という成績です。
○石川構成員
　これはかなり前からおやりになっているということなのですが、実はこれは「原発性」と書いてあるのですが、事前に遺伝子の問題だとかについての検索は余りやられていないような感じなのです。大変高度な手技ですし、場合によっては母体の死亡はないという話なのですが、母体を傷付ける可能性がすごくあって、大変危険なことは間違いないと思います。
　その場合に今の水準ですと、染色体の異常があるかないか、ほかの合併症がないかどうかをきちんと見てからやるのが普通なのではないかと思うのですが、除外基準だとかを見ても余りなくて、1例だけ途中で染色体異常があって、両親の希望でやらなくなったとか、そういうことはあるのですが、ここら辺のところはどうなのでしょうか。
○山本構成員
　今ネットで確認したのですが、シャント術の施行施設基準が胎児シャントの医療機器に掛かっているということらしくて、緊急帝王切開に対応できる、NICUがある、専門医がいる、倫理委員会の承認が必要とか、あとは実施医の基準も出されているようですので、野放しにはなっていないみたいです。
○猿田座長
　ほかに御意見がないようでしたら、今日の議論のことをまとめさせていただいて、先進医療会議に報告するという形を取りたいと思いますが、よろしいでしょうか。
(異議なし)
○猿田座長
　伊藤先生、山中先生、どうもありがとうございました。そういう形で処理をさせていただきます。
　続いて、「試験実施計画の変更について」です。事務局からお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官
　先進医療Bの試験実施計画の変更について、本日は3件の申請がございました。資料2-1、19ページを御覧ください。
　1例目は埼玉医科大学国際医療センターからの申請で、告示番号7、パクリタキセル静脈内投与(1週間に1回投与するものに限る)及びカルボプラチン腹腔内投与(3週間に1回投与するものに限る)、この併用療法についてです。
　適応症は上皮性卵巣がん、卵管がん又は原発性腹膜がんとなっております。本試験は、初回手術で進行期２期ないし４期と診断された上皮性卵巣がん、原発性腹膜がん、卵管がん患者を対象として、パクリタキセル毎週静注+カルボプラチンAUC6の3週間ごと、6サイクル静脈内投与群と、パクリタキセル毎週静注+カルボプラチンAUC6の3週間ごと6サイクル腹腔内投与群のいずれかにランダム割付けし、両群の予後と毒性及びQOLを比較し、カルボプラチン腹腔内投与の有用性を検証するものです。
　予定登録期間は2010年5月から2015年5月、予定症例数は685例で、今回の申請時点で464例が登録されております。主な変更内容は、予定登録期間の2016年11月までの1.5年間の延長、また予定症例数の654例への減少です。
　変更申請の理由は、予想の下に仮登録される症例のうち、術中ランダム割付け時の迅速診断にて、１期や境界悪性腫瘍と判断され、本登録に至らない症例が当初の予測よりも多かったこと、及び先進医療申請時に申告した実施症例数を未達成である施設が散見されることが挙げられたため、現時点における症例登録速度の下、登録期間を再計算いたしました。また、両側有意水準5％、検出力80％で、上記のハザード比をlog-rank検定で検出するために必要なイベント数は同様に510イベントですが、総観察期間が延長されたことによりイベント数の増加が予想されるため、必要症例数が685例から654例に再計算されました。御審議お願いいたします。
○猿田座長
　御説明いただいたとおりで、464例までの登録があったのですが、申し上げたような変更をさせていただいて、症例数をもう少し考え直すということと、1.5年間の延長ということです。御質問はございますでしょうか。ここまできているということで、そんなに大きな問題はないと思います。1.5年間でいけそうだということですね。もし特に御意見がなければ、これをお認めいただくということで、告示番号7の試験実施計画の変更をお認めいただくことで、よろしいでしょうか。
(異議なし)
○猿田座長
　ありがとうございました。それではお認めいただいたということにさせていただきます。
　続きまして、2件目の試験実施計画の変更についてです。事務局から御説明をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官
　資料2-2、23ページです。なお、本技術についての審議に先立ちまして、申請医療機関と所属を同じくされる直江構成員、伊藤構成員につきましては、利益相反の観点から、本技術の審議に際し一時御退席いただくことといたします。誠に恐縮ですが、御協力のほどお願い申し上げます。
　2件目は、国立病院機構名古屋医療センターからの申請で、告示番号48、NKT細胞を用いた免疫療法についてです。適応症は肺がん、ただし小細胞がんを除き、ステージが２A期、２B期又は３A期であって、肉眼による観察及び病理学的見知から完全に切除されたと判断されたものに限る、となっております。本試験の目的は、非小細胞肺胞がん完全切除例で、病理病期２ないし３A期、シスプラチン+ビノレルビンによる術後補助療法後の患者において、αガラクトシルセラミドパルス樹状細胞投与の有用性について、非投与群との比較で検討するものです。予定登録期間は平成25年3月1日から平成28年2月29日まで、予定症例数は56例で、今回の申請時点で13例が登録されております。
　主な変更内容は、NKT細胞治療以外を実施する医療機関が参加することによる先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件、プロトコル等の改正。また、B型肝炎が再燃するリスクの低い被験者を登録可能とする除外基準の変更となります。
　変更申請の理由は、申請当初は年間約20症例の登録見込みであり、試験開始後、名古屋医療センターと九州がんセンターの2施設での登録を続けてまいりましたが、適応症例数が予定より少ない状況が続いているため、今回改たに研究実施医療機関13施設を追加し、症例集積の改善を図ることといたしました。その際、27ページの別紙にある研究実施体制図に示されるように、αガラクトシルセラミドパルス樹状細胞投与と、最終投与3週後までの観察は、名古屋医療センター又は九州がんセンターで実施する予定になっております。
　研究実施医療機関の追加により、年間約45例の症例登録が期待されるため、平成28年2月に予定登録症例56例の登録完了を見込み、当該試験の完遂を目指すとのことです。以上、御審議お願いいたします。
○猿田座長
　御説明がありましたように、当初は平成28年2月までに56例の予定であったということですが、なかなか進まなかったということで、今のところ13例ということで、少し内容を変えさせていただき、やりやすくしようということです。そういうことにより、施設を増やすことができるということで、今回のような修正をお願いしたいというのが、今回の審議内容です。御質問はございますでしょうか。
○山中構成員
　適応症例数が予定よりも少ないということなのですが、対象集団を見るとごく一般的な対象集団で、また、ハイボリュームセンターで行っていますので、登録数が低いのは何か別の要因があるのではないかという気もするのです。切除可能な術後の化学療法対象の患者さんということで、特段に別の要件があるわけではないですから。
○猿田座長
　事務局、どうですか。
○医政局研究開発振興課専門官
　私どものほうからはこちらに記載の要件以上のことはお伺いしておりませんが、1つは細胞調整に係るリソースです。こちらで、1度に何人もの人数を治療することは制限されるということになります。
○猿田座長
　資料がそのぐらいということなのですが、この免疫療法は、千葉のほうでも違う形のものでやっていたものですが、今度はそういう形にしてということですが、ほかに御質問はございますでしょうか。かなり症例が少ないということで、こういう訂正をせざるを得ないということかと思いますが。
○山口座長代理
　これは施設を増やせばいいのですが、患者にとっては結構大変だと思います。名古屋と九州に、四国の人とか南九州の人とかが治療に行くのは大変だと思います。先ほど山中先生がおっしゃったように、珍しい病気ではないのだから、名古屋や北九州地域の病院にお願いしてやるということのほうが現実的で、これで増えるかどうかというのは相当疑問ではないかと思って見ていました。
○医政局研究開発振興課先進医療係長
　この臨床研究ですが、患者さんの御負担はございません。と言うのは、国立病院機構の研究費で全て賄っている形だからです。ただ、それ故に機構の研究費が使うことができるのが、機構の関連病院のみという形になってしまいますで、このような形になっております。
○石川構成員
　もう1つですが、本当にその施設で何例ぐらいお話をして、どれぐらい同意が取れて、そのうちどのぐらいが適応になったかということは、1度チェックするなり、本当に努力しているかというチェックは必要だと思います。
○医政局研究開発振興課専門官
　その点については、今後、実施医療機関にチェックをお願いするようにいたします。
○猿田座長
　ほかにございますか。もし特にございませんでしたら、山口先生からお話がございましたが、そういった点を考慮に入れて、ここでは一応お認めいただくということでよろしいでしょうか。
(異議なし)
○猿田座長
　ありがとうございました。そういうことで、お二人にお入りいただきます。
(伊藤構成員、直江構成員入室)
○猿田座長
　それでは、続きまして第3件目です。よろしくお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官
　資料2-3の29ページを御覧ください。3件目は、藤田保健衛生大学病院からの申請で告示番号51、内視鏡下手術用ロボットを用いた腹腔鏡下胃切除術についてです。適応症は根治切除が可能な胃がん、ただし、ステージ１又はステージ２であって、内視鏡による検査の所見で内視鏡的胃粘膜切除術の対象とならないと判断された者に限る、となっております。
　本試験は内視鏡的切除の適応外とされた治癒切除可能胃がん、臨床病期１又は２を対象に内視鏡手術支援ロボットによる胃手術を実施し、その有用性を検討する多施設共同非盲検単群試験です。主要評価項目は、Clavien-Dindo分類Grade2以上の全合併症の有無。予定症例登録期間は、平成26年10月1日から平成30年9月30日、予定症例数は330例で、今回の申請時点で13例が登録されております。主な変更内容は先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件の訂正、その他の記載整備です。
　変更申請の理由は、医療機関の要件見直しについて、麻酔科の当直体制が全身麻酔下の緊急手術を要する場合であっても、超急性期措置に関して外科当直医で対応可能であり、当直のみならずオンコールの麻酔科医体制にて随時来院可能な在宅待機であれば安全面・倫理面において本試験の進行に支障を来さないためとのことです。この要件見直しとともに参加施設の十分な医療体制の確保を目的として、特定機能病院の要件に準拠した病床数400床以上への上昇、また、看護配置を7対1看護以上に変更するものです。御審議お願いいたします。
○猿田座長
　今、説明いただきましたように1つは麻酔の問題があったということと、参加施設の医療体制ということで、その辺りのところを変えるということです。それでは、どなたか御質問ございませんでしょうか。
○藤原構成員
　手元の先進医療のダヴィンチの整理表の一覧表で、余りばらつきがないようにしたほうがいいと思います。今のところ神戸大学、藤田保健衛生、京大までが承認されていて、あと直腸と肺がんはまだ継続審議になっています。この当直体制のところもわざわざ麻酔科在院又は在宅待機とか書かず、先ほどのお話だと自科麻酔でもいいのではないかという話だったし、外科の当直だけでいいとするのかです。あるいは、7対1看護と書いていますが、ほかの所では不要であったり、この辺は山口先生の御意見を。これ全部、それぞれ細かい規定でばらつくのは何か変な感じがします。
○山口座長代理
　おっしゃるとおりです。ですから大分出てきましたから、この程度でいいのではないかということを我々で示したほうがいいのではないかと思います。
○医政局研究開発振興課専門官
　先生方の御議論のとおり、元来は1技術ごとの個別の審議だったということになっておりました。臓器別、手術別の違いということもさりながら、同じ技術を使用するということでして、ある程度の審査結果及び成績がそろってまいりますところで、この表などを参考にしていただきまして今後、先生方の御審議に供するということで、よろしいでしょうか。
○猿田座長
　どうですか。
○山口座長代理
　やはり最初は手探りで分からないというか、必然性のない数字が出てきましたが、これを見てみると段々分かってきたので、私はそのような方向で検討するということでいいと思います。
○猿田座長
　藤原先生、よろしいですか。
○藤原構成員
　はい。
○猿田座長
　そうしましたら、事務局のその形で相談していただきます。
○医政局研究開発振興課専門官
　はい。今後そのようにさせていただきます。
○猿田座長
　今、不統一の問題、そのほかあったものを整理していただくということですが、ほかに委員の先生方から御質問はございますか。では、そういう形で一応、お認めいただくということでよろしいでしょうか。
（異議なし）
○猿田座長
　それでは3番目もお認めいただくということにさせていただきます。どうもありがとうございました。それでは、続きまして協力医療機関の追加です。事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官
　資料3-1の33ページを御覧ください。これまでに大臣告示されている5つの技術につきまして、各々、協力医療機関の追加申請がありました。同じく資料3-1に各々、先進医療名、適応症、申請医療機関、追加医療機関について記載しております。資料3-2の35ページないし39ページにおきましては、事務局において協力医療機関として提出のあった先進医療実施届出書等を確認した結果、いずれも先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件、様式第9号を満たしていることから、協力医療機関の追加として御了承いただきたいと存じます。特に御意見がなければ手続を進めたいと思います。以上です。
○猿田座長
　今、説明いただきましたが、資料を見ていただいて特に問題はありますか。5施設ということです。特に御意見がないようでしたら、これもお認めいただくということでよろしいでしょうか。
（異議なし）
○猿田座長
　ありがとうございました。それでは、そういう形でお認めいただくということにさせていただきます。続きまして、先進医療Bに関わる継続審議案件の申請の取下げです。事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官
　資料4の41ページを御覧ください。整理番号13、標準的治療に抵抗性又は標準的治療が確立されていない腹部・骨盤部腫瘍に対する経皮的凍結治療について、この度申請を取り下げる旨の申出がありました。取下げ理由として、適応症を組織学的、臨床経過、画像所見より診断された腹部・骨盤部の最大径1cm以上かつ4cm以下の腎腫瘍を除く腫瘍性病変として技術審査部会の御評価を頂き、腫瘍の病型ごとに特化した評価計画を作成する旨の指摘で条件付き許可となったものの、申請医療機関にて検討の結果、そのような目的に沿った研究計画の作成が不可能と判断され、申請を取り下げる旨申し出られたものです。以上です。
○猿田座長
　今、説明いただいた形で申請を取り消したいということです。藤原先生から意見はありませんか。
○藤原構成員
　うちの病院なので、ちょっと。
○猿田座長
　特にないと皆様がお認めいただければ、そういう形で取下げを認めるということにさせていただきます。どうもありがとうございました。続きまして、先進医療Bの実施に係るモニタリングについてです。これは、これから特に臨床試験で重要です。その点に関して、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課先進医療係長
　資料5-1の43ページを御覧ください。先進医療Bの実施に係るモニタリングについてです。本議題は先月の技術審査部会における藤原構成員の発言を踏まえまして、一度、当技術部会の先生方に御議論していただきたいため、議題として取り上げております。1、現状についてです。モニタリングとは、研究が適正に行われることを確保するため、研究がどの程度進捗しているのか医療技術に応じた指針及び研究計画に従って行われているかについて、研究責任者が指定した者に行わせる調査のことです。
現行の先進医療制度においては、以下のとおり規定されております。(1)保険医療機関の要件として臨床研究のデータの信頼性確保のため、データマネジメント体制、多施設共同研究を行う場合は多施設共同研究としての実施可能なモニタリング体制等に努めていること。(2)医療技術の要件として、試験計画については過去の使用実績等における有効性、安全性に関する知見に応じて予定試験期間、予定症例数、モニタリング体制、実施方法、文書の保存期間等を設定すること。このように現行の制度において、モニタリングについては努力義務で、その実施については個々の医療技術ごとにより異なります。
　2、先進医療技術審査部会の審議における指摘事項についてです。こちらは、第1～25回の技術部会の議事録を調べましたところ、先生方から様々な御指摘がされております。読み上げについては割愛いたしますが、43～45ページに掛けまして記載しております。
　次に45ページの中ほどです。3、「臨床研究に関する倫理指針」の見直しによるモニタリングの義務化についてです。先進医療の実施に当たっては、試験計画が「臨床研究に関する倫理指針」に適合していること等が医療技術の要件とされております。今般、倫理指針が見直され「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」として、平成27年4月1日に施行する予定となっているところであり、その見直し後の倫理指針においては先進医療Bのような侵襲を伴う研究であって、介入を行うものを実施する場合には、モニタリングは必ず実施することとなりました。
　次のページです。4、今後の対応についてです。以上のことを踏まえまして研究の信頼性確保のため、モニタリングについては先進医療の実施に当たり、試験計画が「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に適合していること等を医療技術の要件とするなどについて検討していきます。更に先進医療事前相談等の実施の際、これまでの技術審査部会における指摘事項やプロトコールマニュアルの紹介に加え、提供可能なモニタリングガイドライン等も必要に応じて紹介し、申請医療機関が試験計画を立案する際の参考にしていただくこととする。これらの対応を今後していきたいと存じます。事務局からは、以上です。
○猿田座長
　今、説明いただいた形で、実は、今日は柴田先生から少し御説明いただくということで、モニタリングに関しましてジャパニーズ・キャンサー・トライアル・ネットワークが臨床試験の実施手順の標準化、質の向上の取組を目的として作成したモニタリングガイドラインを御紹介していただけるということで、柴田先生、恐れ入りますが、よろしくお願いいたします。
○柴田構成員
　資料5-2をお手元に御用意ください。概要です。恒常的な多施設共同臨床試験グループが6つ集まって作成したものです。臨床試験の中央モニタリングのガイドラインを紹介いたします。今回紹介いたしますガイドラインは表紙にロゴが6つ付いておりますが、6つの組織を略称で申し上げます。JALSG、JCOG、J-CRSU、JGOG、JPLSG、WJOGの6つのグループの集合体であるジャパニーズ・キャンサー・トライアル・ネットワーク、略してJCTNという組織で作られたものです。本題に入ります前に、あらかじめ念のために申し述べておきたいことがあります。
　まず、今回私から紹介いたしますが、このガイドラインは、あくまで6組織の先生方が皆さん大変、御尽力いただいて完成に至ったものですので、決して私個人ですとか国立がん研究センターが単独で作ったものではありませんので、その点は御理解ください。もう1つは、この席上での私の発言は、JCTNの先生方を代表して行うものではありませんので、発言内容については私個人の見解であるということも御理解いただければと思います。
　本題に入ります。資料5-2の表紙をめくっていただきますと、1ページにガイドライン作成の背景が記されております。読み上げることは省略いたしますが、基本的にどういう考えで作られたものかと申しますと、各組織での臨床試験実施の経験や欧米での恒常的なコーポラティブグループでの試験の実施方法等を踏まえながら作成したものです。欧米での恒常的なコーポラティブグループと申しますと、例えば欧州では、EORTCという大きな研究グループがありますし、米国ではNIHの傘下にNCI、ナショナル・キャンサー・インスティテュートという組織がありますが、そこのNCIが支援する恒常的ながんの臨床研究グループを指しております。
　ガイドラインを作成するに至った動機としては、複数の研究グループの臨床試験に参加されるお医者さん、CRCの方などがいらっしゃるわけで、試験グループごとに実施方法が異なっていると混乱や手間が生じますが、共通の方法を採用することで、複数の研究グループ間で相互に共同して研究を行うことが容易になるのではないかなどといったものが背景としてあります。また、実施手順をできるだけ標準化することで、臨床試験の質の担保にも貢献するであろうというのが背景にある考え方です。
　中央モニタリングのガイドラインの内容は、3ページを御覧ください。全てを細かく紹介することはできませんので、全体像をお伝えするにとどめます。臨床試験を行うに当たって被験者の保護の観点からの問題と、品質保証や品質管理の観点からの問題はともに重要です。そのうち臨床試験の品質保証や品質管理とモニタリングの関係について、4ページの1.2節に記しております。このガイドラインは、施設訪問モニタリングではなく中央モニタリングに特化した形で記しております。臨床試験の品質保証、品質管理はモニタリングや別途ガイドラインを作っておりますが、監査のみで実現できるものではなくて、あくまで計画段階から公表に至るまでの一連のプロセスの中で、いろいろな対応があって初めて実現できるものであるということは大前提として重要なこととして取り上げております。
　1.3節です。こちらに今回のガイドラインに書いております中央モニタリングと、治験などで広く行われております施設訪問モニタリング、それぞれの似ているところと違うところが記されております。ポイントは、米国や欧州においてもいずれも臨床試験がICH-GCPに準拠して行われていると言われていますが、そのうち実際は試験のリスクに応じていろいろな対応が取られていまして、このガイドラインもその考え方を基本的には下敷にしております。
　5、6ページを御覧ください。各用語の定義やモニタリングの規定等について記しております。7ページ以降が実際にどのような事項を確認するかという話を細かく書いております。9ページは、モニタリング結果をどのように報告するかや、記録の保管方法等が記されております。10ページ以降は、このようなガイドラインに従って仕事をする際に、報告書のテンプレートを広く使っていただけるように公開しております。
　紹介は以上でして、本日はガイドラインの中身について詳細なディスカッションをする時間はないと思いますが、概略をお伝えした次第です。臨床試験に関わる研究者の側で、このような取組を行っているということについて紹介いたしました。以上です。
○猿田座長
　どうもありがとうございました。今の御説明のとおりですが、どなたか御質問はございますか。
○山中構成員
　質問というよりは感想です。今モニタリングや監査の必要性が世間で、アカデミア全体で認識されるようになってきて、ただ、中身がモニタリングと言っても何をやったらいいのか、監査と言っても何をやったらいいのかというのが分からない状態でしたので、非常にいい指針になるのではないかと思います。あと、がんの多施設共同研究グループが作ったということなのですが、先生、必ずしもこれはがんに特化しないように配慮されていますか。
○柴田構成員
　一応、このガイドライン自身はがんのグループで作っておりますし、がんの臨床試験を前提として作ったものですが、作成の過程ではがん以外の疾患の臨床試験に携わっておられる先生方にとっても応用していただけるように、ということは、できる限り知恵を絞ったつもりです。疾患が違うことや臨床試験がフェーズ1、フェーズ2、フェーズ3、どの辺の試験であるかや、治療のリスクなどに応じて、ウェイトを掛ける部分はそれぞれ変わってくると思います。必要な項目、検討しなければいけない項目は粗方詰め込んであるのではないかと考えております。もちろん、いろいろな疾患の先生方から御意見を頂ければと思います。
○山中構成員
　モニタリングと言っても施設訪問モニタリングと中央モニタリングがあるので、そこがどうもごっちゃになって、施設訪問をやらなければいけないので非常にマンパワーもいる、臨床試験ができない意味で誤解も一部ではあるようですので、中央モニタリングで試験の質を担保できることもあるという方法論は重要だと思います。○猿田座長
　ありがとうございました。直江先生、何かございますか。特に直江先生は責任者に入っていたので。
○直江構成員
　今、柴田先生から御紹介していただきました。確かにがんのグループではありますが、オール日本で活動している6つのグループが共通で、こういうガイドラインを出したことに意味があると思います。倫理指針が改正されて、今その下にガイダンス、案が出ています。今お話になったように、モニタリングというのは、その下に具体的にはどういうことを基本的に考えて、最低このくらいのことをフォーマットとして共通にしようということを自主的に決めたということに意味がある。今お話になったように、おそらく大筋ではがん以外にも共通するところが多いのではないかと思います。既にお話になっているように試験の特性とかフェーズに応じて、これを基本にしながら、おそらく各グループが各試験でモニタリングの詳細を決めていくということになると思います。
　それで、先ほどの先進医療Bについてです。今、既に走っているものも最近審査しているものは、既にモニタリングが随分書き込まれていると思います。先進医療こそは未承認の新しい技術を患者さんに使うということであれば、真っ先にこういうことをやっていくべきだと思います。そこで、少し事務局にお尋ねしたいのは、既に走っているものでモニタリングが記載されていない、あるいは義務化されていないものがどのぐらいあるのか。もしあるのならば、それは既に承認したものだから、そのままでいいですよとなるのか、でも世の中、臨床試験でさえこのくらいのことを求めていくという今日的な状況を鑑みて、その辺は、例えばプロトコールの改正を求めていくのかということは一遍考えておいたらどうかと思います。
○猿田座長
　ありがとうございます。事務局から意見はありますか。
○医政局研究開発振興課先進医療係長
　事務局です。過去の先進医療の状況はお調べしておりませんが、現在、走っている先進医療についてはモニタリングが義務化されておりますので、当然、中央モニタリングのみという場合もありますが、いずれも対応しているという状況です。
今後については、先進医療ですので、ベースは臨床研究であり、それに対応する指針があります。4月1日に新指針になるということで、そこに対応する形になりますので、当然それに応じて、先進医療に関しましても、モニタリングは新指針対応の義務化となっていくのではないかと考えております。
○猿田座長
　ということは、これから臨床研究の中核病院で法制化された所では必ずそれをやるという形ですか。
○医政局研究開発振興課先進医療係長
　臨床研究中核病院の法制化については、医療法が改正されまして4月1日から施行される状況です。当然、日本の臨床研究の推進のため、自院のことのみならず、他の病院も引っ張っていくような役割を果たしていただく形になろうと思います。
○山本構成員
　1つは、こういうモニタリングのガイドラインが出てくるということは非常にいいことだと思います。ただ、ここの委員会の委員の方々は、ほぼそういうことは分かっていらっしゃると思いますが、モニタリングをなぜやるかというのは、あくまで試験の品質を保持するためにやる、その目的を達成するためにやるわけで、モニタリングとはツールである。ともすればツールを追い掛けるという風潮が、特に日本人にはよく見られます。そうではなくて、試験の品質を上げるために行う。
　ですから、ツールは何でもいいということが基本的にはあると思います。ですので、現状でこのモニタリングガイドラインもその辺はすごく配慮されておられて、なぜやるかというところ、それから、それに応じていろいろなやり方があということを最初に書いておられます。その後で、具体的な項目やテンプレートが挙がっていますが、これが必須なのではなくて、これは1つのツールの紹介であるということを我々自身は確認しておく必要があると思います。
　もう1つは、私は循環器系ですが、がんの試験は、がん以外の試験から見るとかなり特殊な領域であると思います。それは、がん以外の疾患領域の臨床試験のリテラシーが必ずしも高くないので、そういう意見が出てこないのですが、私は個人的には、がんの試験はかなり特殊な領域であると感じております。もう1つは、医薬品と医療機器という違いもあります。それから、例えば神経難病や小児の先天性疾患など、非常にレアディジーズになってきた場合に、特にこのようなテンプレートや項目がそのまま使えるかというと、おそらく多分それは使えないと思いますし、モニタリングのやり方もかなり違うことを考えていかないといけないと思います。あくまで、一つ一つの臨床試験の品質をどのように保持するかということを考えて、ツールを選ぶというのがモニタリングの手法を決めるときの基本ということをあえて言わせていただきます。
○猿田座長
　ほかにどなたか御意見はございますか。
○伊藤構成員
　私ども国立病院機構も、データセンターを持って仕事をしております。半年に一度モニタリングレポートを書いております。正直ベースで言うと、これほど詳細には作っておりません。JCRACなどのレポートよりも詳細なテンプレートになっていると感じました。これが、がんのスタンダードであるとおっしゃられるのは大変素晴らしいと思います。山本先生と同じように、これに全部準拠しなければいけないとなると少しハードルが高いと感じつつ、見ておりました。ほかの領域だとダブルブラインドなどブラインドを掛けた試験もあるのでこれだけが全てであると独り歩きがされないほうが有り難いと思っております。
　もう1点は、テンプレートについては、ほかの領域の人たちも自由に使っていいと理解いたしますので、今後、参考にしながら私どももがんの領域に追い付くように努力していきたいと思います。
○猿田座長
　ありがとうございました。1つのモデルとして参考にしてやっていただければということで。
○柴田構成員
　先ほど山本先生から御指摘いただいたところは大変重要なところであって、ガイドラインとは、あくまで指針であってそれが全てのものにあまねく同じ濃度で適用されるというのは、日本人はよくそう思ってしまうのでGCPの話も混乱するのですが、そうではないというのは、やはりはっきりさせるべきだと思います。
　補足いたしますと、このガイドラインを作った6グループは、がんの中でもいろいろな疾患を対象にしていまして、例えばJALSGの先生方は移植などの臨床試験をたくさん行われていますし、JPLSGの先生などは非常にまれな小児の疾患を対象に、しかもそれを10年、20年と長期にフォローアップする研究もされています。例えばJCOGなどでは薬以外の内視鏡や外科手術、放射線治療の臨床試験などもやっている所ですので、薬の臨床試験を前提としたものではないというところは御理解いただければと思います。
　前段の所はおっしゃるとおりなので、そういうところはこの場でも、そのほかの所でもガイドラインはあくまで考え方を示すものであって、本来の目的に合わせて適切な取組方をすべきというところは、これに限らずもっと周知していかないと、いい臨床試験ができないと思います。
○猿田座長
　ありがとうございます。
○山本構成員
　もう1つは、今、特に企業治験のモニタリングは、どこがやっても100％SDVというのが基本ではありますが、リスクベースドモニタリングにしても統計学にどのようにデータを処理していってなど、非常に高度の内容の議論が交わされています。新GCP、今の省令GCPが日本に導入された当時は、例えば手順書にしてもモニタリングにしても企業治験の企業の方々も手探りでやって、そこから一つ一つ積んできて、そして今の精緻なものにもっていったということをよく企業の方はおっしゃいます。
　自主臨床試験のモニタリングもいきなり100％のものが降ってきて、みんながそれをやらなければいけないというのではなくて、やはり、素朴な形で手探りでやっていいと思います。それはなぜかというと、例えば完成されたテンプレートを使ってやったとしても、モニタリングを何のためにやるのかとか、具体的にはどういう運用をしたらいいのかというノウハウが分からないままにこれだけをやっても、ただ紙を埋めていくだけになってしまいますので、むしろ、これを見ながら、できる範囲でやっていく、どうせいろいろな制約がある中でやりますので、自分たちの中でどれを一番主にしてやるのかとか、そういうことをきちんと現場で考えながら一つ一つ積み上げていって、今回出てきたガイドラインやテンプレートは、おそらく、そういうことを何年も積み重ねた上に作られたガイドラインだと思いますので、そういう経験をなさった方々は、これを使うことで十分得るものがあると思いますが、ゼロの方がこれをいきなり使ったところでできないと思います。ですので、お手本はお手本として、その中から自分たちができるところから始めるということを是非、全国の機関の先生方にやっていただきたいと思います。
○猿田座長
　確かに各領域で大分違いがあります。
○山中構成員
　私は、今までがんのナショナルセンターにいて、現在は、大学に異動していろいろな疾患の研究を見るようになったので、大分、普遍的な立場からコメントできると思います。まず、世間一般で見ると、さっきも申しましたが、中央モニタリングと施設訪問モニタリングの区別も余りついていないままモニタリングと言っている状況です。中央モニタリングでもある程度、質を担保できる、そのためには、このガイドラインの内容がtoo muchかどうかは別として、ここに書かれているよるなプライマリエントポイントに関わることや、適格性に関わることは見ていく必要があり、ガイドラインとしてはかなり機能すると思います。
　あと、先進医療Bに関して言えば、モニタリングに関してはプロトコールでも規定されているのですが、今は特にモニタリングの手順書の中身に関して提出を求めていませんし、モニタリングの質が一定に担保できているかということが少し曖昧な部分がありますので、質を一定に担保するという意味では、こういうガイドラインは必要だと思います。それが、too muchかどうかというのは、こういったガイドラインが普及してどんどん改善されていくと思いますので、そういう意味でまずは第一段として、こういうものを出すということは非常に意味があることではないかと考えております。
○猿田座長
　どうもありがとうございました。ほかにどなたか御意見はございますか。
○藤原構成員
　私がモニタリングで検討してほしいと思ったのは、委員がどんどん変わっていく中で、指摘する内容がすごく厳しい人と優しい人とばらばらになって、申請する人が困るのではないかということがあって、なるべくそろえてあげたほうがいい。がんは厳し過ぎるのは間違いないのであれば、例えば国病機構のものが優しいのならば、ここに出しておいてもらうと、これぐらいでもいいのだと申請者の方々が分かります。昨日か今日の報道を見ていると、全国の病院長、学部長会議でも、そういう信頼性に関するガイドラインを出したと聞きますし。
　それから、医薬局の審査管理課、浜松医大の渡邉先生が班長として、臨床試験、モニタリング、監査のガイドラインも作っていらっしゃるということも聞きますので、そういうものを適宜ここの会に挙げておいていただいて、モニタリングや監査には、いろいろな幅がありますねということをみんなが認知しておく、申請する人もそれを見て認識しておいていただくというのがいいと思った次第です。
○猿田座長
　ともかく、臨床研究をしてしっかりした結果を出していくということが一番重要です。その中でも特に先進医療は大切です。ほかにどなたか御意見はございますか。柴田先生、どうもありがとうございました。今日、御議論いただくところは以上かと思います。次回に関しまして、事務局からよろしくお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官
　次回の開催は、3月12日(木)16時から18時です。場所については別途、連絡いたします。また、お手元の資料として、来年度4月以降の技術審査部会開催予定表をお付けしております。事前に事務局より差し上げました日程アンケートの結果を基にしまして、猿田座長及び最も多くの構成員の先生方に御出席いただける予定の日程にて案内しております。こちらの資料を御覧いただきますと、丸が付いている日程の所が開催予定日です。三角の所は、やむを得ない事情により変更が必要となった場合の予備の日程といたしますので御承知おきください。最後に本日の議事録については、作成し次第、先生方に御確認をお願いしてその後公開としますので、併せてよろしくお願いいたします。
○猿田座長
　先生方、少し時間がありますが、どなたか御質問はございますか。もしなければこれで終わりますが、先ほど説明がありましたお手元の一番最初の所の左側に数字が書いてある書類は、お手元に置いておいてください。もし特に御意見がなければ、これで「第26回先進医療技術審査部会」を終わります。御協力どうもありがとうございました。