2014年5月30日　薬事・食品衛生審議会　医薬品第一部会　議事録

○審査管理課長   定刻になりましたので、「薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会」を開催させていただきます。

　本日はお忙しい中、御参集いただきましてありがとうございます。まず、部会委員の交代がありましたので、御報告いたします。国立医薬品食品衛生研究所食品部長の手島委員に代わりまして、機能生化学部長の内藤委員です。

  本日の先生方の御出席は、小川委員、木村委員、武田委員、増井委員より御欠席との御連絡をいただいています。加藤委員、松木委員につきましては御欠席との御連絡をいただいておりませんので、少し遅れて来られるようでございます。現在のところ、当部会委員数21名のうち、15名の先生の方の御出席をいただいていますので、定足数に達しておりますことを御報告申し上げます。それでは松井部会長、以降の進行をよろしくお願いいたします。

○松井部会長   ありがとうございます。それでは本日の審議に入ります。まず、事務局から配付資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告お願いします。

○事務局   まず資料の確認をいたします。本日席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しています。議事次第に記載されている資料１～８を予めお送りしています。なお、資料３については、事前にお送りした資料に落丁があり、追加でお送りしています。大変失礼いたしました。このほか、資料９「審議品目の薬事分科会における取扱い等の案」、資料10「専門委員リスト」、資料11「競合品目・競合企業リスト」、資料12「代表的な医療用配合剤について」、資料13「資料の誤植の訂正について」を配布しております。また、資料13にお示ししたとおり、本日配付した資料に誤植がありましたので、重ねてお詫び申し上げます。申し訳ございませんでした。なお、機構の審査結果に影響を及ぼす訂正ではないことを申し添えます。

  続いて本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告いたします。各品目の競合品目、選定理由については次のとおりです。

　資料11の１ページ、「フェントステープ１mg、フェントステープ２mg、フェントステープ４mg、フェントステープ６mg、フェントステープ８mg」です。本品目は「中等度から高度の慢性疼痛」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　２ページ、「ドボベット軟膏」です。本品目は「尋常性乾癬」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　３ページ、「ビプリブ点滴静注用400単位」です。本品目は「ゴーシェ病の諸症状の改善」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しています。

　４ページ、「ニシスタゴンカプセル50mg、ニシスタゴンカプセル150mg」です。本品目は「腎性シスチン症」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤はないことから、競合品目はなしとしています。以上でございます。

○松井部会長   ありがとうございます。今の事務局からの説明に特段の御意見等はございますか。

　よろしいでしょうか。それでは、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆さんの了解を得たものとします。それでは、委員からの申出状況について、報告してください。

○事務局   各委員からの申出状況について御報告させていただきます。なお、本日、退出委員はいらっしゃいません。

　議題１「フェントステープ」、議決には参加しない委員、野田委員、平石委員、村田委員です。

　議題２「ドボベット軟膏」、議決には参加しない委員、加藤委員です。

　議題３「ビプリブ点滴静注用」、議決には参加しない委員、なしです。

　議題４「ニシスタゴンカプセル」、議決には参加しない委員、なしです。以上でございます。

○松井部会長   どうもありがとうございました。何か御質問、御意見はありませんか。

　それでは御確認いただいたものといたします。審議事項は４議題、報告事項は３議題、その他が１議題となっています。それでは審議事項議題１に移ります。議題１について医薬品医療機器総合機構から概要を御説明ください。

○機構   審議事項議題１、資料１「医薬品フェントステープ１mg、同テープ２mg、同テープ４mg、同テープ６mg及び同テープ８mgの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」、医薬品医療機器総合機構より御説明します。

　本剤は、選択的μオピオイド受容体作動性の強オピオイドであるフェンタニルクエン酸塩を有効成分として含有する１日用経皮吸収型製剤であり、2010年４月に「中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛」に係る効能・効果で承認されております。中等度から高度の慢性疼痛については、本邦において20 □年□月より臨床試験が開始され、今般、本剤の有効性及び安全性が確認されたとして、製造販売承認事項一部変更承認申請が行われました。海外において本剤は、2014年２月現在、承認されておりません。

  本申請の専門委員としては、資料10に記載されております４名の委員を指名いたしました。

　審査内容について、臨床試験成績を中心に御説明いたします。

  まず有効性について、審査報告書７ページ、本文下から４行目以降を御覧ください。オピオイド鎮痛剤の定時投与により疼痛コントロールが得られている日本人慢性疼痛患者を対象とした第III相試験において、主要評価項目である、用量固定期開始２週後の直前３日間における疼痛強度及びレスキュー投与回数に基づき評価した疼痛コントロール達成率とその95％信頼区間は86.4％[81.1,90.7]であり、95％信頼区間の下限値は類薬であるフェンタニル３日用経皮吸収型製剤「デュロテップＭＴパッチ」の第III相試験成績を参考に設定した閾値(60％)を上回ったことから、本剤は「デュロテップＭＴパッチ」と同様に、非がん性慢性疼痛患者において先行オピオイド鎮痛剤から切り替えて使用した場合に有効であることが確認されました。

  次に安全性についてですが、審査報告書12ページ表７及び表８を御覧ください。第III相試験及び長期投与試験において、主に認められたのはオピオイドに特徴的な有害事象でした。これらの事象は本剤への切り替え後の早期に比較的高い割合で発現する傾向にあったものの、長期投与により発現割合が増加する傾向は認められませんでした。

  最後に適正使用推進のための方策についてですが、審査報告書20ページを御覧ください。現在「デュロテップＭＴパッチ」及びフェンタニル１日用経皮吸収型製剤である「ワンデュロパッチ」においては、「慢性疼痛の診断、治療に精通した医師によってのみ処方・使用されるとともに、本剤のリスク等についても十分に管理・説明できる医師・医療機関・管理薬剤師のいる薬局のもとでのみ用いられ、それら薬局においては調剤前に当該医師・医療機関を確認した上で調剤がなされるよう、製造販売にあたって必要な措置を講じること」との承認条件が付されています。本剤についても同一の承認条件を付し、同様の管理体制の下で使用することが適切であると判断いたしました。

  以上の審査を踏まえ、本剤の「中等度から高度の慢性疼痛」に係る効能・効果を承認して差し支えないとの結論に達し、本第一部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。本申請は新効能医薬品としての申請であることから、再審査期間は４年とすることが適切と判断しております。薬事分科会には報告を予定しております。

  以上です。よろしく御審議のほどお願いいたします。

○松井部会長   ありがとうございました。それでは委員の先生方から御質疑をお願いします。いかがでしょうか。豊見委員どうぞ。

○豊見委員   よく似た同じメーカーのノルスパンテープが慢性疼痛で通っていると思うのですが、その添付文書には、かなり詳しく流通管理のことが承認条件として書いてあります。しかし、デュロテップや、今回のフェントスの添付文書にはその記載がないのですが、その差はどういう違いなのでしょうか。

○機構   承認条件の部分については、承認後に付されるものですので、現時点の案には記載されておりませんが、慢性疼痛の効能が承認された後には、今御説明した内容を添付文書に記載させていただきます。

○豊見委員   デュロテップなどの添付文書には、昔はあったような気がするのですが、現在の添付文書にはないような気がしますが、どうでしょうか。

○機構   御説明いたします。デュロテップＭＴパッチですと、最後のところに承認条件という項がありまして、その中にその内容が書いてあります。ですので、今回も同じようなことを記載させていただく予定です。

○松井部会長   よろしいですか。ほかにいかがでしょうか。どうぞ松木委員。

○松木部会長代理   薬物動態のことなのです。審査報告書にはあまり触れていないのですが、添付文書の1.8の26ページの上の図に１回目の単回貼付のときと、下に反復貼付の図があるのですが、かなり標準偏差が大きいのです。これは個々の人によってピークの時間が違うのか、あるいは人によって、このように10倍ぐらい開いてしまうのかということによって、注意喚起の仕方が違ってくると思うのですが、これはいかがなのですか。

○機構   機構より御説明いたします。本剤については、貼付製剤で、かなり薬物動態のばらつきが大きくなっています。個々の被験者様のばらつきについては、26ページの右に、反復のときのデータにはなるのですが、同じ用量を貼ったときのトラフ値を測定していて、どの程度の開きがあるかというのを示しておりまして、10倍まではなかなかあるかどうかというところは微妙なところなのですけれども、かなり低い人から高い人までいらっしゃいますので、個々のばらつきというのはそれぐらい出てしまうものと思っています。

  また、先ほど御指摘があった吸収のところが、個人によって少し違うのではないかというところについては、そのような影響も考えられ得ることだと思っています。ですので、私どもとしては、個々の患者さんごとに、きちんと有効な用量というのを見極めていただいて使っていただくことが重要であると考えています。

○松木部会長代理   この右側のやつが、よくわからないのですが、これはログスケールを使っているのではないですか。このlog(y)というのは何ですか。

○機構   こちらの図はログスケールなのですけれども。

○松木部会長代理   標準偏差がこのくらい大きいというのは、一番上と下のデータ間にはかなりの開きがあるのではないかと思うのですが。

○機構   審査報告書６ページにノーマルスケールの図を出しているのですが、一の人がいれば十の人もいるというような形でかなり開きがあるような状況になっています。

○松井部会長   この開きは、致し方がないということなのでしょうか。

○機構   やはりこの製剤の特性として仕方がないことではないかと思っています。

○松木部会長代理　要するに、このばらつきは一人一人で見れば、ピークは同じで、ただ単にこのピークの時間がずれているだけなのか、あるいはピークの到達が人によって違うのかということで、解釈が違うというか、注意喚起が違ってくるだろうという質問なのですけれども。

○機構   個々の患者様によって、吸収が早い方もいらっしゃれば遅い方もいらっしゃるので、ピークの時間帯はずれてくると思いますが、今のところ全体としては３日ぐらいで定常状態に達します。

○松木部会長代理   ピーク自体、個々の患者さんで見て、それほど変わらないという解釈でいいということですか。ピークに達する時間が違うということですね。それから反復投与で、やはり徐々に一定化してくる理由というのは説明がついているのですか。つまり単回投与よりはかなり均一化されてくる。まだばらつきは大きいですけれども、単回投与から比べるとなだらかになってくると思うのですけれども。

○機構   こちらは少しスケールが違って、上は1,100まで取っていて、下は2,500まで取っているので、単純に反復投与だからばらつきが少ないのかと言われると、そこまでは言えないのかと思うのですけれど。

○松井部会長   よろしいですか。どうぞ、神田委員。

○神田委員   20ページの「(５)非がん性慢性疼痛治療における臨床的位置づけ及び適正使用推進のための方策について」で、２点お聞きします。本剤の医療現場に提供する意義というのが書かれておりまして、本剤と同様の「ワンデュロパッチ」というのが製剤として既に承認されているけれども、付着性等の製剤特性が異なるので、医療現場に選択肢の一つとして置く意義があるという説明になっておりますが、付着性等の製剤特性というのが、どのように今承認されているものと違うのかというところを、どこから読みとっていいのかわからないので、教えていただきたいと思います。

  それからもう一つ、適正使用推進のための方策として、講習を受講した医師のみが処方可能とする確認書を出しながらという管理体制をとっていくことですけれども、適正使用するというのはどんな薬でも大事だと思うのですが、これまでも診断とか治療に精通した医師のみ処方使用するということは、私の浅い経験の中でもいくつかあったと思います。それとこういう形で講習を受けて、確認書を出すという手だてをとる場合と、どのような扱いの違いがあるのか、参考のために教えていただきたいです。今回そういう扱いをすることについては、良いと思うのですが。その２点をお願いします。

○機構   まず１点目の付着性等が違うというところですが、これは申請者の見解となっていて、機構としては、この点が違うから本剤を承認する意義があるという判断をしたわけではないことを、御理解いただきたいと思います。そして付着性が、何が違うのかということは、ここでは示されていませんが、いずれもマトリックス型の製剤になりまして、使っている基剤が違うことや、厚みが違うことにより使用感が異なってくるということでして、どちらを好まれるかは患者によって、また出される医師によって違うということで、このような記載になっております。

○松井部会長   第１の点についてはよろしいですか。もう一つ、適正使用のことでしたね。

○機構   適正使用については、今回特にe-learningを設けて、受講して確認テストを合格した医師の方だけが使用できるようにしました。本剤は強オピオイドになっていて、海外ではオピオイドの慢性疼痛に対する使用についての問題が、比較的多く挙がってきています。依存の問題、乱用の問題もありますし、呼吸抑制の問題もありまして、やはりがん性疼痛の患者と異なって、慢性疼痛の患者にオピオイドを使用していくのはとても難しい問題であり、患者選択が非常に重要であると思います。まだ日本の中でオピオイドがあまり浸透していないので、先生方が使う上で、重要な内容について学んでいただく機会を設ける必要があるということで、今回は、会社様にお願いしてe-learningという形で、先生方に広くその内容を学習していただく機会を設けました。今回は、特に必要だと判断しましたが、医薬品によって、必要な情報について先生方に周知されている状況等も踏まえて、これを承認条件として付すかどうかを判断している状況です。あまり具体的な回答ができなくて申し訳ありません。

○神田委員   分かりました。お聞きしたかったのは、この投薬についてのみなのか、そのほかの薬も今後検討していく上でそういう管理体制もあり得るのかを知りたかったのでお聞きしたのです。これについてのみと受け取るのですか。

○機構   そうですね。必要に応じてその薬と対象疾患を見極めた上で必要性を判断している状況です。ですから現在、オピオイドのデュロテップＭＴパッチと同じフェンタニルですとか、先ほど御紹介いただいたブプレノルフィンなどの貼付剤については慢性疼痛に使用するときにこのようなe-learningを課している状況です。

○松井部会長   ちなみにそのe-learningの試験を受けるのに必要な時間は、例えば30分とかそれぐらいの時間なのでしょうか。

○機構   試験を受けるだけならばあまり時間はかからないのですが、その前にe-learningで学んでいただかなくてはならないのです。

○松井部会長   勉強するわけですね。

○機構   先生方によって、取られる時間は様々だと思うのですが、２時間ぐらいかかってしまう場合もあるかと思います。

○松井部会長   分かりました。ほかにはいかがでしょうか。加藤委員どうぞ。

○加藤委員   この薬剤についてではないのですが、慢性疼痛の治療薬の評価について、今後考えていただければ有り難いと思うことがあります。例えば、報告書13ページですが、一般的に慢性疼痛の治療薬の薬効評価は、ほとんどこのＶＡＳ値を使って議論されるわけですけれども、これは御存じのように患者に今まで経験した一番強い痛み、あるいは想像できるいちばん強い痛みを100とすると、今感じている痛みはいくつですかというのをただ目盛の上で押さえてもらうだけの試験です。例えばそうやって試験をした値だということを考えると1.33プラスマイナス9.01というのが４例というのが、臨床評価的に意味のある値かどうか、しかもそれに対して「改善する傾向が認められた」という表現が妥当なのかどうか。今、慢性疼痛の患者さんは２千万人近くいるということで、これからその治療薬、治療法の開発は非常に重要な課題ではありますけれども、この数値も、単位が１mmと書いてあるので非常に定量性があるかのように見えますが、実際にはノンパラメトリックな値であります。非常に心理テスト的なものを反映しているので、これは普通の人でもどのぐらいのばらつきがあるのかとか、数値そのものが持っている正確度というか推定の正確さを、これから慢性疼痛の治療薬に関して検討していった上で、その薬効の変化を評価していく体制が必要ではないかと、今回のデータを見ていても感じましたのでコメントさせていただきます。

○松井部会長   御意見ということで、よろしくお願いします。

○機構   ありがとうございます。

○松井部会長   ほかにありますか。特になければ議決に入ります。なお野田委員、平石委員、村田委員におかれましては利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。本議題について承認を可としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告します。それでは議題２に移ってください。

○機構   審議事項議題２、資料2-1、2-2「医薬品ドボベット軟膏の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」、医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。

  尋常性乾癬は、鱗屑を伴う境界明瞭、かつ僅かに盛り上がった紅斑を特徴とする、慢性の炎症性角化疾患で、寛解と再燃を繰り返す疾患です。尋常性乾癬の主な治療としては、外用療法、光線療法、全身療法が挙げられます。このうち、外用療法としては、活性型ビタミンＤ３の外用剤と、ステロイドの外用剤が、共に広く使用されています。本剤の有効成分である「カルシポトリオール水和物」及び「ベタメタゾンジプロピオン酸エステル」ですが、それぞれ単独の外用剤として承認されています。またこれらを同時に使用する併用療法も、広く実施されているところです。この併用療法における有効成分の活性の低下、使用の煩雑さを改善するために、申請者は配合剤の開発を行ってきたところです。

  本剤は2001年３月に「尋常性乾癬」を効能・効果としてデンマークで初めて承認をされたものです。以降、今年の３月現在では、97か国において承認がなされています。

  本品目の専門協議では、本日の資料10に示す専門委員が指名されています。

  以下、本剤の有効性及び安全性について、臨床試験成績を中心に御説明をさせていただきます。

  主な臨床試験成績としては、国内で実施された第III相試験の成績が提出されています。

  まず、有効性について、審査報告書27ページの表14を御覧いただければと思います。国内第III相試験は、20歳以上の尋常性乾癬患者を対象に、多施設共同無作為化二重盲検実薬対照試験として実施をされています。本剤を１日１回塗布する群、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル軟膏を１日１回塗布する群、カルシポトリオール軟膏を１日２回塗布する群の計３群を設定し、それぞれ病変部に適量を４週間塗布することで、配合剤である本剤の、各単剤に対する優越性について、検討がなされています。

  表14に示したとおり、主要評価項目である「４週時のm-PASIスコアのベースラインからの変化率」は、本剤群で64.3％、カルシポトリオール群で50.5％、ベタメタゾン群で53.6％であり、本剤群は、各単剤群のいずれと比較しても統計学的に有意な差が示されていることから、機構は、本剤の有効性は示されていると判断いたしました。

  次に、安全性に関して、同じ報告書27ページの表15、それから32ページの表20を御覧ください。まず、27ページの表15は、国内第III相試験においていずれかの群で２例以上に認められた全般的な有害事象を示しています。表20は局所、すなわち病変部や病変部の近傍における有害事象の発現割合を示しています。本剤群では、各単剤群と比べ、有害事象及びその発現割合において、懸念される差異は認められませんでした。

  これらのことを踏まえ、機構は、尋常性乾癬患者に対する本剤の安全性について、各単剤における注意喚起に準じた対応を執ることにより、許容可能であると判断いたしました。ただし、再治療において、本剤を繰り返し投与した場合の安全性、それから症状の推移については、国内での長期塗布試験が実施されていないということで明確になっていないことから、製造販売後に、別途情報収集する必要があると考えています。

  以上のような機構での審査の結果、本剤を承認して差し支えないと判断いたしまして、医薬品第一部会で審議されることが適当と判断をいたしました。

  本剤は新医療用配合剤で、再審査期間は６年とすることが適当と判断しています。また、製剤は劇薬に該当し、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しています。

  薬事分科会では報告を行うことを予定しています。概要は以上です。御審議のほどよろしくお願いいたします。

○松井部会長   ありがとうございました。委員の先生方から御質疑をお願いいたします。いかがでしょうか。

　これは４週間使用したところで止めるのですね。

○機構   添付文書案(ＣＴＤの1.8)を御覧ください。「重要な基本的注意」の(３)ですが、「本剤の４週間を超えて投与した際の有効性・安全性は確立してない」と記載されています。本邦で実施された本剤の臨床試験でも４週間で切るというデザインになっており、基本的に単剤の使用も４週間で切るとなっています。ステロイドを含有する薬剤ですので、４週間以上漫然と投与しないことが望ましいということで、基本的には４週間で単剤も開発しており、配合剤も４週間を目処に使用するといった開発が行われています。

  また、この疾患は再燃することもありますので、本剤を切ったあとに再度本剤を使用することも想定されます。そのため、製造販売後調査で、本剤を再度使用した場合にも問題ないかを確認する予定となっています。

○佐藤(田)委員   ただ今の質問と少し類似していますけれども、添付文書でも、前の説明でも「適量塗布する」と書いてあります。でも、その患者の疾患の広さであるとか、範囲によって塗布する量が当然変わってくると思います。マックスは１週間に90gを超えないようにとされていますが、患者は、「適量」の塗布の仕方について、もう少し指導を受けるのでしょうか。

○機構   用法・用量の「適量塗布する」という記載は、類薬の記載と同様の記載となっています。患者さんに対する指導としては、必ずかかっているお医者さんの所で、「指のはらの半分ぐらいの量で一枚の掌が塗れる」というような塗り方の指導をしているところです。これは日本皮膚科学会でもそのような指導をするよう呼びかけをされていますし、患者さんに対してそのような資材が作成されています。

○佐藤(田)委員   それはこれには書いてないのですね。「適量」という言葉で。

○機構  患者向け資材は準備していまして、この薬剤が医療現場に届くときにはその資材が、企業から提供される予定になっています。

○佐藤(田)委員   分かりました。

○松井部会長   ほかにはいかがでしょうか。

○松木部会長代理   これはコメントです。外用の場合には配合剤は、何回も塗るのと比べると、結構メリットがあると思うのです。それで単剤よりも効果があって、さらにそれぞれが経皮吸収にお互いに影響し合わないということが、文章でしか書いてないのですが、そういうデータがあるということで、今までの配合剤よりは少し納得できるというところはあります。

○松井部会長   ほかにいかがでしょうか。

　ほかに御意見がなければ、議決に入ります。なお、加藤委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。

　御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告とさせていただきます。次に、議題３をお願いいたします。

○機構   審議事項議題３、資料３「医薬品ビプリブ点滴静注用400単位の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」、医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。

  本剤の効能・効果であるゴーシェ病は、B-グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異によりライソゾーム酵素であるグルコセレブロシダーゼの活性が低下するため、グルコセレブロシドが主にマクロファージに蓄積し、貧血、血小板減少症、肝・脾腫等を来たす常染色体劣性遺伝疾患です。

  本剤はヒトグルコセレブロシダーゼに高マンノース型糖鎖を付加させることにより、マンノース受容体を介してマクロファージに取り込まれやすくした糖タンパク質です。

  本邦におけるゴーシェ病の患者数は約100例と推定されており、本剤は希少疾病用医薬品に指定されています。現在、ゴーシェ病の治療に用いられている酵素製剤として、イミグルセラーゼ(遺伝子組換え)が1998年３月に承認されています。

  本剤は、2010年２月に米国、同年８月に欧州で承認され、2014年２月現在、世界45か国以上において承認されております。

　本品目の専門協議では、資料10に示す先生方を専門委員として指名させていただいております。

  以下、本剤の有効性及び安全性について、臨床試験成績を中心に御説明させていただきます。

  有効性については、審査報告書40ページの表23を御覧ください。国内第III相試験であるHGT-GCB-087試験において、イミグルセラーゼから本剤への切替え患者でゴーシェ病の諸症状について改善効果が維持されており、海外臨床試験における切替え患者においても同様の結果が得られております。国内第III相試験では日本人の新規患者に対する本剤の有効性を評価することはできませんでしたが、審査報告書36ページの表18に示しますように、新規患者を対象とした海外臨床試験では、ヘモグロビン濃度の変化量についてイミグルセラーゼ群に対する本剤群の非劣性が示されました。国内外の臨床試験成績を総合し、本剤の有効性は示されたと解釈して差し支えないと考えます。

  安全性については、45～51ページの「(３)安全性について」の項に記載しましたように、国内外の臨床試験における有害事象及び副作用の発現状況や、海外市販後データから、過敏症、Infusion related reaction等について適切な注意喚起等がなされることを前提とすれば、本剤の安全性は許容可能と判断しました。

  製造販売後調査については、58ページの「(６)医薬品リスク管理計画(案)について」の項に記載しましたように、過敏症、Infusion related reaction、抗体産生による影響等について情報収集される予定です。

  なお、60ページの「承認条件」の項に記載しましたように、国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、再審査期間中の全投与症例を対象に使用成績調査を実施して本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じる旨の承認条件を付すことが適切であると判断しました。

  以上のとおり、機構での審査の結果、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、医薬品第一部会で審議されることが適当と判断いたしました。本剤は希少疾病用医薬品であることから、再審査期間は10年が適当であると判断しております。なお、原体及び製剤は、いずれも劇薬に該当し、生物由来製品に該当すると判断しております。薬事分科会では報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○松井部会長   ありがとうございます。ゴーシェ病は、一般小児科医なら一生に一回、患者さんを診察するかどうかの稀な難治性の疾患ですが、いかがでしょうか。御質疑をお願いします。

○佐藤(田)委員   今、御説明いただいたように、疾患自体も難しいのでしょうが、この薬の解釈についても少し難しいと思いました。２点ほど教えていただきたいと思います。今の審査報告書の58、59ページ辺りで、この患者さんは日本ではたくさんある症例ではないけれど、表41を見ていただくと、観察期間が１症例当たり最長８年とあります。それでこの薬自体は、これを投与したから治るというものではなく、恐らく効果があればこの患者さんが生存していると言っていいか、効果があれば長く使うという薬という理解でよろしいですよね。そうすると、まず１点は、途中で抗体産生されてくる、要するに効果がなくなってくるというときには、このトライアルに入っても最長８年前に脱落していく。脱落したときに、今まで普通に使っていたイミグルセラーゼでコントロールするように、この患者さんを対応するのか、ということを教えていただきたいことと、今あった最長８年というのは、どこからきた８年なのでしょうか。

○機構   機構よりお答えさせていただきます。御意見ありがとうございます。まず、効果があれば長く使っていくというのは、先生の御理解のとおりでして、これは酵素活性が低下している人に対して、酵素を補充するので、効果があれば使い続けることになります。抗体産生による影響については、審査報告書50ページに記載させていただいております。抗体産生が３例に認められていまして、これらの患者はその後も投与継続されていますが、有効性の低下は見られていませんでした。

  ２点目の８年ですが、こちらは審査報告書42ページの、海外の試験になりますが、TKT025EXTという継続試験において、その前の試験であるTKT025試験の開始時から判断しまして、最大84か月まで投与継続されています。こちらは海外成績でして、日本人には１年間しか投与されていませんので、市販後調査で、再審査期間中の成績を取っていただくことで有効性・安全性を検討する予定です。

○松井部会長   以上ですか。

○審査第一部長   期間が開始から８年ということですけれども、再審査期間がこれは10年となっていますので、その再審査に使うデータを収集するということで、使用成績調査の計画は８年と。これは使用成績調査の前後で解析や試験の調査の計画などを立てていく必要がありますので、調査期間はマックスで８年ぐらいだろうということで、８年としています。

○佐藤(田)委員   今の８年ではなくて、その前の少し聞きにくかったのですが、抗体産生した症例で、続けて投与しているというようにおっしゃったと思うのですが、その人は要するに抗体産生して、効果がなくなっているのですか。抗体産生しても症状は改善されるのですか。

○機構   抗体産生が認められた３例において、有効性の指標として、ヘモグロビン濃度、血小板数、肝・脾容積への影響は認められていません。

○佐藤(田)委員   分かりました。

○松井部会長   誤解を避けるために言いますと、それは疾患によって同じライソゾーム病でも、例えばポンペ病のような場合に抗体産生が起きていますと、酵素療法によって症状が最初は劇的によくなっていても、抗体産生によってまた悪くなることがあります。このゴーシェ病の場合には、抗体ができても治療効果が減少しないことがあるという御答弁だと思います。ほかにいかがでしょうか。

○加藤委員   この薬剤と関係なく、非常に細かいことで申し訳ないのですが、添付文書(案)を見ていて、数値と単位の間は一般的に一文字空けるというのが国際的な標準であって、これは比較的よく守られていて、この添付文書も非常に標準的なこういうところが正確にできていると思うのです。％のときには％と数字の間は一文字空けないということが国際的に守られています。この添付文書を拝見していて、他だとあんまりないのですが、スペースがあったりなかったりと非常に混在していて、例えば１％にはスペースがなくて、５％にはスペースがあったりとか、少しその辺の校正というかチェックが甘いという感じがいたしますので、御確認いただければ有り難いと思います。

○松井部会長   現役の教授の御発言でございました。よろしくお願いいたします。

○機構   はい。

○松井部会長   ほかにいかがでしょうか。特にありませんか。

○奥田委員   一つだけ教えていただきたいのですが、この添付文書を見ますと、既存のイミグルセラーゼから本剤に切り替える場合はということで、投与量が書かれていますけれども、この記載については、切り替えることについて、いいですよと言っているのかどうなのか、何かお考えがあるのでしょうか。それとも、単にドーズだけを示したということでしょうか。実際にはどういうケースを想定して書かれたのか、もう少し何か情報があれば教えていただきたいと思います。

○機構   もう既に類薬がありますので、イミグルセラーゼから本剤に切り替わる場合が想定されると考えております。臨床試験においても、国内試験の治験症例はすべてイミグルセラーゼからの切替えになっていまして、海外試験においてもイミグルセラーゼからの切替えが検討されています。これらの臨床試験において、イミグルセラーゼと同一用量で切替えをしていますので、イミグルセラーゼから切り替えるときには同一用量で本剤の投与を開始するということを記載することによって、イミグルセラーゼから切り替える場合の投与量の目安にしていただきたいということで記載させていただきました。

○松井部会長   よろしいですか。

○奥田委員   はい、分かりました。単位は酵素活性で示しているその単位をそのままイミグルセラーゼから移してくださいということですね。

○機構   はい、そうです。

○奥田委員   それが実際に同じかどうかは別かもしれないですけれども。分かりました。

○松井部会長   ほかにありませんか。よろしいでしょうか。

　それでは、議決に入ります。本議題について、承認を可としてよろしいですか。

　ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告いたします。議題４に移ってください。

○機構   審議事項議題４、資料4-1、4-2「医薬品ニシスタゴンカプセル50mg及び同カプセル150mgの生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」、医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。

  本剤の効能・効果である腎性シスチン症は、ライソゾーム膜上のトランスポーターであるシスチノシンの機能不全に起因する常染色体劣性遺伝性疾患であり、ライソゾーム内にシスチンが高度に蓄積して、骨髄、角膜、腎臓、肝臓等の臓器に障害を与える全身性の進行性疾患です。未治療の場合の腎死までの期間は平均9.2年、患者の65％は10歳までに腎死に至ると報告されています。本邦における１年あたりの発症患者数は5.2～10.4例と推定されています。現時点で本邦において腎性シスチン症に係る効能・効果を有する医薬品はなく、細胞内シスチンの蓄積を低下させる治療方法はありません。

  本剤は、ライソゾーム内でシスチンと反応してシステイン-システアミン混合二硫化物を形成して、ライソゾーム外への排出を促すことで細胞内シスチン濃度を低下させる薬剤です。

  以上の背景から、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において、未承認薬等開発支援事業による開発支援品目に選定されました。また、本剤は希少疾病用医薬品に指定されています。

  本剤は、1994年に米国及び1997年に欧州において承認されたのをはじめ、2014年３月現在、29か国で承認されています。

  本品目の専門協議では、資料10に示す先生方を専門委員として指名させていただいています。

  以下、本剤の有効性及び安全性について、臨床試験成績を中心に御説明させていただきます。有効性については、国内継続投与試験が実施され、審査報告書21ページ表10に示したように、治験薬以外のシステアミンによる治療を受けていた患者において、本剤に切り替えたところ、いずれの患者においても白血球中シスチン濃度にばらつきはあるものの、低下傾向が認められること、海外臨床研究の結果等を踏まえ、本剤の有効性が示されたと解釈して差し支えないと考えます。

  安全性については、30～33ページの「(３)安全性について」の項に記載しましたように、国内継続投与試験において安全性に特段の懸念は認められておらず、また、欧米における使用経験及び公表文献から得られた情報から、一定の安全性情報が集積しており、胃腸障害、良性頭蓋内圧亢進、視神経乳頭腫瘍、エーラース・ダンロス症候群等について適切な注意喚起がなされることを前提とすれば、安全性は許容可能と判断しました。

　製造販売後調査については、37ページ「(６)医薬品リスク管理計画(案)について」の項に記載しましたように、腎機能障害患者における安全性、腎機能(透析導入、腎移植の要否を含む)等に対する有効性等について情報収集される予定です。なお、39ページの「承認条件」の項に記載しましたように、国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、再審査期間中の全投与症例を対象に使用成績調査を実施して本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じる旨の承認条件を付すことが適切と判断いたしました。

  以上のとおり、機構での審査の結果、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、医薬品第一部会で審議されることが適当と判断いたしました。本剤は希少疾病用医薬品であることから、再審査期間は10年が適当であると判断しております。原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断しております。なお、外用剤については、別途の安全性の評価を踏まえ、劇薬の指定から除外する予定です。また、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。

  薬事分科会では報告を予定しております。御審議の程、よろしくお願いいたします。

○松井部会長   ありがとうございます。委員の先生方から御質疑をお願いいたします。いかがでしょうか。

  このカプセルは小さい子どもでも服用可能な大きさでしょうか。

○機構   添付文書1.8の、２枚ほどあとの添付文書(案)を御覧ください。製剤の形状としては、50mgカプセルが３号カプセル、150mgカプセルが０号カプセルということになっています。かなり年少のお子さまに関しては、カプセルのまま投与できないことは十分に考えられます。本カプセルの内容物等の安定性についてはデータが提出されていませんが、実際は脱カプセルして投与されるということも考えられますので、申請者には今後も引き続き内容物の安定性等については、情報収集をするように指導をしているところです。

  また、添付文書の中では、誤嚥について注意喚起をさせていただいているところでもあります。具体的には次ページの「２.重要な基本的注意」の「(２)誤嚥による窒息の危険性があるため、誤嚥を起こすおそれのある患者(嚥下困難がある患者、高齢者、小児等)に投与する際には十分注意すること。」という注意喚起をさせていただいているところです。

○松井部会長　ありがとうございます。他にいかがでしょうか。

○山田委員   添付文書(案)についてお伺いしたいのですが、1.8の２ページ、「使用上の注意」の「１.慎重投与」に、消化性潰瘍のある患者というように、日本のこの(案)ではなっていますけれども、少し捲ると海外との添付文書の比較が出てまいります。アメリカの添付文書の比較で、９ページの横書きの表ですが、米国では、消化性潰瘍というのが警告と出ていると記載されています。通常、米国の添付文書の警告(warning)をこれまでは慎重投与と訳してきたのかどうか分からないのですが、ニュアンスとして、「慎重投与」と「警告」は少し違う印象を受けました。注意しながら投与すればいいのだというように日本の添付文書はなっているような気がするのですが、十分なデータがない状況では、なるべく慎重を期すような書き方をした方がいいのではないかと思ったのですけれども、その点はいかがでしょうか。

○機構   まず、御指摘いただいた米国の添付文書の記載ですが、これは既往のある患者ではなく、本剤において、消化性潰瘍の可能性があるという所を注意喚起している文書です。その点に関しましては、添付文書(案)３ページ、「３.副作用」の「(１)重大な副作用」の５)の所で消化性潰瘍の注意喚起をさせていただいております。ただ、そのような消化性潰瘍の懸念のあるものに関して、既往のある患者さんというのは十分に注意をしていただく必要があるというように審査の過程で考えまして、先生が御指摘くださいました、１の慎重投与の所で消化性潰瘍の既往、若しくは今もっていらっしゃる方は十分に注意をしていただきたいという旨で、慎重投与とさせていただいたところです。

○山田委員   日本の添付文書にも警告という項目がありますけれども、その警告ではなくて、今のところですと、慎重投与という書き方でいいということなのですか。

○機構   今回提出されました海外の報告等もこちらは確認をしたのですが、内容的に本当に警告に書くべきなのかというところも検討いたしまして、今回の審査の過程においては、適切な注意喚起をさせていただくことによって、十分に注意していただきながら使用していただくことで問題はないだろうというように判断をしております。

○山田委員   分かりました。

○松井部会長   この点について、平石先生、何かコメントはありますか。

○平石委員   残念ながら、使用経験がありませんし、この患者さんを診療した経験がありませんので、コメントを申し上げることは難しいです。申し訳ございません。

○松井部会長   どうも失礼いたしました。山田先生、よろしいでしょうか。

○山田委員   はい。

○松井部会長   ほかにいかがでしょうか。

○松木部会長代理   内容には直接関係しないのですが、この資料は全部片面印刷なのですね。資料はいつも重たいので、両面印刷できるものはなるべく両面にしてほしいと思います。

○機構   申請者の方には指導させていただきます。申し訳ございませんでした。

○松井部会長   紙の節約になりますからね。課長、検討してください。

○審査管理課長   はい、分かりました。

○松井部会長   ほかにいかがでしょうか。

　よろしいですか。それでは、議決に入ります。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告いたします。それでは、報告事項に移ってください。お願いします。

○事務局　それでは、報告事項議題１、資料５「医薬品スタレボ配合錠Ｌ50、スタレボ配合錠Ｌ100の製造販売承認について」、事務局より御報告いたします。

　本剤はドパミン前駆体であるレボドパ、ドパ脱炭酸酵素阻害剤であるカルビドパ水和物、及びカテコール-Ｏ-メチル基転位酵素阻害剤であるエンタカポンを有効成分とした配合剤です。

　レボドパ・カルビドパ配合剤等のレボドパ製剤を服用し、症状の日内変動(wearing-off現象)があるパーキンソン病患者に対しては、エンタカポンをレボドパ製剤と同時投与することが国内外のガイドラインで推奨されており、エンタカポンは2007年１月に「レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・ベンセラジド塩酸塩との併用によるパーキンソン病における症状の日内変動(wearing-off現象)の改善」の効能・効果を取得しております。

　今般、ノバルティスファーマ株式会社より、これら３成分を有効成分とする本剤の医薬品製造販売承認申請がなされました。

　医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本申請を承認して差し支えないと判断いたしました。

　報告事項議題２、資料６「医薬品ミレーナ52mgの製造販売承認事項一部変更承認について」、御報告いたします。

　本剤は、レボノルゲストレルを有効成分とする子宮内黄体ホルモン放出システムであり、本邦では2007年に避妊を効能・効果として承認されています。

　本剤について、医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議において公知申請への該当性に係る報告書が取りまとめられ、平成26年２月24日に開催された本部会における事前評価を踏まえて、バイエル薬品株式会社から「過多月経」の効能・効果を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされました。

　医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本申請を承認して差し使えないと判断いたしました。

　報告事項議題３、資料7-1～7-6「医療用薬品の再審査結果について」、御報告いたします。資料7-1は、一般的名称は「インスリングラルギン(遺伝子組換え)」、販売名は「ランタス注カート、同オプチクリック、同注100単位/mL、及び同注ソロスター」の医薬品再審査確認等結果通知書となります。

　以下、資料7-2-1と資料7-2-2は、一般的名称は「フルボキサミンマレイン酸塩」、販売名は「ルボックス錠25、同錠50及び同錠75並びにデプロメール錠25、同錠50及び同錠75」です。

　資料7-3は、一般的名称は「バルデナフィル塩酸塩水和物」、販売名は「レビトラ錠５mg、同錠10mg及び同錠20mg」です。

　資料7-4は、一般的名称は「レボノルゲストレル」、販売名は「ミレーナ52mg」です。　資料7-5は、一般的名称は「アデノシン」、販売名は「アデノスキャン注60mg」です。

　資料7-6は、一般的名称は「ロサルタンカリウム/ヒドロクロロチアジド」、販売名は「プレミネント配合錠ＬＤ」の通知書です。

　こちらの品目について、製造販売後の使用成績調査、特定使用成績調査、製造販売後臨床試験等に基づいて再審査申請が行われ、審査の結果、薬事法第14条第２項第３号に掲げられている承認拒否事由のいずれにも該当しないこと。

　すなわち効能・効果、用法・用量等の承認事項について、変更の必要はない「カテゴリー１」と判定したものです。報告事項は以上となります。

○松井部会長　ありがとうございます。何か、御質問、御意見はございませんでしょうか。一つは資料５のパーキンソンに関しまして、エンタカポンを加えるということです。村田先生、何かコメントがあれば、お願いします。日本神経学会からの強い御希望だったと聞いております。

○村田委員　既に日本でレボドパ・カルビドパ製剤とエンタカポンが別々に使われていて、海外ではその両剤が既に使われています。最近、結構患者さんのアドヒアランスが悪いということが、分かってきました。やはり、粒を少なくするのはかなり重要なことだろうというのが再認識されていますので、使いやすくなるかと思います。

○松井部会長　ありがとうございます。それから、ミレーナは何か複数回出てきているようですが、これは対象疾患が違うということですね。

○事務局　本剤は一変の効能追加の資料が議題２で、資料６にあります。それから、もともと７年前に承認された避妊の効能について、資料7-4に、再審査結果について御報告させていただきました。

○松井部会長　ありがとうございます。ほかに御質問、御意見がありますか。特にありませんか。

　それでは、以上報告事項については委員の先生方の御確認をいただいたものといたします。その他の事項について、説明をお願いいたします。

○事務局　資料８に基づきまして、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において、「公知申請を行うことが適当と判断された適応外薬の事前評価」について、レボノルゲストレルとプロプラノロール塩酸塩の御説明をいたします。

　お手元の資料８はページ番号が二つ付いております。大変分かりにくくて申し訳ないのですが、ハイフンに挟まれている下のページ番号が通し番号になりますので、こちらで御説明いたします。

　１ページを御覧ください。これもまたミレーナなのですが、日本産婦人科学会より、レボノルゲストレルの月経困難症に対する適応追加の要望が提出されております。

　本剤の医療上の必要性について、１ページ下側にあります。月経困難症はいわゆる月経痛を主とする局所症状を呈する疾患です。その症状に対して何らかの医学的介入が必要な女性の数が20歳～49歳までの女性全体の３分の１に相当し、労働や学業に影響を及ぼす可能性があることから、適応疾患の重篤性は「ウ:その他日常生活に著しい影響を及ぼす疾患」に該当すると判断されました。

　２ページです。要望された製剤は黄体ホルモンであるレボノルゲストレルを子宮内避妊用具の薬剤放出部に付加した製剤です。国内外で避妊の効能・効果で承認されています。要望内容に関する効能・効果については、フィンランド他いくつかの国で承認されております。また、本邦及び米国、欧州等ガイドラインや教科書において、本剤は月経困難症の薬物治療の選択肢であるとされています。医療上の有用性は「ウ:欧米において標準的治療に位置づけられており、国内外の医療環境の違い等を踏まえても国内における有用性が期待できると考えられる」に該当されると判断されました。

　本剤の公知該当性については、資料22～23ページに記載があります。22ページ上の方の記載を御覧ください。本剤の月経困難症に対する有効性については、避妊に関する無作為化比較試験において評価されております。本剤の投与により、低用量経口避妊薬と比べて、月経困難症を訴える被験者の割合は少なく、また月経が日常生活に影響を及ぼさない被験者の割合も多かったという結果が得られております。また、他の国内外の複数の臨床研究で、本剤の有効性を示唆する報告がなされており、また、本邦の臨床現場においても、月経困難症に使用されている実態が示されております。

　以上より、23ページ中段(３)になります。国内外のガイドライン等において、本剤の月経困難症に対する使用が推奨されていることを踏まえると、本剤の要望効能・効果に対する有効性及び安全性は医学薬学上公知であると判断されております。

　効能・効果については資料23ページ下辺りから記載があります。国内外のガイドラインにおいて、本剤が月経困難症の薬物治療の選択肢とされていること。本邦では経口卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤が「月経困難症」を適応症として承認されていることも踏まえ、「月経困難症」とすることが適切であるとされました。

　また、用法・用量については、資料24ページにあります。国内外の臨床研究では避妊の用法・用量と同じ、本剤52mg１個を子宮内に装着したときの「月経困難症」に対する有効性が示されています。また、一般的にホルモン剤使用中の妊娠は、できる限り避けるべきであると考えられており、本剤装着中の妊娠の可能性を最小限に抑える必要があることも踏まえ、避妊での用法・用量と同じく、「本剤１個を子宮内に装着する」といった用法・用量とすることが妥当と判断されました。以上により、本剤を公知申請することが適当であると判断されたものです。

29ページを御覧ください。日本小児循環器学会より、プロプラノロール塩酸塩のファロー四徴症に対する適応追加の要望が提出されています。

　本剤の医療上の必要性については、要望効能・効果であるファロー四徴症に代表される右心室流出路狭窄例では、低酸素発作とそれに続発する循環不全を呈することがあります。高度の発作では意識障害や全身痙攣から、死亡につながることがあります。以上により、本剤の適応疾患は「ア 生命に重大な影響がある疾患(致死的な疾患)に該当すると判断されました。

　続きまして、30ページですが、本邦、米国及び欧州等のガイドラインにおいて、ファロー四徴症に伴う低酸素発作の予防にプロプラノロール等のB-遮断薬が治療の選択肢であるとされております。本邦ではファロー四徴症に伴う低酸素発作の予防に関しては、B遮断薬であるカルテオロール塩酸塩(小児用ミケラン細粒0.2％)以外に選択肢はなく、また乳幼児には低血糖発作を来たすことが多いため、治療法に制限があります。海外では本剤は英国や豪州等の国でファロー四徴症に対して承認はされており、低酸素発作の予防に対して広く使用されております。

　以上により、医療上の有用性は「ウ 欧米等において標準的療法に位置づけられており、国内外の医療環境の違い等を踏まえても国内における有用性が期待できると考えられる」に該当されると判断されました。

　本剤の公知該当性については、49～53ページに記載してあります。結論部分の53ページを御覧ください。ファロー四徴症に関する効能・効果は先ほど述べたとおり、英国及び豪州等で承認されており、国内外の標準教科書やガイドラインにおいても、ファロー四徴症に伴う低酸素発作に対して本剤が有効であることが、推奨の臨床用法・用量と共に示されています。さらに、少数例ではありますが、国内の症例の報告もあり、本剤の使用実態があることが示されております。以上により、本剤のファロー四徴症に伴う低酸素発作に対する有効性及び安全性は医学・薬学上公知であると判断されました。

　効能・効果については資料53～54ページになります。海外の添付文書や国内の教科書や総説において、本剤は、基本的には低酸素発作に対する予防薬とされています。低酸素発作を引き起こす代表的な疾患として、ファロー四徴症がありますが、それだけではございませんで、右心室流出路狭窄に伴う低酸素を引き起こす類似の疾患である両大血管右室起始症等も挙げられています。

　さらに、本剤の作用機序を踏まえても、ファロー四徴症等の右心室流出路狭窄による低酸素発作に対し本剤の有効性は期待されると判断されました。以上により、本剤の効能・効果は「右心室流出路狭窄による低酸素発作の発症抑制」とし、効能・効果に関連する使用上の注意におきまして、「ファロー四徴症等を原疾患とする右心室流出路狭窄による低酸素発作を起こす患者に投与すること」とすることが妥当であると判断されました。

　用法・用量については、資料55ページを御覧ください。対象患者についてファロー四徴症の手術適応年齢は乳幼児期と考えられ、国内での臨床使用実態においても、大部分の症例が乳幼児であることを踏まえると、類薬と同様に、対象患者集団は「乳幼児」と設定することが適切と考えられました。また、国内の教科書や総説、国内臨床報告における使用量も踏まえ、57ページに記載がありますが、「通常、乳幼児にはプロプラノロール塩酸塩として１日0.5～２mg/kgを、低用量から開始し、１日３～４回に分割経口投与する。なお、症状により適宜増減する。効果不十分な場合には１日４mg/kgをまで増量することができる。」といった用法・用量とすることが妥当であると判断されました。

　以上により、本剤についても、公知申請を行うことが適当であると判断されたものです。以上です。

○松井部会長　ありがとうございます。いかがでしょうか。御質問、その他はありますでしょうか。

　これは今日報告されたわけですが、保険適用になるのはいつからと決まったのですか。

○事務局　保険適用は本日から適用されるものです。この後、申請者より、効能追加の一部変更申請がなされまして、審査を経て、本部会において効能追加の御報告をさせていただきたいと思います。

○松井部会長　保険適用は本日からということでよろしいのですね。御質問は特にほかにはありませんか。

　それでは、本議題については委員の先生方の御確認をいただいたということにいたします。本日の議題は以上です。事務局から何か報告がありますか。

○事務局　資料12に関連して、医療用配合剤について御報告させていただきたいと思います。こちらのＡ３の資料12を御覧ください。既承認の成分を組み合わせた配合剤の評価については、当部会において先生方からいろいろな御意見を頂戴しています。

　本日お配りした資料は、２月の部会で現状を整理するように御指示を頂きましたことを踏まえまして、既に承認されている代表的な医療用配合剤を例示しているものです。当部会で御審議いただいております「高血圧治療薬」や「経口血糖降下薬」「緑内障・高眼圧症治療薬」に加えまして、医薬品第二部会で担当しております「吸入気管支拡張薬」や「抗ＨＩＶ薬」について、列挙いたしました。資料右側の「海外承認の有無」の欄を設けておりますが、御覧のとおり、多くの製剤が海外でも承認を取得している状況です。

　今後の医療用配合剤の評価のあり方や、配合意義の考え方を検討していくに当たりましては、医師、薬剤師の現場の皆様の評価や、海外での承認審査の状況について、情報収集、精査を行った上で丁寧な議論が必要であると考えております。そこで現在、事務局の方で新たに有識者の方々にお集まりいただく検討の場を設け、そちらで議論していくべく準備を進めています。その検討成果については、今後当部会で御報告いたしまして、改めて先生方の御意見を頂戴したいと考えております。よろしくお願いいたします。

○松井部会長　ありがとうございます。こういう表を私ばかりでなく、先生方も御覧になりたかったと思います。これについて仔細な議論をこの部会でするのは適当でないと思いますので、そのような機会を設けていただくということです。配合剤については松木先生の御意見を伺わなければいけないと思います。いかがでしょうか。

○松木部会長代理　個々のコメントについては結構だと思います。この資料は持ち返ってもよろしいのですか。

○事務局　結構です。

○松井部会長　よろしいですか。

○松木部会長代理　はい。

○野田委員　これは高血圧と脂質異常症の配合剤は入っていないのですか。

○事務局　先生、御指摘ありがとうございます。こちらは幾つか代表的なものをピックアップさせていただきましたので、そこから漏れてしまいました。また、この資料をリバイスする際がありましたら、高脂血症等についても掲載させていただきたいと思います。

○松井部会長　一部というか、もっとたくさんあるということですね。

○野田委員　効能が二つにまたがるものは、またこういった配合剤と少し意味合いが違うと思います。そういった視点から御検討をお願いできればと思います。

○事務局　ありがとうございます。

○平石委員　配合剤については、主に主作用、例えば高血圧治療薬のＡＲＢとサイアザイドという組合せで、承認されてきたものがほとんどであると思いますが、逆にアスピリンによる潰瘍の発症を予防するためのアスピリンとプロトンポンプ阻害薬(ＰＰＩ)の配合剤、つまり主作用の薬剤と副作用に対する薬剤の合剤もあります。その点も御検討いただければと思います。以上です。

○松井部会長　ほかにはございませんか。それでは、この事務局の報告についても御確認をいただいたものといたします。次回の予定等、何か御報告がありますでしょうか。

○事務局　次回の部会は、８月１日(金)午後５時から開催させていただく予定ですので、よろしくお願いいたします。

○松井部会長　よろしければ、これで本日は閉会といたします。どうも御苦労さまでした。