2013年2月26日　第４回先進医療技術審査部会　議事録

○出席者

○議題

○議事

○猿田座長
　時間になりましたので、第4回先進医療技術審査部会を開催いたします。委員の先生方におかれましては、大変寒いところ、またお忙しいところを御出席いただきまして、どうもありがとうございます。
　本日の構成員の出欠状況ですが、直江委員が欠席です。そのほか、本日は技術委員として、天野先生と高嶋先生にお出でいただいています。それでは、早速配付資料と、本日の審査要件の確認をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官
　配付資料の確認をいたします。議事次第、座席表、開催要綱、構成員及び技術委員名簿と続きます。次に、新規申請技術の評価結果として資料1-1から資料1-10があります。次に、協力医療機関の追加として資料2、先進医療の取り下げとして資料3-1及び3-2があります。次に、先進医療Bのうち、1年間（平成23年7月1日～平成24年6月30日）の実施件数が0件である技術に係る医療機関の今後の対応方針等として資料4があります。次に、平成25年度先進医療技術審査部会開催予定日として資料5があります。最後に、参考資料1～4を付けています。本日の資料は、以上です。過不足等ありましたら、事務局までお知らせください。
　それから、利益相反についてです。対象となる医薬品・医療機器の企業等について、資料1-1の13ページに記載しております医薬品・医療機器情報を御覧ください。対象となる企業又は競合企業に関して、事前に確認をさせていただいておりますが、今回事前評価をしていただいた藤原構成員から、事前評価案件の対象企業となっておりますノバルティスファーマより、会議参加に対する謝金の受領があった旨の報告をいただいています。利益相反に関する考え方について、先進医療では年度内に50万円以下の場合は、意見の確認に加わることができるとしておりますので、今回は審議に参加していただくこととしております。そのほか、事前の届け出以外に、もし何らかの利益相反がありましたら、この場で報告をお願い申し上げます。該当なしということでよろしいでしょうか。
　また、前々回の会議で、本日御欠席の直江先生から提言のあった資料の電子化にあたり、本日はデモ機器を使用させていただきます。しかしながら、台数に限りがあるために、無作為に使用させていただく先生をこちらで決めました。本日の状況、また次回の会議の状況等を勘案して、今後の導入に向けた準備をしてまいりたいと考えております。以上です。
○猿田座長
　適当にばらまいていただいたということですね。私も使ってみて、なかなかまだ問題点も多いということで、この前、先進医療会議でもそのお話がありました。方向とすれば、そのような方向にいってもいいのですが、いろいろと問題点があります。実際見ていただきますと、小さい字で読みにくかったり、大きくしなければいけないなど、いろいろな点があります。これから検討をして、できるだけうまく利用できれば使っていこうということで、本日は是非試していただきたいと思います。
　それでは、お手元の議事次第に従って、議事に入りたいと思います。新規申請技術の評価結果について、事務局から説明をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官
　撮影をされている傍聴者の方は、ここまでとさせていただきます。資料1-1の13ページを御覧ください。「新規申請技術の評価」として、整理番号005、先進医療名は「培養自家口腔粘膜上皮シート移植」です。適応症は、難治性角結膜疾患と診断された患者のうち、原疾患がスティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、重症熱・化学腐食のいずれかであるものが対象となっております。申請医療機関は、京都府立医科大学附属病院です。審査担当構成員として、主担当が山中構成員、副担当として金子構成員、佐藤構成員、天野技術委員となっています。以上です。
○猿田座長
　主担当の山中先生から、全体的にお願いします。
○山中構成員
　最初に、私から医療技術の概要について述べさせていただきます。そのあと、副担当、技術委員の先生方からコメントをいただきたいと思います。これは、難治性の角結膜疾患のうち、特にスティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、重症熱・化学腐食の3つの疾患の患者を対象とした医療技術です。一般的な移植方法である角膜移植では効果がないこれらの患者に対して、自家培養の上皮シートの安全性、有効性を検討する予定登録数30例の早期フェーズの試験です。
　患者自身の細胞を用いますので、ドナー供給の問題がなく、かつ拒絶反応のリスクはありません。数例に対して施行がなされており、全症例で上皮は生着、安全性の問題を生じた症例は観察されていません。
　次に、実施施設については、京都府立医科大学附属病院及び先端医療センター病院の2施設にて実施が予定されています。先端医療センターの細胞培養施設CPCにおいて、培養自家口腔粘膜上皮シートを製造します。これを、先端医療センター病院及び京都府立医大に搬送しまして、手術を実施するという流れになっています。薬事的な状況としては、使用する医療材料として、培養自家口腔粘膜上皮シート及び羊膜ロットがありますが、これらが国内外ともに未承認という状況です。
　この医療技術については、一昨年ヒト幹細胞臨床研究に関する審査委員会を通過しまして、平成24年2月10日に厚労大臣意見書が発行されております。先進医療にかかる費用なのですが、こちらの分厚い資料の17ページに内訳が書いてありますので、御覧ください。まず、保険外併用療養費分が、17万4,363円です。先進医療にかかる費用が、237万3,000円となっています。それから、保険外併用療養費分にかかる一部負担金が、7万4,727円となっています。合計で、262万2,090円となっております。概要については、以上です。
○猿田座長
　それでは、金子先生から実施体制の問題についてお願いします。
○金子構成員
　実施体制については、この施設は10年以上にわたってこの治療法に多数の患者の経験があります。また、結果についても適時公表されていて、大変有望な治療ということで、実施体制に対しては問題がないと思います。
　ただ、私が1つ疑問に感じた点は、実施計画書の研究目的と患者の説明に若干の齟齬があったということです。この研究では、対象がスティーブンス・ジョンソン症候群のような角膜だけのものから、火傷の熱傷の瘢痕癒着のような結膜の病変まで含んでいて範囲が広いことから、研究目的が視力の回復、上皮欠損の修復、眼表面の癒着解除と3群に分かれます。この辺りは、実施計画書にはよく書かれているのですが、患者の説明書を見ますと、それが余りはっきり分かりません。御自分がどのグループに属すかも含めて、100例近くのご経験がありますから、その結果に基づいてそれによって得られる目的など十分な説明をしていただいたほうがいいのではないかというコメントをさせていただきました。その結果、同意説明文書の1-3あるいは分厚い資料ですと、患者同意文書の6ページになりますが、予想される利益と危険性について十分な説明が追加されましたので、よくなっていると思います。以上です。
○猿田座長
　では、倫理面について、佐藤先生から説明をお願いできますか。
○佐藤構成員
　倫理面からの審査をさせていただきました。先方とのやり取りについては、通しページの22、23ページに書いてあります。基本的には、説明同意文書の記述に関することです。1点だけ補足をさせていただきます。22ページの1点目、COI、利益相反についての説明が、結果の公表についての箇所に書いてありましたので、これは独立させてくださいと申し上げました。あとは、相談窓口について充実をしていただきました。
　そのほかについては、特に大きな問題はないと判断いたしましたので、「適」としました。以上です。
○猿田座長
　天野先生、技術的な面からお願いします。
○天野技術委員
　既に詳しい説明をされましたので、そんなに追加することはありません。本計画の特徴的な点としては、神戸にある先端医療センターの病院のCPC内でシートを作成し、それをその病院の中で使う場合と、京都府立医大に運送して使うこと。それから、細胞としては自分の口腔粘膜を使うというところはいいのですが、それを土台とした羊膜を使うところに特徴があります。羊膜は、当然他人のものを持ってくるということで、安全性と十分な評価が必要かと思いました。ですので、特に何か問題が生じる可能性がある点としては、やはり羊膜を使うことと、運搬を伴うということで、その点に関して特に詳しく見ました。羊膜の安全性の評価と、運搬に関しても、運搬した場合としない場合での詳細な比較がしてあり、全く差がないというような結果を出されています。私が少し危惧していた2つの点とも、特に問題がないと思いました。
　それから、責任医師等の体制や医療機関の体制に関しては、既に今お話された先生方が言われたように、これまでも100眼を超える症例の検討があると。これは、ヒト幹細胞の臨床研究の指針が出る以前からやっていたということで、これだけの症例数が蓄積されております。また先ほどお話があったように、一昨年からヒト幹細胞を用いた臨床指針も通し、それにのっとってやっています。それに関しては、既に京都府立の眼科から多くの英語の論文が出ていまして、そこでもこの3つとも今回は視力の改善と、眼表面の癒着、上皮欠損の修復の3つの項目とも、それぞれ有用性がはっきりと確認できています。私が評価した責任医師医療体制、医療技術の有用性いずれも、「適」と判断いたしました。以上です。
○猿田座長
　天野先生が今最後におっしゃった3つの項目にもありますが、これはその点で全く問題ないと。
○天野技術委員
　目的として、患者の病体に応じて、完全に角膜中央部まで血膜組織で覆ってしまうと。分かりやすいのは、本日の議事次題の1-4に概略の分かりやすい図があるのですが、その一番上に3つ病体があります。完全に角膜が覆われてしまった場合は視力が落ちますので、それを改善させると。真ん中の緑に染まっている所は、上皮欠損といいまして、細胞が覆われていない領域が遷延化してしまった状態に対する治療、それから黒目と瞼が引っ付いてしまったような状態と。これは、それぞれ別の病体なのですが、それぞれを合併する場合もあるのですが、そのいずれに対しても有用であるという報告が京都府立の眼科から出されており、いずれも有用性が確認されていると思います。
○猿田座長
　恐れ入りますが、山中先生、もう一度総括的にお願いできますか。
○山中構成員
　実施計画書については、私が審査させていただいたのですが、特段コメントはありません。よく練られた計画書だと思います。総合評価なのですが、今コメントがありましたように、実施体制、倫理的観点については問題ありません。実施計画書についても問題ありません。指摘事項に対して、適切に回答が得られていると思います。総合評価は「適」と判断いたします。
○猿田座長
　構成員の先生と天野先生から説明いただきましたが、どなたか御質問はありますか。
○伊藤構成員
　大変よく練られた計画だと思います。うまく理解ができなかったのですが、今までは京都府立大学でやられていたものを、先端医療振興財団のGMP基準のCPCで新たに作られて提供されるということでいいのでしょうか。それならそれで構わないのですが、金額が237万と高額ですので、医療機関だから業ではないという取扱いでよいのかという点が気になったのですが。これは、どなたかから説明いただけるのでしょうか。
○山中構成員
　実施体制の部分については、先生がおっしゃったものだと理解しております。後半の部分については、事務局からコメントをいただけるとありがたいのですが。
○猿田座長
　特にお金の問題ですから、事務局から何か御意見はありますか。
○医政局研究開発振興課専門官
　お金の問題はやはり高額なのですが、いかがでしょうか。それについては、なかなか適切なコメントはないのが現状です。ただ、今議論がありましたとおり、医療技術としてはすばらしいものであると思いますので、幾分はしょうがないのかなとは理解しております。
○山口座長代理
　技術についてはすばらしいものだと思いますが、これからの流れの中で欧米の現状が全てなしとなっています。やはり、この分野について日本がリードしているからと理解してよろしいのでしょうか。日本は遅れを取ることが多いのですが、この分野に関しては日本が大変優れているという理解でよろしいでしょうか。
○天野技術員
　おっしゃるとおりで、培養細胞を使った口腔粘膜からの上皮シートをこういった重篤な角膜所見の治せない疾患に使うという分野は、今回出された木下先生をはじめとした角膜のリーダーたちが世界に先駆けてやっている技術で、欧米を遥かにしのいだ技術だと思います。ですから、多分欧米でも余りコメントがないのは、そういったことが原因だと思いますが。
○山口座長代理
　それから、コストのことですが、これが保険収載されたときにそのまま認められるわけではないので、やはりフロンティアとしてはある程度認めてあげたほうがいいように思いました。
○猿田座長
　これは、以前に西田先生の案件が出てきました。あれが、どのぐらい付いていたか、分かりますか。
○山中構成員
　この額よりは安い金額でした。
○医政局研究開発振興課専門官
　阪大の案件は、55万円のようです。
○猿田座長
　ほかに、どなたか御意見はありますか。
○関原構成員
　本案件の患者負担は約200万円ですが、大体半分は家賃や光熱費になっています。そうすると、これは神戸の医療センターが新設だから家賃が高いということなのですか。製造費用内訳が付いていますが200万円のうち、95万円、約半分が家賃や光熱費ということは、つまり償却の進んだ古い施設で創ればもっと安いという話なのかどうか。家賃と光熱費がコストの半分と非常に違和感があったものですから、教えていただけますか。
○医政局研究開発振興課専門官
　細かい金額については不明なのですが、CPCを用いて細胞を培養しますので、それに係る人件費や感染症の管理など、施設にそれぐらいかかるという記載がありますので、そのとおりだと思います。
○山口座長代理
　確かに高いと思うのですが、これを例えば大学でやるとなると、まず実行が不可能になります。まだ、症例数がたくさんあるわけではないので、これで利益を出すことは相当難しく、恐らくそのような施設を維持していくために四苦八苦しているのではないかと思います。べらぼうな値段ではないかと思うのですが、これが市販されるときには、恐らくもっと安くなるのではないかと期待しています。
○関原構成員
　200万円が高いとは全く思わないのですが、コストの半分が家賃と光熱費ですから、先端医療としてを日本で初めて実施するのと、そのコストの半分が家賃と光熱費だとかということに違和感じをもったもので、逆に先生方の時給は安いことに疑問があったので質問しました。
○猿田座長
　それから、もう1つ今伊藤先生からお話がありました神戸の先端研の問題ですが、これは御存じのとおり神戸でサポート機関として全部やっています。それから、CPCに関してしっかりした形を取っています。やはり、しっかりしたものでやっていくにはいいということであろうと思いますが。
○金子構成員
　今の間接経費の話ですが、大学などで申請を出してくる場合は、ほとんどそのようなものは入っていないですよね。ですから、どこまで入れていいかはある程度指針か何かが提供されないと、同じ技術でも高額なものと低額なものがでてくる可能性があります。、大阪大学との差がそういうことで出たのなら、それでよういのかなという気がします。
○医政局研究開発振興課専門官
　事務局から補足させていただきます。大阪大学と京都府立では、技術の案件自身の値段はほぼ同じのようです。京都府立のほうが値段が高いのは、大阪大学では研究費が入っている分、患者の負担が低いと認識しております。
○猿田座長
　分かりました。一応そういうことだそうです。ほかに御意見がなければ、今お話いただきましたように、この技術自体と全ての治療体制、プロトコールそのほかもしっかりしているということで、値段のことはありましたが、お認めするということでよろしいでしょうか。よろしければ、この案件は認めるということで「適」とさせていただきます。続いて、次の案件に移りたいと思います。事務局から説明をよろしくお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官
　資料1-1の13ページに戻ります。新規申請技術の評価結果として、整理番号006、先進医療名は「血管性間歇性跛行患者に対する体外衝撃波治療」です。適応症は、末梢動脈疾患による間歇性跛行（閉塞性動脈硬化症、ビュルガー病）が対象となっています。申請医療機関は、東北大学病院です。
　審査担当構成員として、主担当が山本構成員、副担当として一色構成員、田島構成員となっております。以上です。
○猿田座長
　最初に山本構成員から、概略と全体的なお話をお願いします。
○山本構成員
　私が主担当で、副担当は一色先生と田島先生にしていただきました。名称は、血性間歇性跛行患者に対する体外衝撃波治療。申請医療機関は、東北大学病院。医療技術の概要は、末梢動脈疾患によって間歇性跛行を訴える患者を対象とし、目的とする虚血筋に対し衝撃波を照射することで、歩行時の血流代償能力を改善させ、歩行能力を向上させるということです。資料1-5が、評価表になっており、資料1-6に事前の紹介事項のやり取りを付けていただいております。資料1-7は、患者へのアピール資料です。その裏側に、ロードマップが示されております。
　一色先生は、ガイドラインと疾患自体に対して詳しいので、コメントをいただきたいと思います。
○猿田座長
　一色先生、特に27ページについてよろしくお願いします。
○一色構成員
　間歇性跛行を有する末梢動脈疾患は、最近非常に増えています。高齢化に伴った動脈硬化性の進行した症例です。ガイドラインでは、禁煙と薬物療法と運動療法を行い、そのあと必要があれば血行再建術を考慮することが治療の原則とされています。跛行症状を軽減し、痛みを取り、QOLを改善させ、運動能力を保持することにより間接的に生命予後を改善させることが治療の重要な目的になるわけです。ガイドライン上は、運動療法がクラス1エビデンスレベルAとなっており、有効性が高い確実な治療法として推奨されています。ところが、この運動療法はある程度長期間続ける必要があります。運動療法の効果を十分に発揮するためには最低3か月以上、週3回の一定の時間、トレッドミルなどを用いた運動を行なわなければなりません。3か月、週3回これらのプログラムを続けることは実臨床の場では難しいことから、研究者のグループは別の方法を用いることにより、治療期間を短縮して同様の効果が得られないか、あるいは、運動療法ができない患者にも適用があるのではないか、との背景から本研究が計画されているわけです。
　当該施設においては、先行研究もされており、血管新生を刺激して血流を改善する効果があるという機序についても検討されていることや、本治療機器についても海外において整形外科領域などで多くの経験が蓄積されていて、安全性にもそれほど問題がないことも確認されていますので、臨床的には意義のある新しい治療法ではないかと評価をするところです。
　まず、体制についてですが、全く問題はないと判定いたしました。
プロトコールについては、少し事前のやり取りをさせていただいております。資料の31から35ページまでをご参照ください。本研究はすでに先行研究があり、パイロットスタディは既に終了していると思われます。その意味からは、申請中のプロトコールでは先進医療として行う目的が必ずしも明瞭ではありません。本療法の有効性を証明するだけでは、パイロットスタディの域を出ないのではないでしょうか。折角ここまできちんとなさるのであれば、何らかのコントロールを置いて検討することが望ましいのではないかと思います。ガイドラインに準拠したフルタームの運動療法を対象に置くことは、非常に難しいことは現実的に理解できるところですが、他の方法の可能性については、残念ながら積極的な回答がいただけませんでした。
　例えば、このプロトコールでは週3回、約1か月間は通っていただくことになります。この週3回1か月間通院すること自体がそれなりの運動負荷になるとも考えられます。理想的には、週3回1か月間病院に何らかの理由で来ていただく方をコントロールを置くプロトコールも考えられると思います。
　私の判定は「適」と記載しておきながら、25例の妥当性を再検討というコメントをつけましたのは、何らかの対象群を置いたプロトコールに変更する場合のことを念頭に置いたものであることを付け加えさせていただきます。
○猿田座長
　今お話がありましたが、スタンダードとしては3か月間で週3日やると、かなりそれが効果的ということと、1か月ということで、そこが少し問題ではないかということです。田島先生から御意見をいただけますか。
○田島構成員
　倫理的観点からの評価としては、説明文書については、当初いくつかの疑問点がありましたので、質疑応答をしましたところ、所要の修正がなされ問題点が解消された結果「適」という評価になっております。質疑応答の内容は、37、38ページに記載があります。難解な用語について、平易な説明を追加していただいたことと、先行する臨床研究の内容について、具体的に説明を加えていただいたこと、それから費用負担額について金額を記載していただいたこと。このケースは、補償保険に加入されておりますので、その内容を具体的に記載していただいたことです。
　補償の内容は、今申しましたように、適切な保険に加入されていると考えられますので、「適」という評価です。それから、患者相談の対応も整備されているという評価です。以上です。
○猿田座長
　それでは、山本先生から総括的にお願いします。
○山本構成員
　私は、試験実施計画書等の評価の担当と、主担当ということです。28ページにありますが、結局一色先生が説明されたものと同種の内容です。有効性及び安全性の評価方法が「不適」ということと、これは事前の照会から漏れてしまったのですが、モニタリング体制とその実施方法という記載が欠如しておりましたので、そこも「不適」とさせていただきました。
　コメント欄に書いておりますが、監視下運動療法がガイドラインどおり十分できれば、この治療方法よりもそのほうが効果があると、研究者自身も言っておられます。そうなると、不十分な外来通院などで惹起されてしまう運動療法的な部分の上乗せ効果が、今のデザインですとどの程度上乗せされて評価されているかが全く分からないのですね。私自身は、必ずしもどの医療機器の試験に同時対照は必要というわけではないと思っておりますが、これについては特に運動療法やリハビリの効果がこういうものに参加してやる気が惹起された患者にそういうものが必ず付いて回ってきて、いわゆるプラセボ効果が非常にあるのですね。それは、いろいろな運動療法的なものとの比較の医療機器については、必ず問題が出てきます。これも、そういう種類の有用性の上乗せ効果が必ず出てしまうタイプの医療機器だと思いますので、これについては何らかの形でやはりコントロールが必要だと思います。
　同時対照は難しいということですが、例えばディレー群を作って最初の1か月間は通ってもらって、十分来ていただいたあと、2か月目に治療に入っていただくなど、最終的に全員を治療に入れるなど、デザイン的にはいろいろと考えられると思います。あるいは、そもそも通常の運動療法ができない方を対象にするなど。あとは、本当に難しいのであれば、今でしたら身体活動計やいろいろな補助的なものもありますので、デザイン的にはまだまだいろいろな工夫が考えられると思います。ですので、今のところはまだパイロットの試験をそのまま少し大きくしてやる形になっています。
　これを、先進医療でやったからといって、次にダイレクトにこの療法の有用性が認められて、そのまま保険収載につながるのには、デザイン的に難しいのではないかと思いましたので、そこをもう一度考えていただき、今回は継続審議ということで考えていただきたいと思います。
○猿田座長
　一色先生からもお話がありましたが、確かに今までこのような病気に対する治療法はいくつか出てきたのですが、比較すると難しいのですね。どうもすっきりしない。そうすると、今の運動のところをどう考えてうまく比較できるかです。それはやはり重要なポイントかと思います。ですから、その辺りを1回検討していただくということですね。一応、今御意見はいただきましたが、委員の先生方いかがですか。
○山口座長代理
　資料1-6の31ページの回答の中で、その装置が欧州で2007年にもCEマークを獲得して、世界で1,200台動いており、治療患者は数百万の人と書いてあります。こういうものが本当に先進医療かと、私は少し疑問に思います。これは、機械を既に持っているのであれば、普通に臨床試験を進めることはそんなにお金がかからなくてできるのではないかと思います。あえてここで先進医療にもってくる意義が、もう1つよく理解できません。何か、ちょっと引っかかります。
○猿田座長
　その他、御意見はありますか。
○山本構成員
　そこについては、EUのCEマークの位置づけが、全体としては少なくとも国内ではそれがあるからといって、そのまま承認につながることでもないので、やはり米国のFDAの認可システムと欧州のCEマークの認可システムはかなり違いますので、なかなかCEマークだけでＯＫというのは難しいのだと思うのですね。多分、この書き方では米国では通っていないようですので、恐らく何らかの臨床評価は必要なのだろうとは思います。
○猿田座長
　拝見すると、ヨーロッパが中心で、アメリカも通っていませんね。そこのところも少し考慮していただいて、回答をいただくということですかね。ほかに、どなたか御意見はありますか。今までやられてきた所では効果的であると。ただ、今の25例をもう少し有効にいかせる形のスタイルでやってもらったほうがいいだろうということで、ここでは一応継続審議をというのが、山本先生やほかの委員の先生方からの御意見かと思います。構成員の先生方、どなたか御意見はありますか。
○山口座長代理
　やはり、継続審議のほうがいいと思います。というのは、評価がもう1つ釈然としないところがあり、このまま曖昧な結果が出てどうなのかなと思います。そこを、もう少しすっきりしたものにしていただければ、やる価値はあるのではないかと思います。
○猿田座長
　そういう山口先生からの御意見ですが、もしよろしければこれは「継続審議」ということで、特に評価の面をもう少し検討していただきたいと思います。委員の先生方がお認めいただくなら、そのような形で処理をさせていただきます。それでは、続いて整理番号007について、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官
　再び13ページ、資料1-1を御覧いただきます。整理番号007番、新規申請技術の評価として、先進医療名は、「閉経後乳癌患者を対象とした術前内分泌療法下におけるゾレドロン酸の投与の有効性及びγδ型T細胞の関連を探索する多施設共同試験」です。適応症は閉経後乳癌が対象となっています。申請医療機関は京都大学医学部附属病院です。審査担当構成員は、主担当が柴田構成員、副担当として藤原構成員、田島構成員、高嶋技術員となっています。以上です。
○猿田座長
　ありがとうございました。それでは、最初に、柴田先生から全体的な説明をよろしくお願いします。
○柴田構成員
　お手元の資料の1-8～1-10までを御覧ください。まず、1-8の評価表に沿って概略を御報告します。本申請は、閉経後乳癌の患者で、エストロゲンレセプター陽性HER2陰性の患者を対象とした臨床試験で、通常行われる術前内分泌療法に加えて、ゾレドロン酸を追加で投与する、その投与の有効性に関して評価をするというものです。付加的に、γδ型T細胞と治療効果との関連を探索するという目的も含まれています。実施体制の評価は藤原先生にお願いしましたが、いずれも「適」との判断をいただいています。コメント欄には、欧州の規制当局でございますEMAで、閉経前の乳癌患者を対象としてゾレドロン酸の承認申請がなされたものに対するネガティブな判断が下されたとの報告書を取り上げてコメントをいただいています。後ほど、藤原先生からも御説明をいただこうと思います。
　もう1点、実施体制の評価をもう1人、高嶋先生にもお願いしています。いずれの項目も「適」との御判断をいただいています。コメント欄には、1、2、3番と、3点大きなコメントをいただいています。こちらについても、高嶋先生から後ほど御説明をいただきたいと思います。
　次に、倫理的な観点からの評価は田島先生にお願いしました。いずれも「適」としていただいていまして、質疑応答を経て所要の修正がなされているとの御判断です。試験実施計画書等の評価は私が担当しました。いずれの項目も「適」としてよかろうと判断しました。こちらは、臨床試験のデザインとしては、シングルアーム、単群の比較対照のない試験であって、エンドポイントもディジーズフリーサバイバル等ではなく、MRIによる奏効を確認するという、いわゆる医薬品の開発のフェーズ?の段階における臨床試験ではあります。そのような探索的な段階のものではありますが、一連の開発戦略の開発ロードマップの中での本臨床試験の位置付け、あるいは、本臨床試験の役割は明確であろうと考えています。
　先行研究から、ゾレドロン酸を使った治療に関して、効果に関して一定の期待がある状況にあるとは思いますが、まだ、その治療効果は未だ確立していないものと言わざるを得ない状況にあると思います。そのような条況では、臨床試験の積重ねによってエビデンスを確実なものにしていく必要がありますが、この申請の試験は、この試験単独では確定的な結論は導けないものの、次のステップの臨床試験には確実につながる、癌の領域では一般的なデザインの臨床試験ですので、ほかの項目について、モニタリング等についても適切に試験実施計画書内に定められていましたので、いずれの項目も「適」としてよかろうと判断しました。
　以上を踏まえて、総評としては、特に大きな問題でもないと考えて「適」としています。以上です。
○猿田座長
　ありがとうございました。それでは、まず、藤原先生から個人の意見をいただいて、それから高嶋先生にお願いするということで、よろしくお願いします。
○藤原構成員
　試験の背景になった臨床試験は、高嶋先生のほうが詳しく分析されていますので、私としては、このEMAで閉経前の申請を、これは後で、確かFDAもなのですが、申請者というか、この試験薬を提供されている企業が取り下げているという事実は結構重たくて、この京大を中心とする臨床試験が行われて、このロードマップですね、一番後ろにありますこのロードマップにもあるように、この先進医療が多分POCも含めてきちんといけば、もう一遍閉経後のポピュレーションで比較試験がされて、申請にもっていくという段階にいくのだろうと理解して、このEMAのwithdrawal assessment reportですね、ヨーロッパの規制当局は、申請取下げとかすると、それを詳細に報告して公開するので、非常に参考になるのですが、それの轍を踏まないようないい試験を期待したいなと思いました。
○猿田座長
　どうもありがとうございます。それでは、高嶋先生、具体的な。
○高嶋技術委員
　この臨床試験で使われるゾレドロン酸を含むビスフォスフォネート製剤は、皆さん御存じのように、乳癌等の骨転移に対して、破骨細胞を介しての骨吸収を抑制することで骨折等の骨関連事象を防ぐために使用されています。しかし、以前から腫瘍自体への直接効果というのも注目されていまして、これを証明するために、海外では非常に大規模な試験がいくつか行われました。しかしながら、乳癌手術の前後の標準的な薬物療法にビスフォスフォネート製剤を加えても、全生存あるいは無病生存の改善にはつながらないという結果になって、現在、内外のガイドラインでは、予後改善のためのビスフォスフォネート製剤の使用は勧められないとなっています。しかしながら、これらの臨床試験のサブ解析、あるいはこれらのメタアナリシスしたデータがありますが、それによると、閉経後のER陽性患者には再発防止効果があることが認められています。対象を限定して使用すれば有効であると推測されており、これらを対象にして、これを前向きに検証する今回の試験は有効性が証明される可能性があり、行う意義はあると思います。
　もう1つは、抗腫瘍効果の機序が現在全く分かりません。京大グループは、以前からγδ型T細胞を介しての免疫学的な抗腫瘍効果を研究していまして、もし、この試験において、この機序とか、あるいはγδ型T細胞の多寡が効果予測因子になる、そういった意義が分かれば、より効果的な患者集団を選別できる可能性があると思います。それから、この試験は術前療法で行うわけですので、実現可能性として、前治療のない均一で少ない症例で仮説が証明できる可能性があると思います。また、治療途中での画像の評価、あるいは生検、あるいは血液データの分析などを十分に練られた計画ですので、ある程度成果が出るかなと思います。また、この施設は、これまでたくさんの臨床研究を計画あるいは実施してきていますので、体制については問題ないと思います。以上です。
○猿田座長
　どうもありがとうございました。今、先生がちょっとおっしゃいまして、この点に関しては、随分長く京都もやっています。それで、γδの細胞の効果は実際に余り今までは検討していなかったのですか。その辺りはどうなのですか。いや、一番そこがポイントに1つなると思うのですが。
○高嶋技術委員
　乳癌ではほとんどやっていないと思います。
○猿田座長
　そうですか。
○高嶋技術委員
　はい。
○猿田座長
　そこが1つのポイントではありますね。
○高嶋技術委員
　そうですね。まだ作用機序が分かっていないということで、非常に興味があるところだと思います。
○猿田座長
　ありがとうございました。それでは、恐れ入ります、田島先生、倫理的な面から。
○田島構成員
　説明文書を読んだところ、臨床試験に参加しない場合の標準治療の内容が不明確でしたので、参加する場合との違いがゾレドロン酸投与の有無にあることが分かるように説明を加えていただきました。また、臨床試験により、予想される利益として記載されていることが、参加しない場合にも共通の利益があると考えられる内容になっていましたので、違いが明確になるように利益の記載内容を変更していただきたいとお願いしたところ、当初、説明文書にはその記載を入れていたのだが、京大の倫理委員会からの指摘で、試験前には不明であるものを記載するのは不適切であるということで、説明文書の内容からそれを削除されたというお答えがあって、申請書には有効性など利益に関する記載がなお残っていたので、その申請書のほうの記載を変更すると回答して来られました。
　しかしながら、臨床試験に参加することにより利益が得られる可能性があるので、臨床試験を実施すると考えられますし、患者さんが参加するかしないかを検討するときに、その違いが説明されている必要があると考えましたので、再度、利益が不確実なものであるという前提で標準治療との違いが分かるように記載していただくようにお願いしたところ、こちらの要望に沿う記載ぶりに変更していただくことができました。
　それから、患者費用について額を明記していただき、このケースも補償保険に加入しているということで、説明文書の本文に補償制度に関する別紙の説明文書を添付する旨の記載がありましたので、それを見ようと思いましたら、最初の申請のときには添付されていなかったという状況がありましたので、いつも心配することなのですが、この別紙にしておくと、本文だけ渡して別紙を渡し忘れることが起こりがちなので、別つづりでなく一体のものにしていただくようにお願いをしました。この補償保険の内容については適切だと判断しました。以上です。
○猿田座長
　どうもありがとうございました。恐れ入りますが、柴田先生、もう一回ちょっとまとめて、よろしくお願いします。
○柴田構成員
　各御担当の先生方からもコメントをいただいたとおり、本試験については、特に大きな問題はないのではないかと判断しまして、最終的には「適」としました。特に、そのほか何かありましたらよろしくお願いします。
○猿田座長
　ありがとうございました。症例数75例ということですね。
○柴田構成員
　はい。
○猿田座長
　ありがとうございました。ただいまの先生方の御説明で、委員の先生方どなたか御意見ございますでしょうか。山本先生いかがですか。
○山本構成員
　本質的な問題ではないのですが、恐らく、実施計画書の別紙として作っているのだと思うのですが、具体的な実施体制ですね、データセンターがどこに置かれるとか、そういう記載がないので、多分、別紙にしてそれの提出がないのではないかなと思うので、確認をしていただければいいと思います。
○猿田座長
　事務局から何かありますか。いいですか。　　
○医政局研究開発振興課専門官
　事務局で確認して指摘させていただきます。
○猿田座長
　ありがとうございました。ほかに御意見ございますでしょうか。是非やっていただいて、かなり意義があるということですので。
○山中構成員
　シングルアームの第?相試験で75例です。がんのシングルアーム第?相試験としては少なくない症例数と思います。?相試験で瀬踏みの段階ですので、効かなかったときに中止できるような無効中止のための中間解析を入れておくことは考えられると思います。ただし、主要エンドポイントの評価が確定するまでに24週を要し、それに対して登録期間が2年ですので、データ固定までの期間等を考慮すると、実行可能でないのかもしれません。中間解析の実施の可否を、しないならしないでその理由も含めてプロトコールに書いていただけると有り難いです。
○猿田座長
　ありがとうございます。そこも、事務局のほういいですか。
○医政局研究開発振興課専門官
　指摘させていただきます。
○猿田座長
　ありがとうございます。ほかにどなたか御意見ございますでしょうか。もしなければ、今、御指摘いただいたことを提出した大学に戻して、そこを直していただいて、ここではもう「適」という形にさせていただいてよろしいでしょうか。
　　　　　　　　　　　　　　　　　（異議なし）
○猿田座長
　ありがとうございました。それではそういう形にさせていただきます。柴田先生、皆様方ありがとうございました。
　それでは、本日の審議するところの課題は3つでして、続きまして、資料2のほうから、事務局で御説明よろしくお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官
　資料2、51ページを御覧ください。「追加協力医療機関について」です。まず、大臣告示番号020、先進医療名は、「パクリタキセル静脈内投与（一週間に一回投与するものに限る）及びカルボプラチン腹腔内投与（三週間に一回投与するものに限る）の併用療法」です。申請医療機関は埼玉医科大学国際医療センターです。今回、追加を予定している医療機関は、御覧の福井大学医学部附属病院となっています。
　次に、大臣告示番号033、先進医療名は、「術後のホルモン療法及びS-1内服投与の併用療法」です。申請医療機関は京都大学医学部附属病院でして、今回追加を予定している医療機関は、御覧の福岡大学病院です。事務局において、倫理委員会の構成、医療機関の実施体制等を事前に確認しています。特に御意見がなければ、追加の手続を進めさせていただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○猿田座長
　今、御説明いただきましたが、この点を特に委員の先生方から御意見ありませんですか。それでは、そういう形で、どうもよろしくお願いします。続きます。
○医政局研究開発振興課専門官
　続いて、資料3-1を御覧ください。53ページです。「先進医療に係る協力医療機関の取下げ」として、大臣告示番号020、先進医療名は先ほどと同様の020ですが、パクリタキセル静脈内投与（一週間に一回投与するものに限る）及び、カルボプラチン腹腔内投与（三週間に一回投与するものに限る）の併用療法です。適応症は、上皮性卵巣がん、卵管がん又は原発性腹膜がんが対象となっています。申請医療機関は埼玉医科大学国際医療センターです。取下げ理由が真ん中にありますが、2011年1月31日の「先進医療の届出受理」時点では、試験実施体制が整っていましたが、その後、診療業務が増大し、その一方で、婦人科スタッフ等を増員することができず、先進医療B（旧高度医療）承認から2年後の現在では、本試験を実施することが大変困難になっているという理由です。
　資料3-2を御覧ください。55ページです。「先進医療に係る継続審議案件の申請書の取下げ」として、整理番号042、先進医療名は、ディスポーザブル高周波切開鉗子を用いた内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)です。適応症は、胃あるいは食道における肉眼的に粘膜がんと診断される病変が対象となっています。申請医療機関は、国立がん研究センター東病院です。協力医療機関は、静岡県立がんセンターです。今回の取下げ理由ですが、当該企業の開発戦略を変更したために試験の中止をすることとしたということで、取下げの申請がきています。以上です。　　
○猿田座長
　ありがとうございました。ただいまの御説明について、どなたか御質問ございますでしょうか。パクリタキセルの静脈内投与で、社会保険埼玉病院でどうも症例数が出ないということでの中止。それから、もう1つの取下げのほうは、今、御説明いただいた042ですが、どなたか御質問ございますでしょうか。もしなければ、これもお認めいただいたということにさせていただきます。どうもありがとうございました。
　それでは、続きまして、「先進医療Bのうち、1年間（平成23年7月1日～平成24年6月30日）の間の実施件数が0件である技術に係る医療機関の今後の対応方針等」とについて、事務局から御説明をよろしくお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官
　資料4、57ページを御覧ください。前回の技術審査部会において、先進医療Bのうち、1年間（平成23年7月1日～平成24年6月30日）の実施件数が0件である技術について、以下のようにこちらで示すように御報告しました。当該機関に0件の理由と、さらに、今後の方針について確認したものをまとめたものがこの資料になります。上記、告示番号4、5番の案件について0件であった理由、「対象患者がいなかったため」とされています。医療機関の今後の対応方針としては、「取下げも含め、検討を行う」という御回答をいただいています。ちなみに、右のコラム2つ、左側のコラムは、6月30日以降、閉めた後の12月までの実施案件を示す表です。一番右のコラムは、この1年間以前の1年間の実施件数を示す表になります。
　?15の案件です。15番の案件も、0件の理由は、「対象患者がいなかったため」と申請者が回答しています。医療機関の今後の対応ですが、「試験実施計画のとおり実施できるように努力していく」という回答をいただいています。
　?19、大阪大学からの案件です。これは、0件であった理由、「実はこれは実施が18件あった」と、そういう回答が返ってきました。さらに、7月から12月までの実施件数も11件で、実施はきっちりされているようですが、報告体制が十分でなかったということで、報告体制の改善を行っていただくようにしました。
　?30、重症低血糖発作を伴うインスリン依存性糖尿病に対する心停止ドナーからの膵島移植に、福島県立医科大学病院からです。0件であった理由については、「臨床試験としてクオリティの厳格化を図ったため、データセンターを中心とした体制整備に想定以上の時間を要した」としています。「また、膵島移植が臓器移植と組織移植のはざまに位置し、専属コーディネーターも不足しているため、膵島移植のコーディネーション体制の確立に時間を要した」ことが0件の理由となっています。今後の対応ですが、「試験実施計画書のとおりに実施できるように努力する」とお答えいただいています。
　最後に、?40の東京大学からの申請案件、ゾレドロン酸誘導γδT細胞を用いた免疫療法についてです。これは、6月1日に大臣告示されていて、30日間の実施件数が0件であった技術です。その後、7月から12月までに2件の登録があり、必ずしも進捗が遅いわけではないと我々は判断しました。今後の対応方針ですが、「試験実施計画書のとおり実施できるよう努力していく」と回答をいただいています。以上です。
○猿田座長
　どうもありがとうございました。今、お話がありましたように、ここでは、私どもとすれば、できるだけ早く進めてもらいたいということでお願いしているわけですが、なかなか症例がこなせていないというのがあります。実際、問い合わせてみると、先ほどの大阪大学のように、0だと報告された後になったら、技術で18であったとか、そういう形で、やはり、問い合わせのときもしっかり対応していただくことが、たくさんの案件があって大変かと思いますが、非常に重要な点ですので、よろしくお願いしたいと思います。
　これに関して、どなたか御意見ございますでしょうか。御存じのとおり、?30の件について、これは、この間も通していただいて、少し脳死の問題を入れて、症例を少しでも増えればという形で試験実施計画を変更したところです。こういう状況だということを知っていただいて、できるだけ早く進むようにお願いしたいというところかと思います。どなたか御意見ございますか。
○山本構成員
　先進医療Bは、どれも臨床研究とか臨床試験として、各施設の倫理委員会の承認を受けているはずなのです。承認を受けているということは、倫理指針から言いますと、その後継続的に倫理委員会に進捗を報告するべきことであるので、報告していて当然ということになります。ですので、阪大の場合は、ちょっと倫理委員会への報告がどうなっていたのかなという危惧もありますが、やはり、最低、1年に1回ぐらいは各施設で倫理委員会に報告すべき話ですので、それをこちらにも上げていただいて、我々としても認めたものがどう進捗していくかを確認するべきであろうと思います。定期的でそれほど頻回にやる必要はないと思いますので、是非続けていっていただきたいと思います。
○猿田座長
　確かに、去年10月から制度が少し変わって、名前が変わったり、いろいろなことがありましたので、その辺りもう一回はっきり、しっかりやっていきたいと思います。ありがとうございました。ほかに御意見、特にないようでしたら、それでは、その次の案件に、これも事務局から、特にこれからの開催予定そのほかですね。
○医政局研究開発振興課専門官
　資料5の59ページを御覧ください。前回会議の後、全ての先生方から、平成25年度先進医療技術審査部会日程調整表の御回答を御提出いただきました。調整させていただいた結果が資料5になります。各月の○の付いている日の16時半から18時半を開催日といたします。万が一やむを得ない事情で日程の変更が必要な場合のために、予備日として△を付けています。また、案件がない月等については、開催しない場合があることをあらかじめ御承知おきいただければと思います。以上です。
○猿田座長
　ありがとうございました。委員の先生方、お忙しいのはよく分かりますが、一応、こういう形で、大雑把ですが、開催予定を決めさせていただいて、その△と○のところで調整いただくということで、委員会、いろいろな委員会が今、くるくる日程が変わったりして、先生方には御迷惑かかることが多いかと思いますが、一応この形で進めたいということです。どうかよろしくお願いします。
　今日、審議する案件、そのほかは以上ですが、折角の機会で、時間もありますので、何か、委員の先生方から御意見がありましたらば。それからもう1つは、この今のおそばにある電子化、どうですか。御意見ございますか。ペーパーなくて。
○伊藤構成員
　少し遅いみたいです。
○猿田座長
　遅い。ですから、しばらくはやはり検討していただいて、紙と両方でやっていく。どうですか、事務局、何か御意見ございますか。
○医政局研究開発振興課専門官
　私も電子化の流れは食い止められない流れだと思いますので、何回か試験期間を経て、導入するか導入しないかの御決断を皆様の御意見を頂戴できたらなと思っています。
○猿田座長
　肝心の直江先生がいらっしゃってないものですから、あれですが。いろいろな、今、厚生労働省の中の委員会でもそういう動きはあるのですが、なかなかやはりまだ紙ベースから離れられないところもあると思いますが、こういう方向で検討していただいているということを知っておいて欲しい。
○山口座長代理
　がん研の一部の会議でこれをやはり使っております。ただ今まである程度整理工夫して資料を出してきたのに、こういうものに入れると、もう簡単にあらゆるものをドーッと入れてしまって、かえって資料が多くなって分かりにくくなっているということはあります。今まで以上に、むしろセレクトされたものを入れるというか、資料を精選してしかも良く分かるような工夫が必要だと思います。
○猿田座長
　こういう形で検討していただいているということで。
○山本構成員
　私は、自分の施設でやはり委員会の事務局とかしてますので、ちょっと事務局の作業量がこれを入れることですごく増えるとか、そういうのもあまり意味がないので、ただペーパレスになるだけではなくて、ある程度、事務局の作業量も減ることがやはり一番望ましいことだと思いますので、事務局としての評価もできたら委員会にフィードバックしていただけたらなと思います。
○猿田座長
　ありがとうございました。これから先、いろいろな形で検討をしていただくということでよろしいでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官
　はい、温かいお言葉ありがとうございます。
○猿田座長
　ほかにどなたか御意見がなければ、少し時間が早いですが、これで終わりたいと思います。どうも御協力をありがとうございます。第4回を終わらせていただきます。