2013年9月4日　薬事・食品衛生審議会 生物由来技術部会 議事録

○審査管理課長　「薬事・食品衛生審議会生物由来技術部会」を開催させていただきます。本日は、お忙しい中、お集まりいただきましてありがとうございます。

　本日の委員の先生方の出席についてですが、岡野委員、五箇委員、俣野委員から御欠席との御連絡を頂いています。また鈴木委員は遅れていらっしゃいます。現在のところ、当部会委員数14名のうち10名の委員の御出席を頂いていますので、定足数に達していますことを御報告申し上げます。

　続きまして、事務局に人事異動がございましたので御報告申し上げます。厚生労働省より、医薬食品局長の今別府です。大臣官房審議官の成田です。また本日は欠席していますが、安全対策課長の森口、医療機器審査管理室長の古元が人事異動で代わっています。最後に私、審査管理課長を拝命いたしました佐藤でございます。どうぞよろしくお願いいたします。

　それでは、大野先生、以降の進行をよろしくお願いいたします。

○大野部会長　それでは、生物由来技術部会を開催したいと思います。本日は、暑い中、また地震もありまして、皆さんは大丈夫だと思いますが、集まっていただいてありがとうございます。いろいろ事前に準備された先生もおられると思います。本当にありがとうございます。

　今日は、最初に事務局から、この生物由来技術部会に関わる制度の説明をしていただいて、それから審議に入らせていただきたいと思いますので、よろしくお願いいたします。それでは、事務局からそれについて説明をお願いいたします。

○事務局　その前に、配布資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リストについての報告を先にさせていただきたいと思います。

○大野部会長　お願いします。

○事務局　それでは、資料の確認をさせていただきます。本日、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しています。議事次第に記載されている資料1-1～資料５をあらかじめお送りしています。この他、当日配付資料として、資料６「専門協議　委員名簿」、資料７「競合品目・競合企業リスト」、資料８「諮問書」、参考資料を配布しています。資料に不足等がございましたら事務局までお申し付けください。

　続きまして、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告いたします。

　資料７の１ページを御覧ください。「MS-MA24-siTCR」ですが、本品目は、導入細胞にMAGE-A4を特異的に認識するＴ細胞受容体を発現し、内在性のＴ細胞受容体の発現を抑制させるためのモロニーマウス白血病ウイルスベクターであり、同様の疾患を対象にした薬剤の競合品目は、なしとしています。

　２ページを御覧ください。「SFCMM-3Mut2」ですが、本品目は、導入細胞に自殺機能を付与するためのモロニーマウス白血病ウイルスベクターであり、同様の用途を対象にした薬剤の競合品目は、なしとしています。

　３ページを御覧ください。「rSeV/dF-hFGF2」ですが、本品目は、導入細胞に繊維芽細胞増殖因子を発現させるためのセンダイウイルスベクターであり、同様の疾患を対象にした薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しています。

　続きまして、各委員からの申し出状況について御報告いたします。

　議題１「MS-MA24-siTCR」は、退出委員はなし、議決に参加しない委員はなし。

　議題２「SFCMM-3Mut2」は、退出委員なし、議決に参加しない委員なし。

　議題３「rSeV/dF-hFGF2」は、退出委員なし、議決に参加しない委員なし。以上です。

○大野部会長　ありがとうございます。本日は、審議事項が３議題、報告事項が２議題、その他が１議題となっています。それでは、審議事項に入ります。まず、制度の説明はないですか。

○事務局　制度の説明をさせていただきたいと思います。当日配付している参考資料を御覧ください。「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律の概要」、いわゆるカルタヘナ法ですが、平成15年に制定された法律です。上から三つ目の囲みの「遺伝子組換え生物等の使用等に係る措置」にありますように、この法律では、遺伝子組換え生物等の使用等に先立ち、使用形態に応じて環境中への拡散を防止しないで行う「第一種使用等」と、環境中への拡散を防止しつつ行う「第二種使用等」に分類されています。今回の審議事項については、とるべき拡散防止措置が省令により定められていない「第二種使用等」に該当するものとして、あらかじめ厚生労働大臣の確認を得る必要があり、本部会に諮問、御審議頂くことが適当とされたものです。

○大野部会長　ありがとうございます。今の御説明について先生方から御質問はございますか。よろしいですか。続いて、議題１の品目についての説明をお願いいたします。

○機構　審議事項議題１、資料1-1～1-2「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律第13条に基づく遺伝子組換え技術応用医薬品の第二種使用等の拡散防止措置の確認について(MS-MA24-siTCR)」、医薬品医療機器総合機構より御説明させていただきます。

　本審議品目は、申請書の品目としては「HLA-A24:02拘束性MAGE-A4を特異的に認識するＴ細胞受容体(ＴＣＲ) α 鎖及び β 鎖、並びに内在性のＴＣＲ α 鎖及び β 鎖遺伝子に干渉するsiRNAを発現し、Gibbon ape白血病ウイルスのＥｎｖタンパク質をエンベロープに持つ非増殖性の遺伝子組換えモロニーマウス白血病ウイルス(MS-MA24-siTCR)」の第二種使用確認申請です。申請者はタカラバイオ株式会社となっています。事前に送付させていただいている資料1-1は、機構が作成した「事前審査結果通知書」、資料1-2は「第二種使用等拡散防止措置確認申請書」となっております。適宜御参照ください。

　本遺伝子組換えレトロウイルスは、過去に同一の申請者から、遺伝子治療などに用いるウイルスベクターとして製造などを行うための申請がなされていて、平成24年２月の当部会で、使用区分はカテゴリー１として御審議頂いている遺伝子組換えレトロウイルスと同一のものです。今回、本遺伝子組換えレトロウイルスを用いて患者のリンパ球に遺伝子を導入する作業を行う施設として、三重大学の無菌細胞調製施設を追加するために申請されています。

　品目及び審査の概要を御説明申し上げます。本遺伝子組換えレトロウイルスの宿主はモロニーマウス白血病ウイルスです。宿主と本遺伝子組換えウイルスの特性の違いは主に３点あり、ウイルスの増殖に必要な遺伝子を欠いていて、自ら増殖する能力は欠いています。次に、腫瘍抗原特異的なＴ細胞受容体及び内在性のＴ細胞受容体に対するsiRNA発現配列を有しています。また、サルの白血病ウイルス由来のエンベロープタンパク質を産生する パッケージング 細胞を用いていますので、ヒト、サル、イヌなどの細胞にも感染力を有するものとなっています。

　供与核酸については、全塩基配列が明らかにされていて、既知の有害塩基配列を含んでおらず、有害物質の産生性も知られていません。また増殖能を欠損したウイルスであるため、自然環境における生存能力は、宿主である野生型のウイルス以下であると考えられています。作業区域設備の配置、構造や作業の工程などは、カテゴリー１に求められる各種の要件を満たすとされています。

　機構の事前審査においては、使用区分を含めて専門委員と協議をした結果、本遺伝子組換え生物の第二種使用等にあたって、申請者より示された拡散防止措置をとることは適切であると判断いたしました。また、本遺伝子組換えウイルスを用いて製造された細胞は、この後、患者さんに投与されるわけですが、今回、申請資料において製造された最終バルクの上清のウイルス感染活性を、□□□□□□□□□□を用いて定量しています。そして、その感染活性が検出限界以下であると示されています。また、細胞に本遺伝子組換えウイルスを加えてから、最終製品の遺伝子導入細胞が調製されるまでに要する時間を踏まえると、本遺伝子組換えウイルスは十分に失活し、さらに製造における洗浄操作などで希釈されて減少すると考えられるという理論的考察がなされています。

　専門委員とこれらの検討結果について吟味し、製造された細胞には遺伝子組換えレトロウイルスは含まれないものとして取り扱い、遺伝子導入細胞はカルタヘナ法の対象範囲外とすることで差し支えないと考えています。本品目の専門委員は、当日配付資料６にある５名の委員です。

　なお、前回の部会で、カテゴリー１については、できれば現地を見ておくことがよいのではないかと御指摘を頂きましたので、本品目については、機構職員が現地を訪問していることを申し添えさせていただきます。本遺伝子組換え生物を使用等する際の拡散防止措置について、御審議のほどよろしくお願いいたします。

○大野部会長　ありがとうございました。委員の先生方から御質問、御意見お願いします。

○島田委員　これは、ここでどう審議するのかよく分からないのですが。今の説明だと、この組換えウイルスそのものは既にこの部会で承認されているということですね。

○大野部会長　そうですね。

○島田委員　今回、ここで審議するのは、この場所についてなのですか。

○大野部会長　新しい場所で作業するので、その作業場が適切かどうかを審議していただくということです。

○島田委員　ですから、この組換えウイルスが大丈夫かどうかという話を、ここで審議する必要はもうないのではないですか。

○機構　今回の審議品目としては、前回はタカラバイオの草津事業所という所で、ウイルスベクターを製造することに関する二種使用の審議をしていただいたところですが、今回は、その同じウイルスベクターを今度は患者の細胞に調製するときに、遺伝子を導入する際の使用というところで場所が変わります。今回、それが三重大学ですが、そこで行うカルタヘナ法の二種使用で適切な拡散防止措置がとられているかを、まず審議頂きたいと考えています。

○島田委員　それを、個別に１個ずつやっていかなければいけないというのが、この審査方針なのですか。

○機構　はい。

○島田委員　このようにしてしまうと、これは細胞でここでやりますけれども、今後、例えばウイルスベクターを幾つかの病院で投与するときに、各病院ごとに、またこの第二種使用で承認するかどうかをすることになるのですか。

○機構　別な場所で細胞を調製する場合は、その細胞を調製する施設でまた二種の申請が必要となっています。大臣確認が必要となっています。

○島田委員　それが妥当なことですかね。

○神田部会長代理　カテゴリー１で拡散防止措置がいいというのは、審議しているので。

○島田委員　ええ、しているわけでしょう。

○神田部会長代理　そうであれば、カテゴリー１の施設を持っていて、きちんとしているということを事務的に確認すれば、組換えウイルスを作る作業の拡散防止措置に関してはそれでいいですね。ただ、先ほどの説明の中で一番重要かもしれないのは、ex vivoで患者さんのリンパ球に入れて、その患者さんに戻すマテリアルは、もはやウイルスはいません。カルタヘナ法の規制から外せるかどうかというところではないですか。

○島田委員　カルタヘナ法で、一種のときも二種のときもそうですが、非増殖性のレトロウイルスに関しては、要するに漏れても大丈夫だというのが最終的な評価ですね。

○神田部会長代理　漏れても大丈夫だというのは、カルタヘナ法の規制に引っ掛かります。もういないというのはカルタヘナ法から外れるので、天と地ほど違うと思います。実際、谷先生などは臨床の現場で、そういう縛りがなくなったex vivoの材料を患者さんに使えるようになれば、ずいぶんいいでしょう。

○島田委員　もちろん、そういうウイルスが残っていないことをチェックすることは一般的にやっていますけれども、今日、この部会ではそのことを審議するのか。組換えウイルスを、一旦、会社から来たのを外に出して患者さんのリンパ球にかけるわけですね。それでリンパ球を作るわけですが、それができるような施設かどうかを審査するのが、この部会の役割なのかということなのです。

○機構　そもそも本審査の一番の論点としては、三重大学でこの組換えレトロウイルスを使用するためにとられる拡散防止措置が、適切であるかということを審査していただくことが主であり、最後に述べさせていただいたのは、今、非増殖性のレトロウイルスを、この品目ではex vivoとして投与されるわけですが、その最終製品等の取扱いについても少し御意見を頂ければという意味で、挙げさせていただいたところです。

○神田部会長代理　これをカテゴリー１で扱えば、組換えウイルスはよろしいというのは既にそうなっています。ですから三重大学が、そういうことがきちんとできるかどうかは現地を見ない限り分からないので、それはここで審議しようがありません。それに関しては事務局でカテゴリー１で、十分やっていますということであれば、もうよろしいのではないでしょうか。事務局の説明の中にあった最後の患者さんに戻す製品をどう扱うかの議論を、ここで少ししたらいいのではないでしょうか。

○島田委員　それをするというのだったら分かるのです。この書き方だと場所が適切かどうかということを審議するということになります。

○神田部会長代理　どこかに施設の話があって、見る限りこれで大丈夫という話ですね。

○事務局　２月の部会で御審議頂いたのは、タカラバイオ株式会社が自社の工場の中で組換えウイルスを作るところまでということでした。ただ、ウイルスそのままでは使えずに、今回、三重大学の調製室をタカラバイオ(株)が借りる形で、細胞に組み込む工程までを二種使用という形で申請頂いたものです。ただ、先ほどＰＭＤＡの方から御提案があったように、そのものについては既に前々回、カテゴリー１で扱っても差し支えないということで、あとは三重大学の調製室がどのようなものかは、今回、協力頂いて現地に見にも行っていますが、拡散防止措置として不適切な所ではないだろうと先ほど御説明したところです。

　ただ、今後、作られた製品についてどのように扱うかについて、ＰＭＤＡの方から御提案があったのは、組換えウイルスがほぼいないものと扱えるのではないかということになります。入り組んでしまって大変申し訳ありませんが、二つ話があって、ウイルスを作るというところは既に御了解頂きました。作ったウイルスを閉鎖系の中で細胞にどう組み込んでいくかを、今回、タカラバイオ(株)からもう一度申請されました。それに加えて、調製した細胞に関して、どのように扱っていくのがいいかということで、少しＰＭＤＡの方から御提案させていただいたということです。

○大野部会長　質問ですが、先ほど議論のあったのは、カテゴリー１と分類されたものについては、ここで議論しなくてもいいのではないかという御意見でしたね。それについてはどうなのですか。

○事務局　一度、カテゴリー１ということで御了解頂いているということで、これについても特段、変更はなくていいだろうということであれば、そのような形で扱いたいと思います。

○大野部会長　そういう扱いでいいというのは、この場でそういう結論を出した方がいいということですか。こういう細胞に感染させるという途中のところで、カテゴリー１としての性質が変わってしまうかもしれないとかいうことでしょうか。

○事務局　この法の施行の中で、実は場所が変わったときに変更届のようなものがなくて、今回、さらにまた細胞に調製すると。前々回、ウイルスを作るところまでは御了解頂きました。今回は、その先の工程に入ってくるので改めて申請されたということで、そこについてカテゴリー１でもあるし、現地も見ているし、特段問題はないだろうということで部会で御了解頂ければ、そこは結構だと思います。今後について少し場所の変更のようなことについては、取扱いを含めてまた座長と御相談させていただき、進め方を少し考えさせていただければと思います。

○大野部会長　分かりました。先生方、そういうことで場合によってはまた考えさせていただき、これについてはここで審議しなくても事務局の判断でいいと、そういう方向になるかもしれませんが、その必要性についてはまた検討していただくという回答です。

○神田部会長代理　カテゴリー１で扱うことは絶対問題ないですか。ただ、最後のex vivoで遺伝子導入した、今の時点で最も感度の良い方法で残存ウイルスを調べて、検出限界以下で、基本的に今の技術では scientific にはもう検出できません。それが更に継代されて、しかも一定の期間、時間がたてばレトロウイルスなどは失活してきますから、そういう条件下で、つまり検出限界がどのレベルか、接種してからどのくらい薄まるのか、どのくらい時間がたつのかなど、いろいろな要因を考えた上で常識的な判断として、もうウイルスはいないという判断を、私はどこかですべきだと思います。

　これは組換えバキュロウイルスなどで作ったエンザイムとか、ずっと組換えウイルスがいないということを証明するのは非常に大変なので、取りあえず、いる可能性があるとしてずっと扱ってきたのです。ですが、この後、遺伝子治療を現実的に発展させようと思うと、カルタヘナ法で縛っているのはかなり無駄なかせになっている気がします。ですから scientific な議論をして、こういう条件を満たせば、もうカルタヘナ法の規制から外していいのではないかということを議論するのに、非常にふさわしい非増殖性のレトロウイルスです。しかも、ex vivoでかなり passage されて薄まってるわけです。ですから、ここで一度、皆さんの意見を集約しておくことは大事なのではないでしょうか。

○大野部会長　私も、それについては非常に重要だと思っています。

○島田委員　私も全くそのように考えて意見を述べたのですが、一度整理しておかないと、日本はどうしても遺伝子治療の審査が煩雑だということになっていますので、もう一度、今の時点で整理し直すべきだと思います。ただ、今のルールでやる上では、この段階でこういう部会にかけなければいけないというのは、やむを得ないことは理解しました。

○大野部会長　カテゴリー１のものでも、場所が変わればこの会議にかける必要があるかどうか。それについて先ほどの事務局の意見としては、事務局としての案を作ってやっていきたいということでしたが、それについて何か御意見はありますか。それについては、そういうことでよろしいですか。

　二つ目は、こういったものを患者に投与する場合に、第一種の使用確認とか承認は必要ないとするということですね。培養液中にウイルスが外に出て来ないことが第一の条件ですね。それが今考えられる適切な方法で大丈夫だということを、そういう方法で確認していると。今回の場合には特に増殖性もありません。そういう方向で問題ないかどうか、第一種使用に関する患者さんへの投与についての確認は必要ないということですね。□□□がどこまで信頼できるのか経験的によく分からないので、先生方の御意見を伺いたいと思います。

○神田部会長代理　おそらくここでの議論は、最後まで煮詰まらないでしょう。ただ、方向性としては検出技術が信頼できて、あるレベルまで検出できることがはっきりしている。不活化カーブがある程度分かって、時間経過とともに、もういないと考えることが scientific に常識的だということであれば、もう組換えウイルスはいないという判断をしてもいいのではないか、というところまではここで議論する。その具体的な基準のようなものとか、これはケーススタディになるような最初の例だと思うので、そういうのを詰める小委員会なりワーキンググループを作る必要があるのでしょうね。ただ、ここで、そういう方向でいいのではないか、という委員の コンセンサス を得ること自体が大事だと思います。いる、いないで先生はずいぶん苦労しているでしょうから。

○斎藤委員　今の神田先生の意見に全く賛成で、本当にそれは大切です。

○大野部会長　そのときに、出ないということが確認されればいいのか、それとも増殖性がないこともプラスアルファで、そういうものでないと駄目だと判断するのか。そういうことは、もし小委員会を作ったらそこできちんと議論してもらう必要があるわけです。こういうのは外国ではどうなっているのですか。

○島田委員　突き詰めると、それほど簡単ではないような気がします。結局、レトロウイルスみたいなものは、例えば残ってしまっていたものを完全に投与したから、何かそれで安全性の問題が起きるかというと、まず起きないというのがコンセンサスです。もちろん、このプロトコールでは、ウイルスを一旦かけた後で残ってしまったというか、上清にあるのは除いた細胞を使うプロトコールにはなっています。ですが、それが本当にぎりぎりまでvirus freeか調べるというふうには、多分なっていないのです。それは別に安全性の上でもカルタヘナ法の上でも、それほど大きな問題とは誰も思っていないのではないですか。

○神田部会長代理　現場では誰もそう思っていないです。ただ、今の法律では組換えウイルスが残っていると、それはカルタヘナ法の規制にかかるということですから、こういう非増殖性のレトロウイルスの場合に、これだけの条件を満たせばもういない、ないしはいないのと同等に扱っていいのではないかという議論を、今までなかなかするチャンスがなかったのです。

○島田委員　そういうものの何らかの基準値みたいなものをはっきり出せれば、その議論は必要なくなります。

○神田部会長代理　この非増殖性のレトロウイルスをまず最初の例として、少しそういうことに長けた人たちに議論していただき、たたき台を作って、それでよければ非増殖性レトロウイルス、ex vivoというところからスタートしたらいいのではないでしょうか。

○斎藤委員　アメリカのRACという recombinant DNA の組織があって、そこの文書を読む機会があったのですが、その場合、動物に投与するときに私は驚いたのですが、投与して数日たって、確か何日～何日と書いてあったと思うのですが、大体、そのぐらいをめどにないと考えることをリコメンドすると、そういう文書があったのです。ですから、そのようなことは小委員会などで日本も議論すべきではないかと思います。

○大野部会長　ありがとうございます。ほかの先生、いかがでしょうか。

○谷委員　ウイルスに関しては正に神田先生がおっしゃったような観点で、ただ、ＰＣＲでよろしいのか、それとも Biological assay を組み合わせていく従来の方法でやるのか、基準を決めないといけないと思います。それと、プロダクトに関してＰＭＤＡからお話がありましたが、その場合はウイルス以外のファクターも入ってくるのですが、それは別の委員会で議論ということになるのでしょうか。

○神田部会長代理　カルタヘナ法に引っ掛かるかどうかだけ、まずクリアにしたらいいのではないですか。

○谷委員　プロダクトとしてのいわゆる無菌性、安全性に関しては、また別にディスカッションするということですね。

○神田部会長代理　ええ。

○審査管理課長　御議論、ありがとうございました。今日、ペーパーを用意しない中、何もない中で先生方に御意見を頂戴しましたので、今日の意見プラス、今後、事務局側から各先生あるいは座長と御相談の上、論点を幾つか絞って、それに基づいてまた御議論頂きたいと思っています。それから、どういう場で議論するのがいいのか。先ほど先生方から小委員会ということがありましたけれども、それがいいのか、本部会でやるのがいいのかも含めて座長と御相談させていただきながら、今後のやり方を検討させていただければと思いますが、それでいかがでしょうか。

○大野部会長　その件、神田先生も御意見をくださるようお願いします。それでは、今の話題についてはそういうことで、確認ですけれども、資料1-2の新しい場所として三重大学の無菌細胞調製施設で行うことについては、特に問題ないという判断でよろしいでしょうか。

　ありがとうございました。それでは、議題１の議決に入ります。

　本品目については、カルタヘナ法第13条に基づく第二種使用等に関する拡散防止措置が確認されたものとしてよろしいでしょうか。

　それでは、本品目のカルタヘナ法第13条に基づく第二種使用等に関する拡散防止措置が確認されたものといたしまして、薬事分科会に報告させていただきます。

　続きまして、議題２に移ります。議題２の品目について説明をお願いいたします。

○機構　審議事項議題２、資料2-1～2-2「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律第13条に基づく遺伝子組換え技術応用医薬品の第二種使用等の拡散防止措置の確認について(SFCMM-3Mut2)」、医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。

　本審議品目は「単純ヘルペスウイルス１型—チミジンキナーゼ及び細胞内領域欠損ヒト低親和性神経成長因子受容体を発現し、マウスアンフォトロピックウイルス4070AのEnvタンパク質をエンベロープに持つ非増殖性の遺伝子組換えモロニーマウス白血病ウイルス(SFCMM-3Mut2)」の第二種使用確認申請です。申請者はタカラバイオ株式会社です。お配りした資料2-1は、機構が作成した「事前審査結果通知書」、資料2-2は「第二種使用等拡散防止措置確認申請書」となっております。適宜御参照ください。

　本遺伝子組換えレトロウイルスについては、先ほどの品目と同様に、過去に同一の申請者から、遺伝子治療等に用いるウイルスベクターとして製造等を行うための申請がなされ、平成24年２月の当部会で使用区分のカテゴリー１として御審議頂いている遺伝子組換えレトロウイルスと同一のものです。今回、本遺伝子組換えレトロウイルスを用いて、ドナーリンパ球に遺伝子を導入する作業を行う施設として、国立がん研究センター中央病院の無菌細胞調製室を追加するために申請されたものです。

　品目及び審査の概容を御説明します。本遺伝子組換えレトロウイルスの宿主は、先ほどの品目と同じ、モロニーマウス白血病ウイルスです。宿主と本遺伝子組換えウイルスの特性の違いは主に３点ありまして、ウイルスの増殖に必要な遺伝子を欠き、自ら増殖する能力を欠いていること。ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼ遺伝子、及び遺伝子導入細胞の選択マーカーになる低親和性神経成長因子受容体の細胞外部分をコードする遺伝子を持つこと。アンフォトロピックウイルス由来のエンベロープタンパク質を産生するパッケージング細胞を用いることによって、ヒト、サル、イヌ等の細胞にも感染力を有することです。供与核酸は全塩基配列が明らかにされており、既知の有害塩基配列を含んでおらず、有害物質の産生性も知られていません。増殖性を欠損したウイルスであるため、自然環境における生存能力は宿主である野生型のウイルス以下であると考えられています。

　作業区域、設備の設置、作業の構造等は、カテゴリー１に求められる各種の要件を満たすとされています。機構の事前審査においては、使用区分を含めて専門委員と協議をした結果、本遺伝子組換え生物の第二種使用等に当たって、申請者より示された拡散防止措置をとることは適切であると判断いたしました。

　本品目の専門委員には、本日配布させていただいた資料６にあります５名の委員です。また、本品目についても、機構職員が現地を訪問しておりますことを申し添えさせていただきます。本遺伝子組換え生物を使用等する際の拡散防止措置について、御審議のほどよろしくお願いいたします。

○大野部会長　これも、以前の会議でカテゴリー１という指定になったのですか。

○機構　はい、そのとおりです。

○大野部会長　前のと同じということですね。これについて、国立がん研究センター中央病院で行われる、その施設の妥当性についての審議ということになります。

　私が見ましたところ、前のもそうですが、Ｐ３レベルの施設で、そういう管理をしているというふうに読み取っているのですが、先生方から見て、何か御意見はありますか。これについては、適切な隔離措置が行われると考えてよろしいでしょうか。

　ありがとうございました。適切な構造と措置になっているとさせていただきます。それでは、議題２の議決に入ります。

　本品目については、カルタヘナ法第13条に基づく第二種使用等に関する拡散防止措置が確認されたものとしてよろしいでしょうか。

　それでは、本品目のカルタヘナ法第13条に基づく第二種使用等に関する拡散防止措置が確認されたものといたしまして、薬事分科会に報告させていただきます。

　続きまして、議題３に移ります。議題３の品目について説明をお願いいたします。

○機構　審議事項議題３、資料3-1～3-2「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律第13条に基づく遺伝子組換え技術応用医薬品の第二種使用等の拡散防止措置の確認について(rSeV/dF-hFGF2)」、医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。

　本審議品目は、ディナベック株式会社から申請がなされている「ヒト塩基性線維芽細胞増殖因子遺伝子を発現するＦ遺伝子欠損非伝搬型遺伝子組換えセンダイウイルス」の第二種使用確認申請です。本議題については、先ほどの議題１と同様に、場所の変更に係る拡散防止措置の適切性が論点となります。資料3-1は機構が作成した「事前審査結果通知書」、資料3-2は「第二種使用等拡散防止措置確認申請書」となっております。適宜御参照ください。

　本遺伝子組換えセンダイウイルスについては、既に平成25年２月にタカラバイオ株式会社より、遺伝子治療等に用いるウイルスベクターとして製造等を行うための申請がなされ、平成25年４月の当部会で使用区分はカテゴリー１として御審議頂いている遺伝子組換えセンダイウイルスと同一のものです。今回、申請者であるディナベック株式会社の作業区域において、当概遺伝子組換えセンダイウイルスを含む製品の品質管理試験を行うために申請されています。

　機構における事前審査においては、同じ遺伝子組換えセンダイウイルスに関する過去の確認申請時の審査結果も踏まえ、主に施設面を確認いたしました。作業区域、設備の配置・構造、作業の工程等はカテゴリー１に求められている各種の要件を満たすものであり、本遺伝子組換え生物の第二種使用等に当たって、申請者より示された拡散防止措置をとることは適切であると判断しております。また、本品目についても、機構の職員が現地を訪問しておりますことを申し添えさせていただきます。

　本遺伝子組換え生物を使用等する際の拡散防止措置について、御審議のほどよろしくお願いいたします。

○大野部会長　先生方から、今の説明について、また、この申請書の内容について、いろいろ御意見を伺いたいと思います。いかがでしょうか。これについては、前の三重大学と国立がん研究センター中央病院の場合にはＰ３に対応する施設で実験が行われるということです。これはＰ２レベルだと思うのです。それでも、規制に対応する作業は可能ではないかということで申請されてきたわけですが、皆さんの御意見を伺いたいと思います。

○神田部会長代理　事務局に質問なのですが、非伝搬型と非増殖性はどう違うのですか。

○機構　非伝搬型というのは、基本的にはヒトからヒトへの感染を行わないという意味だと考えておりますが、基本的にこれは増殖しないウイルスという形になっていますので、ほとんど同義と考えてもよろしいかと思います。これは名称ですので、飽くまで非伝搬型というままで受け入れております。

○神田部会長代理　この手の言葉は、きちんと定義して、紛れないように使われた方がいいのではないですか。つまり、ディナベック(株)が申請してきたときに、もう少しユニバーサルな定義に従った名前を付けてほしいと言えば、直る話なのだと思うのです。

○斎藤委員　私は専門ではないのですが、恐らくこれは、Ｆ遺伝子の欠損ですのでＦ遺伝子は細胞から細胞への伝達のところに関係するので、これがなくなっていればその伝達がなくなる。だけれども、もう一つ、Ｈか何かが複製に関係するもので、確かそれは残っているのではないかと思うのです。ですから、ゲノムの複製はあるけれども伝搬はしない。それから、レトロの場合は、複製そのものがない。多分、その辺りの書き方の違いではないかと推測するのです。

○神田部会長代理　けれども、それはそれで素敵で、そういうふうにゲノムの複製までない場合には非増殖といい、ゲノムの複製はあるがセルから次のセルに行かない場合に非伝搬型という、と定義されれば非常に素敵ですね。

○斎藤委員　もし scientific にというかウイルス学的にそうであれば、きちんと定義すれば特に問題は起きないと思います。実際上、きちんと伝達しないということが担保されていれば、それでＰ２レベルでよろしいのではないかと思います。

○神田部会長代理　基本的にはＦネガティブですから、次のセルには感染しないですね。

○斎藤委員　だと思いますけれども、どうでしょうか。

○谷委員　私もそのように理解しております。隣接細胞に感染していかないということですね。

○神田部会長代理　そうですね。

○斎藤委員　多分ゲノムの複製はあるという。

○谷委員　細胞質内でのゲノム複製はあると思います。

○斉藤委員　このウイルスはずっとサイトプラズムですか。

○谷委員　はい。

○斉藤委員　核は関係ないですね。

○大野部会長　ありがとうございます。ほかに御意見はありますか。

○横田委員　その「伝搬」ですが、英語でTransmissionですね。この漢字を使っているものが正式なのでしょうか。私は違う漢字を使っていました。

○斎藤委員　確かに余り見ないです。

○横田委員　「伝搬性」ではなく、私たちは「伝播性」を使っていました。

○島田委員　ディナベック(株)が最初にこの言葉を使ったのだと思います。前からこういう書き方でした。

○神田部会長代理　言われてみると、前に見た感じがあります。

○島田委員　余り使わない言葉だけれども、多分、このときにはずっと前から使っていたような気がします。

○斎藤委員　「伝播」と書きそうな気もしますが。ただ、英語のTransmissionというのをどう訳すかということかもしれない。

○島田委員　そういうのは学会で定義していないのですか。

○神田部会長代理　ウイルス学会でですか。

○斎藤委員　必要性があれば、確か用語委員会というのがウイルス学会にあると思うので、それはそれで後で。

○大野部会長　定義していただければ。行政側も採用するということでよろしいかと思うのですが、勝手に行政側が定義してしまうと、少しまずいことになるかもしれません。

○機構　一応、細かいニュアンスの違いは恐らくあるかとは思うのですが、いずれも使える言葉だと認識しております。また、この品目に関しては名称はこれで定まっていて、既に幾つかの確認も得ているところですので、これについてはこのままにさせていただいて、今後、同じような言葉が出てきたときには、よく精査した上で申請書を整備させたいと考えております。

○大野部会長　そういうことでよろしくお願いいたします。

○谷委員　資料を見落としているかもしれないのですが、当該施設の機器等の validation は annual に行われているという証拠等は資料中に含まれているのでしょうか。

○大野部会長　少し気になったのですが、この資料の別紙6-1の１ページです。「必要に応じて装置の 定期的な validation を 行う」ということが書かれています。

○谷委員　かなり施設としては古いのではないかと思われますが、過去の製造関連記録は、保持されているのか、気になったものですから。

○大野部会長　この辺りはいかがなのですか。ここは直接は見に行っていないのですか。

○機構　見には行っております。確認をしたところ、定期的にされているということでしたので、されているのだと思っております。

○機構　補足です。別紙６の８ページに、一応、作業区域の保守点検ということで、その中には空調や安全キャビネットや冷凍庫やインキュベーターなどの点検を定期的に行うということは書いてあると思います。

○大野部会長　そうですね、作業時にやるということも書いていますね。

○島田委員　全般的な話ですが、よろしいですか。

○大野部会長　この品目以外のことですか。

○島田委員　いえ、この進め方の問題なのですが。

○大野部会長　では、お願いします。

○島田委員　先ほどの続きみたいな話なのですが、今回、三つとも遺伝子治療に関係したものなので、遺伝子治療関係のこういう規制が非常に複雑で分かりにくいということは、外国などからもよく言われるのです。今回の３件に関しても、実際、いずれも臨床研究でやっているものですけれども、第一種使用のカルタヘナ法も、審議されたものが、またここへ出てきて、しかも、製造に関しては１回やって、更に場所が増えていくと、それを毎回やらなければいけないことになります。この体制はきちんと見直すべきだと思うのです。

　特に、このex vivoのものでも、今、外国から入って来ようとしているものは、リンパ球を操作して、それを日本のいろいろな病院で使おうというものがプロポーズされているのです。そうすると、各病院ごとに全部、例えばこういう審査を受けなくてはいけないのかという問題が起こってきますし、特にin_vivoの遺伝子治療などとなったときに、こういった規制が更に複雑で時間がかかることになってしまうのではないかと思うのです。臨床研究と治験の問題もありますが、そういうものをもう少しきちんと整理してほしいと思います。

○大野部会長　そうですね。この部会そのものが必要かどうかということも関係してくるのではないかと思うのですが。

○島田委員　そうですね。

○大野部会長　なるべく、臨床でも研究でも効率的に行えるような形で、しかも安全で倫理的で。そういうふうになるようにしなくてはいけないので、そのために余り役に立っていないのであったら、改善していかなければいけないと思います。

○斎藤委員　方向としては、やはりそのように、遺伝子治療の薬としてヨーロッパでグリベラという薬が認可されたのです。欧米では世界で初めてでした。それは、トレーニングを受けた医者が、病院で投与していいというレベルに近い。そうすると、そういうものが次々に出てきたときに、全部この委員会で承認するのでよいのかというのが、島田先生のおっしゃっていることに通ずると思うのですけれども。ですから、この形式自体を少し考えていくのは大切ではないかと思います。

○大野部会長　それについては、私からも、事務局を含めて、審議官、局長にも考えていただければ有り難いと思います。

○審査管理課長　ありがとうございました。本日頂いた御意見、それから、なかなか臨床研究と治験などいろいろと関係者が多いもので、すぐにというわけにはいかないと思いますが、ただ、時間もやはりスピーディーにやることも、我が国発のこういう製品を出していくことは重要な課題だと思っておりますので、できるところはどこなのか整理しながら、スピード感をもって対応させていただきたいと思います。

○大野部会長　よろしくお願いいたします。

　それでは、このセンダイウイルスの課題については、Ｐ２でやるのでもよろしいのではないかという御意見を頂きましたが、そういう判断でよろしいでしょうか。

　ありがとうございました。それでは、議題３の議決に入ります。

　本品目については、カルタヘナ法第13条に基づく第二種使用等に関する拡散防止措置が確認されたものとしてよろしいでしょうか。

　それでは、本品目のカルタヘナ法第13条に基づく第二種使用等に関する拡散防止措置が確認されたものといたしまして、薬事分科会に報告させていただきます。

　続いて報告事項に移ります。まず、機構から説明をお願いいたします。

○機構　報告事項議題１、資料４「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律13条に基づく遺伝子組換え技術応用医薬品の第二種使用等をする間にとるべき拡散防止措置の確認を行った品目について」、医薬品医療機器総合機構より御説明させていただきます。

　前回、平成25年４月の生物由来技術部会で、これについて御報告させていただいたのですが、それ以降、本日の部会までの間に厚生労働大臣の第二種使用等確認を行ったものを、資料４の裏に表としてまとめております。全部で11件ありまして、機構において専門委員と協議した上で、いずれの遺伝子組換え生物についても使用区分はＧＩＬＳＰ相当であり、とられている拡散防止措置は適切であると判断したものです。資料４については以上です。

○大野部会長　続いて、農林水産省から説明をお願いいたします。

○事務局　農林水産省より御報告いたします。事前にお送りしています資料５を御用意ください。こちらは、動物用医薬品の分野における遺伝子組換え微生物のカルタヘナ法に基づく第二種使用等をする間にとるべき拡散防止措置について、農林水産大臣が確認を行った品目についての御報告になります。

　本部会の傘下に「動物用組換えＤＮＡ技術応用医薬品調査会」というのがあります。そちらの調査会を昨年12月４日に開催しまして、これらの３品目について御審議頂きました。その結果を踏まえて、確認日に確認を行っております。

　内容についてはこちらの表のとおりなのですが、１番目に関しては、遺伝子組換え生ワクチンの第二種使用、２番目と３番目に関しては、動物用ワクチンの有効成分の製造に係る第二種使用に関する大臣確認です。以上、御報告いたします。

○大野部会長　今、機構と農林水産省から説明いただきましたが、それについて委員の先生方から御質問等ありましたらお願いします。特にないようですので、報告していただいた事項に関しては御確認頂いたものといたします。

　続いてその他事項に移ります。事務局から説明をお願いします。

○事務局　その他議題１「遺伝子治療用医薬品における確認申請制度の廃止について」、事務局より御説明させていただきます。こちらは資料を特に御用意しておりません。大変恐縮ですが口頭で御報告させていただきます。

　遺伝子治療用医薬品については、これまで、その安全性と品質を確保するために必要な基本的要件として「遺伝子治療用医薬品の品質及び安全性の確保に関する指針」を定めておりまして、治験計画の届出を行う前に、遺伝子治療用医薬品が指針に適合しているかどうかの確認について、厚生労働大臣に求めることとしてきたところです。また、その確認については、本審議会、本部会において、その御審議をお願いしてきたところです。

　これに対して、本年６月に閣議決定された「規制改革実施計画」において、遺伝子治療用医薬品については、その確認申請制度を薬事戦略相談に代替することを早急に検討することとされました。この決定などを踏まえて、遺伝子治療用医薬品については、その確認申請制度を廃止して、薬事戦略相談に代替することとさせていただきましたので、御報告いたします。

　この取扱いについては、本年７月に通知させていただきましたが、２か月間の経過措置を経て、９月１日より完全施行しております。なお、カルタヘナ法に基づく拡散防止措置の確認等の御審議については、本日も御審議いただいたとおり従来どおり必要ですので、本部会の委員の先生方におかれましては、引き続き御審議に御協力頂きますようお願い申し上げます。以上でございます。

○大野部会長　ありがとうございました。先生方から御質問はありますでしょうか。私から質問ですが、今までは、確認申請制度というのは義務ですね。

○事務局　そうです。行政指導として。

○大野部会長　今度、戦略相談ということになると、これは義務ではないのではないですか。

○事務局　そうですね、必ずしも義務ということではありません。

○大野部会長　そういうふうに変えていくということですね。

○事務局　はい。

○大野部会長　そういうことですが、よろしいでしょうか。

○事務局　円滑にその後の治験を進めるに当たって、できるだけＰＭＤＡの方の薬事戦略相談を受けていただいて、30日調査という形のときには、スムーズにその治験に移行できるようにはしていただきたいということを、ＰＭＤＡのホームページ等で御紹介させていただいているというところでございます。

○大野部会長　ありがとうございました。よろしいでしょうか。それでは、本議題については御確認頂いたものといたします。

　本日の議題は以上ですが、事務局から連絡事項はありますか。

○事務局　次の部会については、また改めて日程調整をした上で御連絡させていただきたいと思います。よろしくお願いいたします。

○大野部会長　本日いろいろ御意見を頂きましたけれども、それについて事務局で検討してくださるということですので、それ以外について先生方から何かありますでしょうか。よろしいでしょうか。

　それでは、本日はこれで終了とさせていただきます。いろいろ御意見を頂きまして、また、御議論頂きましてありがとうございました。