はじめに
（１）調査の趣旨
（２）調査の方法
(1) 省内等調査
(2) 海外調査
(3) 文書調査
(4) 三菱ウェルファーマ社関係
(5) 文献収集
（３）本報告書の構成
１．フィブリノゲン製剤
（１）フィブリノゲンとフィブリノゲン製剤
（２）フィブリノゲン製剤の承認以降の主な経緯
（３）諸外国におけるフィブリノゲン製剤の販売等の状況
(1) 米国
(2) ドイツ
(3) オーストリア
(4) その他
２．旧厚生省及び旧ミドリ十字社の対応
（１）米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しについて
(1) 米国における承認取消しの理由とその後の対応
(2) 旧厚生省が米国での取消しを認識した時期
〔アンケート調査及び聴き取り調査の結果〕
〔旧予研安田部長の著書の記載〕
〔生物学的製剤検定協議会の録音テープ〕
〔旧ミドリ十字社の認識〕
〔再評価基礎資料の提出〕
〔再評価調査会の審議〕
(3) 米国での承認取消しを認識した時点での旧厚生省の対応
〔再評価基礎資料提出前の対応〕
〔再評価基礎資料提出時の対応〕
〔再評価調査会における対応〕
（２）フィブリノゲン製剤に関する安全対策
(1) 昭和６１（１９８６）年以前
〔旧厚生省の対応〕
〔旧ミドリ十字社の対応〕
〔昭和４９（１９７４）年添付文書改訂に係る経緯〕
(2) 昭和６２（１９８７）年の青森県での肝炎集団発生
(3) 非加熱製剤から加熱製剤への切替え
(4) 加熱製剤による肝炎発生への対応
〔加熱製剤販売後の調査体制〕
〔加熱製剤による肝炎発症例の報告〕
(5) 献血由来製剤への切替え
(6) ＳＤ処理の追加
（３）フィブリノゲン製剤に関する再評価
(1) 再評価制度
(2) フィブリノゲン製剤に関する再評価の経緯
〔再評価基礎資料提出〕
〔非加熱製剤の再評価指定から内示まで〕
〔再評価内示〕
〔内示に対する旧ミドリ十字社及び産科婦人科領域の団体の反応〕
〔内示の了承〕
〔加熱製剤の再評価指定から再評価結果の公布まで〕
３．旧厚生省及び旧ミドリ十字社の対応に関する評価
（１）米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消し後の対応
(1) 諸外国の安全性情報を収集する体制について
(2) 米国での承認取消しを認識した時点での旧厚生省の対応
（２）フィブリノゲン製剤の安全対策に関する対応
(1) 昭和６１（１９８６）年以前の対応
〔フィブリノゲン製剤による肝炎発生に対する認識〕
〔フィブリノゲン製剤の有用性と肝炎発生リスクに関する認識〕
〔クリオ製剤の代替性〕
〔非Ａ非Ｂ型肝炎（Ｃ型肝炎）の予後に関する認識〕
〔ＢＰＬ処理の効果について〕
〔不活化工程の変更に関する薬事法上の位置付けについて〕
(2) 昭和６２（１９８７）年の青森県の肝炎集団発生後の対応
〔肝炎集団発生の報告を受けての対応〕
〔加熱製剤への切替え〕
〔加熱製剤の不活化処理条件〕
〔非加熱製剤の自主回収〕
〔旧ミドリ十字社の対応〕
(3) 加熱製剤で肝炎が発生した後の対応
（３）フィブリノゲン製剤の再評価に関する対応
(1) 再評価の内示後の対応
(2) 内示に対する旧ミドリ十字社の回答後の対応
(3) 平成７（１９９５）年１月２３日の再評価調査会における対応
(4) 再評価制度の改善
まとめ
（１）医薬品等の安全性の確保に向けた取組
〔製薬企業の責任の明確化〕
〔安全確保体制の強化等〕
〔関係部局間相互における連携の確保〕
〔血液製剤の安全性の確保〕
（２）肝炎対策の推進
| はじめに |
（１）調査の趣旨
本報告書は、血漿分画製剤の一種であるフィブリノゲン製剤の投与によるＣ型肝炎ウイルス（以下「ＨＣＶ」という。）感染について、厚生労働省として事実関係に関する調査を実施し、その結果を取りまとめたものである。
フィブリノゲン製剤は、人血液を精製して製造される製剤であり、かつては、低フィブリノゲン血症の治療のための止血剤として、産婦人科・外科等幅広い診療領域において用いられていた（現在は、同製剤の効能・効果は、「先天性低フィブリノゲン血症の出血傾向」に限定されている）。
また、我が国では、同製剤の最初の承認は、昭和３９（１９６４）年に当時の株式会社日本ブラッド・バンクによって取得されており、その後、株式会社ミドリ十字（以下「旧ミドリ十字社」という。）等を経て、現在では、三菱ウェルファーマ株式会社（以下「三菱ウェルファーマ社」という。）１社において製造・販売が行われている。
フィブリノゲン製剤は、他の血液製剤と同様、人血液を用いて製品化することから、本来的に肝炎ウイルス等の感染因子含有のリスクがあり、加えて、製剤としての機能を維持するために、感染因子の不活化処理にも一定の限界があることから、かつてはその投与により、肝炎ウイルスに感染する危険性を内包していた。 我が国においては、フィブリノゲン製剤は、その承認以降、紫外線照射処理等のウイルス不活化処理を行った非加熱製剤により製造・販売が行われていたが、昭和６２（１９８７）年の青森県三沢市における肝炎の集団発生を契機として、ウイルス不活化処理法が加熱へと切り替えられた。その後、平成６（１９９４）年に、ＳＤ（Solvent/Detergent;有機溶媒・界面活性剤）処理が製造工程に追加され、現在に至っている（より詳細な不活化処理工程等の変遷については、１．（１）を参照）。現在までのところ、ＳＤ処理の導入以後は、フィブリノゲン製剤の使用による肝炎の発生事例は報告されていない。
血液を介して感染する肝炎は、かつて血清肝炎と呼ばれていた。その後、Ｂ型肝炎ウイルス（以後「ＨＢＶ」という。）及びＡ型肝炎ウイルスが発見され、それぞれの検査方法が確立したことに伴い、Ａ型肝炎及びＢ型肝炎以外の血清肝炎は非Ａ非Ｂ型肝炎と呼ばれるようになった。昭和６３（１９８８）年にＨＣＶが発見され、翌年その検査方法が確立し、現在では、過去に非Ａ非Ｂ型肝炎と呼ばれていたもののほとんどがＣ型肝炎であったことが明らかになっている。
Ｃ型肝炎は、肝臓の細胞が破壊され、肝臓の働きが悪化する病気であり、症状としては、全身けん怠感に引き続き食欲不振、悪心・嘔吐などの症状やこれらに引き続き黄疸が出現する場合があるが、自覚症状がない場合が多い。また、感染経路としては、かつては輸血や血液製剤の投与等によるものがあったが、現在ではそれらの可能性は限りなくゼロに近づいており、今日では薬物濫用者間の注射器の回し打ち、入れ墨、消毒などを十分に行っていない器具を繰り返し使用してボディピアスを行った場合等がその要因として考えられる。いずれにしても血液による感染以外の感染は極めて低いとされている。
Ｃ型肝炎の多くは、感染時の年齢に関係なくキャリア（持続感染者）となる場合が多く、我が国には１００〜２００万人のキャリアがいると推定されている。また、近年のＣ型肝炎に関する知見の集積に伴い、ＨＣＶの持続感染は肝がん発生の大きな危険因子であることが明らかになりつつある。
フィブリノゲン製剤の投与によりＣ型肝炎を発症した者の概数については、三菱ウェルファーマ社から報告されている。具体的には、昨年３月、当時のウェルファイド株式会社（旧ミドリ十字社からフィブリノゲン製剤の承認を承継。以下「旧ウェルファイド社」という。）がフィブリノゲン製剤による肝炎症例調査結果を再確認する過程で、過去の旧ミドリ十字社による肝炎発生報告件数に齟齬があったことが明らかとなり、厚生労働省に対しその旨の報告があった。厚生労働省はそれを受けて同月薬事法に基づく報告命令を発出し、同製剤による肝炎の発生概数について推計を求めた。その結果、今年３月の時点で１０，５９４例との推計結果が三菱ウェルファーマ社より報告されているところである。
米国では、昭和５２（１９７７）年にＦＤＡ（食品医薬品庁）が、フィブリノゲン製剤の販売譲渡を禁止した。しかし、我が国ではＦＤＡによる承認取消し後においても、昭和６３（１９８８）年の旧ミドリ十字社による緊急安全性情報*の発出に至るまで引き続き同製剤が幅広く使用されており、今日、こうしたフィブリノゲン製剤の使用継続がＨＣＶへの感染をさらに拡大させたのではないかという指摘がされている。
| * | 医薬品等の安全性に関する緊急かつ重要な情報（添付文書における警告欄の新設等）が生じた際に、情報伝達の徹底を図るために製薬企業が医療機関等に直接配布する文書のこと。 |
今回、厚生労働省では、米国での承認取消しに関する旧厚生省の対応を検証することを機に、フィブリノゲン製剤を巡る経緯を調査し、旧厚生省や旧ミドリ十字社等が講じた措置や対応等の事実関係を明らかにするとともに、フィブリノゲン製剤の安全性や有効性に関する認識の変遷、Ｃ型肝炎（非Ａ非Ｂ型肝炎）に関する知見の変遷等に係る関係者の当時の状況認識も踏まえつつ、同製剤に関する過去の各時点での旧厚生省等の対応について全般的に検証を行うこととした。
（２）調査の方法
今回、調査を実施するに当たっては、以下のような点に留意した。
| ○ | 網羅的な調査 調査を進めるに当たり、事実関係を確認するために、可能な限りの情報ソースを活用した。関係者に対するアンケート調査については旧薬務局や関係部局、旧国立予防衛生研究所（以下「旧予研」という。）の職員、審議会等の委員約１，３００名に対して実施し、約１，２００名から回答を得た。その他、関係学会等に対する意見照会や海外調査、文書調査などを複層的に実施した。 |
| ○ | 客観性の確保 特に技術的・専門的な点については、国立感染症研究所（以下「感染研」という。）等の専門機関や各種の専門家、学会などの意見を求め、確認をしつつ調査を進めた。また、Ｃ型肝炎（非Ａ非Ｂ型肝炎）の予後に関する認識やフィブリノゲン製剤の安全性や有効性に関する認識の変遷については、専門家の意見や当時の学術論文などを基に考証を行った。 |
| ○ | 情報公開の徹底 調査に資するために、医薬局や関係部局等において保管されているフィブリノゲン製剤に関する文書を探索するとともに、発見された文書については二度に分けて公表するなど、情報の公開に特段の意を配した。 |
調査の信頼性確保のため、現時点でなし得る最大限の手段を講じたつもりではあるが、最も古い時点で約４０年前の事項を対象とするものであり、保存期限が過ぎた文書等の中には廃棄されているものも多く、また、既に死亡していたり所在が不明である関係者も少なからずいるなど、相当の制約があった。
調査は、医薬局に在籍する職員をスタッフとして、本年３月から８月にかけて行われた。具体的な調査の方法については、以下のとおりである。
(1) 省内等調査
| ○ | 旧厚生省薬務局に昭和５２（１９７７）年から平成１０（１９９８）年までの期間に在籍していた職員に対して、
| ||||||
| ○ | その他の旧厚生省関係部局等（現在の健康局、国立病院部、雇用均等・児童家庭局、感染研）に昭和５２（１９７７）年から平成元（１９８９）年までの期間に在籍していた職員について、関係部局の協力を得て、上記１）、２）等について調査を行った。 | ||||||
| ○ | 過去の審議会委員等に対しても、フィブリノゲン製剤の使用実態や同製剤と肝炎との関係に関する知見等について調査を行った。 | ||||||
| ○ | 調査の方式としてはアンケート調査を基本とし、その結果を踏まえ、必要に応じ聴き取り調査を実施した。 | ||||||
| ○ | その他、学会等の専門家団体にフィブリノゲン製剤とＣ型肝炎（非Ａ非Ｂ型肝炎）の発生との関係に係る知見等について意見照会を行った。 |
(2) 海外調査
| ○ | 諸外国の規制当局（米国、イタリア、英国、オーストリア、オランダ、カナダ、スウェーデン、ドイツ、フランス、ポルトガル）に対して、在外公館を通じ、以下の事項等を照会した。
| ||||
| ○ | 特に米国に対しては、調査の充実を図るために、５月２８日に厚生労働省より職員を派遣し、大使館員とともにＦＤＡを訪問した。 | ||||
| ○ | なお、各国の規制当局に対し照会を行ったが、回答を得ることができなかった事項等があったことから、適宜、企業からの任意の協力に基づく報告により状況の確認を行った。 |
(3) 文書調査
| ○ | 医薬局及び関係部局等（健康局、国立病院部、雇用均等・児童家庭局、感染研）が保管している文書のうち、以下のものについて収集・精査を行った。
| ||||
| ○ | なお、いわゆる血液凝固第VIII因子製剤によるＨＩＶ感染問題に関連して東京地方検察庁に押収された旧薬務局等の文書（以下「地検資料」という。）についても、上記の基準に照らし調査の対象とし、同庁と協議の上、本報告書の公表に併せて公表した。 |
(4) 三菱ウェルファーマ社関係
| ○ | 薬事法第６９条に基づく厚生労働大臣による報告命令を合計４度にわたって発出し、三菱ウェルファーマ社から４度の報告書を受領した。また、４月１５日には医薬局長通知により、関連資料の提出を依頼し、同社から４月１９日に資料の提出を受けた。
| ||||||||||||
| ○ | また、調査の徹底に資するため、７月１日及び２日の両日にわたり、厚生労働省の職員が同社の本社及び淀川工場において、調査を実施した。 | ||||||||||||
| ○ | なお、第３回報告命令においては、フィブリノゲン製剤におけるウイルス不活化処理の有効性に関し、当時の条件を踏まえた実験室スケールによる厳密な検証を求めたが、これに関しては、相当な時間がかかることから、第４回報告命令において、平成１５（２００３）年７月２５日までに結論を提出するよう改めて求めたところである。 |
(5) 文献収集
| ○ | 主に以下の事項について、内外の文献を収集し、調査の参考にした。
| ||||
| ○ | 文献の収集に当たっては、専門家に有用な文献の抽出を依頼するとともに、文献検索サービスを活用した。 |
なお、調査開始後、５月３１日と７月１７日の２回にわたり、中間段階の成果として、旧薬務局及び関係部局の職員等に対するアンケート調査結果の概要や、厚生労働省において保管していた文書について公表したほか、三菱ウェルファーマ社に対する報告命令及び同社からの報告書については、発出及び受領の都度公表を行った。
（３）本報告書の構成
次章以降において、フィブリノゲン製剤によるＨＣＶ感染に関する調査結果を記述するが、その構成は以下のとおりである。
「１．フィブリノゲン製剤」においては、今回の調査の対象となったフィブリノゲン製剤の効能・効果、製法、過去からの製造数量等について明らかにするとともに、現在三菱ウェルファーマ社が製造しているフィブリノゲン製剤に関する昭和３９（１９６４）年の承認以降の主な経緯について説明した。あわせて、我が国の状況との比較を行うために、米国等の諸外国におけるフィブリノゲン製剤の承認の状況や効能・効果、不活化処理の現状等について記述した。
「２．旧厚生省及び旧ミドリ十字社の対応」においては、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しの経緯や、同製剤について我が国で実施された安全対策、再評価等に関し、各時点での事実関係や当時の関係者の認識を整理した。
「３．旧厚生省及び旧ミドリ十字社の対応に関する評価」においては、確認できた事実関係等を基に、可能な限り旧厚生省及び旧ミドリ十字社の対応について評価を行った。
最後に、「まとめ」において、調査の結果を踏まえつつ、厚生労働省における医薬品等の安全性を一層確保するための制度面・運用面での取組や今後の課題を示すとともに、今後の肝炎対策の推進について言及した。
| １．フィブリノゲン製剤 |
（１）フィブリノゲンとフィブリノゲン製剤
フィブリノゲンは、止血において重要な働きを担う血液凝固因子の一つであり、出血の際、他の血液凝固因子（トロンビン）の作用によってフィブリンとなりそれらが血管損傷部に積み重なり糊状となって止血する機能を有する。主に肝臓で生成され、健康人の血漿１００mL中に２００mgから４００mg含まれている。血漿中のフィブリノゲン濃度が１００mL中１００mg以下になると一般に「低フィブリノゲン血症」といわれ、出血傾向が強くなる。先天性の欠乏症として、生体内でフィブリノゲンが全く作られない「無フィブリノゲン血症」、生体内で作られるフィブリノゲンが少ない「低フィブリノゲン血症（狭義）」及び作られるフィブリノゲンの構造や機能が通常と異なるためフィブリノゲンとしての正常な活性を示さない「異常フィブリノゲン血症」がある。また、後天性の欠乏症としては、ＤＩＣ（播種性血管内凝固症候群）、産後の大出血や重傷外傷に起因して血漿中のフィブリノゲン濃度が低下する場合などがある。
フィブリノゲン製剤は、血漿中のフィブリノゲン低下による出血傾向に対する補充療法に用いられる。その基本的な製造方法は、原料血漿からフィブリノゲンを高純度に分離精製し、その精製物を凍結乾燥するものである。具体的な製造方法は、製造企業や製造される時代によって様々であり、原料血漿の種類、血漿プールの大きさ、抗体検査の有無、ウイルス除去・不活化処理の有無や種類などは多様である。代表的なウイルス不活化処理法としては、紫外線照射処理、加熱処理（乾燥、液状、蒸気）、ＳＤ処理*、β−プロピオラクトン（ＢＰＬ）処理*又はその組合せなどがある。
| * | ＳＤ処理は、有機溶媒（Solvent）と界面活性剤（Detergent）によりウイルス表面の脂質を溶解し、不活化する方法。脂質エンベロープを有するウイルス（ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ等）に対して不活化効果が高い。 |
| * | β−プロピオラクトン処理は、化学処理剤であるβ−プロピオラクトンを用いる方法。化学反応によりウイルスの遺伝子に作用し、増殖性を失わせる。 |
輸血や血液製剤については、従来から感染症の危険性が指摘されてきた。旧ミドリ十字社のフィブリノゲン製剤の添付文書をみると、非加熱製剤の販売当初（昭和３９（１９６４）年）には「滅菌は必ずしも全ヴィールス〜万一原血漿中に同種血清肝炎ヴィールスの接触汚染があったとしたらそのヴィールスをも含む〜の完全不活性化を信頼することが出来ない」とあり、昭和４９（１９７４）年５月から昭和５２（１９７７）年８月までは「まれに血清肝炎に罹患することがある」と、昭和５２（１９７７）年以降は「血清肝炎等の肝障害があらわれることがある」と記載されている。また、加熱製剤については、昭和６２（１９８７）年５月から昭和６３（１９８８）年５月までは「肝炎等の血液を介して伝播するウイルス疾患が知られている」とあり、同年６月以降は「非Ａ非Ｂ型肝炎が報告されている」と記載されている。さらに、ＳＤ処理が追加されて以降は、平成６（１９９４）年１０月には「非Ａ非Ｂ型肝炎が報告されている」と、平成７（１９９５）年８月から平成１０（１９９８）年２月までは「ウイルス等の感染性を完全には否定できない」とあり、同年３月以降は「肝炎ウイルス感染の危険性を完全には否定できない」と記載されている。
我が国でフィブリノゲン製剤の承認を取得した実績があるのは、株式会社日本ブラッド・バンク（後の旧ミドリ十字社及びその承認を承継した吉富製薬株式会社（平成１０（１９９８）年４月）、旧ウェルファイド社（平成１２年（２０００）年４月）及び三菱ウェルファーマ社（平成１３（２００１）年１０月）を含む。）、財団法人体質研究会及び日本製薬株式会社である。今回の調査により、財団法人体質研究会は昭和４４（１９６９）年１２月に承認を取得したが、商品製造に至らなかった旨回答している。また、日本製薬株式会社は、昭和４４（１９６９）年１２月に承認を取得したが、フィブリノゲン製剤を製造・販売したのは、昭和４７（１９７２）年の約２４０本のみであったこと及び製造工程においては、ウイルス不活化処理法として紫外線照射処理とＢＰＬ処理を実施していた旨回答している。
現在我が国で製造・販売されているフィブリノゲン製剤は、三菱ウェルファーマ社の「フィブリノゲンＨＴ−Ｗｆ」のみである。当該製剤は、株式会社日本ブラッド・バンクが昭和３９（１９６４）年に承認を取得した「フィブリノーゲン−ＢＢａｎｋ」を継承したものである。承認当初の効能・効果は「低フィブリノゲン血症の治療」であったが、現在の効能・効果は「先天性低フィブリノゲン血症の出血傾向」、用法・用量は「注射用水に溶解し、静脈内に注入する。通常１回３ｇを用いる。なお、年齢・症状により適宜増減する」である。現在の「フィブリノゲンＨＴ−Ｗｆ」は、品質及び安全性の確保の観点から、ＨＩＶ、ＨＢＶ及びＨＣＶのドナースクリーニングを行った献血が用いられ、原料血漿及び最終製品においてＨＩＶ、ＨＢＶ及びＨＣＶのウイルス核酸増幅検査（以下「ＮＡＴ」という。）陰性確認試験が行われるとともに、ウイルス不活化処理としてＳＤ処理及び乾燥加熱処理が実施されている。ＳＤ処理導入後の同製剤による肝炎の発症事例は報告されていない。
これまでにフィブリノゲン製剤が製造された数量はおよそ１２０万本（ｇ）、納入医療機関数はおよそ７，０００である。
（２）フィブリノゲン製剤の承認以降の主な経緯
現在三菱ウェルファーマ社が製造しているフィブリノゲン製剤に係る承認以降の主な経緯は以下のとおりである。
| 昭和39年 （1964年） |
6月9日 株式会社日本ブラッド・バンクがフィブリノゲン製剤の承認取得（販売名は「フィブリノーゲン−BBank」）。 |
| 10月24日 株式会社ミドリ十字への社名変更に伴い、「フィブリノーゲン−ミドリ」に販売名変更。 | |
| 昭和40年 （1965年） |
11月頃 旧ミドリ十字社は、ウイルス不活化処理法として従来の紫外線照射処理に加えＢＰＬ処理を追加実施。# |
| 昭和46年 （1971年） |
12月 旧ミドリ十字社は、B型肝炎対策としてHBs抗原スクリーニングの予備検査を実施。# |
| 昭和49年 （1974年） |
5月 旧ミドリ十字社は、旧厚生省の指導に基づき、フィブリノゲン製剤の添付文書を改訂。ＢＰＬ処理に関する記述は削除。# |
| 昭和51年 （1976年） |
4月30日 旧ミドリ十字社は、生物学的製剤基準名の変更に伴い、販売名を「フィブリノゲン−ミドリ」（以下「非加熱製剤」という。）に変更。 |
| 昭和52年 （1977年） |
6月 旧ミドリ十字社は、HBｓ抗原スクリーニングの検査方法を精度の高い逆受身赤血球凝集反応法（以下「ＲＰＨＡ法」という。）に変更。# |
| 12月7日 ＦＤＡは、当時米国で販売されていたフィブリノゲン製剤の承認を取消し。 | |
| 昭和59年 （1984年） |
6月6日 旧厚生省は、再評価基礎資料提出を指示。 |
| 9月6日 旧ミドリ十字社は、旧厚生省に再評価基礎資料を提出。# | |
| 昭和60年 （1985年） |
1月31日 旧中央薬事審議会血液用剤再評価調査会（以下「再評価調査会」という。）は、非加熱製剤について再評価の必要があると判断。 |
| 8月7日 旧ミドリ十字社は、ＢＰＬ処理した製剤の最終ロットを製造。# | |
| 8月21日 旧ミドリ十字社は、ウイルス不活化処理方法として、抗HBsグロブリンを添加した製剤を製造開始。# | |
| 10月1日 旧厚生省は、非加熱製剤を再評価指定。 | |
| 昭和61年 （1986年） |
2月1日 旧ミドリ十字社が再評価申請。 |
| 昭和62年 （1987年） |
2月12日 再評価調査会が「後天性低フィブリノゲン血症」の有効性につき審議開始。 |
| 3月24日 旧厚生省は、非加熱製剤による肝炎の集団発生を報告してきた青森県三沢市の医師に報告を求める。（医院への聴き取りによる） | |
| 3月26日 旧厚生省は、旧ミドリ十字社に対し、青森県下の肝炎事故に関する調査を指示。# | |
| 4月20日 旧ミドリ十字社は、非加熱製剤の回収開始。同日、加熱製剤の承認申請。 | |
| 4月22日 旧ミドリ十字社は、「フィブリノゲンＨＴ−ミドリ」（以下「加熱製剤」という。）の治験薬の提供開始。 | |
| 4月30日 旧中央薬事審議会血液製剤調査会が加熱製剤を審議、同日、旧厚生省は加熱製剤を承認。 | |
| 5月20日 旧ミドリ十字社が非加熱製剤を承認整理。 | |
| 5月26日 旧厚生省血液製剤評価委員会が、非加熱製剤について報告された肝炎症例を検討。 | |
| 6月25日 再評価調査会が、非加熱製剤の適応を「先天性低フィブリノゲン血症」に限定する審議結果を提示。 | |
| 7月2日 旧厚生省は、再評価調査会の審議結果を旧ミドリ十字社に伝達（内示）。 | |
| 8月12日 旧ミドリ十字社が内示に対する反論を提出。 | |
| 9月25日及び10月1日 産科婦人科領域の団体は、旧厚生省に「後天性低フィブリノゲン血症」の適応を残すよう求める要望書を提出。 | |
| 11月5日 旧ミドリ十字社は、加熱製剤使用による肝炎発症例３例を旧厚生省に報告。 | |
| 昭和63年 （1988年） |
5月12日 旧厚生省血液製剤評価委員会は、緊急安全性情報の配布、加熱製剤の返品などを決定。 |
| 6月2日 旧厚生省は、旧ミドリ十字社に対し、緊急安全性情報配布等を指示。 | |
| 6月6日 旧ミドリ十字社は、緊急安全性情報の配布を開始。# | |
| 平成2年 （1990年） |
3月 旧ミドリ十字社は、抗ＨＣＶ抗体ドナースクリーニングの予備検査を実施。# |
| 3月12日 旧ミドリ十字社は、旧厚生省に内示了承を報告。 | |
| 7月 旧ミドリ十字社は、採漿センターを閉鎖。# | |
| 11月1日 旧厚生省は、加熱製剤を再評価に指定。 | |
| 平成3年 （1991年） |
12月 旧ミドリ十字社は、ＳＤ処理及び乾燥加熱処理を組み合わせた製剤（以下「ＳＤ処理製剤」という。）を用いた臨床試験を開始（平成5（1993）年4月まで）。# |
| 平成4年 （1992年） |
2月 米国アルファ社（旧ミドリ十字社の原料血漿の輸入元）は、抗ＨＣＶ抗体ドナースクリーニングを開始。# |
| 平成5年 （1993年） |
7月9日 旧ミドリ十字社は、ＳＤ処理製剤の承認事項の一部変更を申請。 |
| 12月27日 旧ミドリ十字社は、献血由来製剤を発売し、従来品の返品又は献血由来製剤との交換を開始。# | |
| 平成6年 （1994年） |
1月 旧ミドリ十字社は、最終製剤についてＨＣＶのＮＡＴ陰性確認試験を開始。# |
| 8月12日 旧厚生省は、ＳＤ処理製剤を承認。 | |
| 12月15日 旧ミドリ十字社は、ＳＤ処理製剤を発売し、従来品の献血由来製剤との交換を開始。# | |
| 平成7年 （1995年） |
1月23日 再評価調査会は、「先天性低フィブリノゲン血症」の有用性を確認するとともに、「後天性低フィブリノゲン血症」の有用性について旧ミドリ十字社に資料提出を指示。 |
| 平成9年 （1997年） |
2月17日 旧ミドリ十字社は、旧厚生省に再評価に関する「後天性低フィブリノゲン血症」の臨床試験を断念することを報告。 |
| 平成10年 （1998年） |
3月12日 旧厚生省は、再評価結果を公表し、効能・効果は「先天性低フィブリノゲン血症」のみに限定された。 |
| 4月1日 旧ミドリ十字社は吉富製薬株式会社と合併して吉富製薬株式会社となり、販売名を「フィブリノゲンHT−ヨシトミ」に変更。 | |
| 5月 吉富製薬株式会社は、原料血漿について、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶに関するミニプールＮＡＴ陰性確認試験を開始。# | |
| 平成12年 （2000年） |
4月1日 ウェルファイド株式会社に社名変更したため、販売名を「フィブリノゲンHT−Wf」に変更。 |
| 平成13年 （2001年） |
10月1日 ウェルファイド株式会社は三菱東京製薬株式会社と合併し、現在の三菱ウェルファーマ株式会社に社名変更。 |
（３）諸外国におけるフィブリノゲン製剤の販売等の状況
米国では昭和５２（１９７７）年にフィブリノゲン製剤の承認が取り消されて以後、同製剤は販売されていない。他方、我が国のみならず欧州各国を含む多数の国では、現在もフィブリノゲン製剤が販売されており、その効能・効果として、「先天性低フィブリノゲン血症」はもとより、「後天性低フィブリノゲン血症」が含まれている国もある。
現在、国際的に使用されているフィブリノゲン製剤は、Aventis Behring社（以下「アベンティス・ベーリング社」という。）及びBaxter社（以下「バクスター社」という。）のものであり、その他、１か国のみで販売等がなされている製品がある。今回の調査において判明した諸外国におけるフィブリノゲン製剤の販売等の概況は以下のとおりである。
| (1) | 米国 米国においては、昭和２２（１９４７）年にフィブリノゲン製剤の販売が開始されたが、同製剤は、昭和５２（１９７７）年１２月、ＦＤＡによりその承認が取り消されている。以後、米国においてフィブリノゲン製剤は承認されていない（米国における承認取消しの経緯等の詳細については、２．（１）を参照）。 | ||||
| (2) | ドイツ ドイツでは、アベンティス・ベーリング社（当時のBehringwerke AG社）が昭和４１（１９６６）年１月にフィブリノゲン製剤の承認を取得し、以後、継続して販売されている。同社によると、同製剤は先天性低、異常及び無フィブリノゲン血症及び後天性低フィブリノゲン血症患者の出血性傾向に用いられる。また、同製剤は、現在、ドイツのほか、オーストリア、スイスなど計１４か国で承認されている。 | ||||
| (3) | オーストリア アベンティス・ベーリング社（当時のBehringwerke AG社）が平成６（１９９４）年に、バクスター社（当時のOsterrreichisches Institut fur Haemoderivate社）が昭和４１（１９６６）年にそれぞれフィブリノゲン製剤の承認を取得し、以後、現在まで継続して販売されている。アベンティス・ベーリング社によると、オーストリアで販売されている同社のフィブリノゲン製剤は、ドイツで販売されているものと同一である。バクスター社によると、同社のフィブリノゲン製剤の効能・効果は後天性低フィブリノゲン血症、先天性低（無）フィブリノゲン血症、先天性異常フィブリノゲン血症に起因する重度のフィブリノゲン欠乏患者の出血の治療及び予防である。同製剤は、現在、オーストリアのほか、イタリアなど計９か国で承認されている。 | ||||
| (4) | その他 英国では、１９８０年代初頭にはバイオ製品研究所（Ｂio Ｐroductｓ Ｌaboratory）がフィブリノゲン製剤を製造していたが、ウイルス不活化に十分な乾燥加熱処理を導入できなかったため、製造は中止された。現在、英国で利用されているフィブリノゲン製剤は、同研究所のプロテイン分画センター（Protein Fractionation Centｒｅ）で製造されており、特定の患者に対して供給されている。同製剤には、製造工程で不活化処理としてＳＤ処理が実施されている。また、アベンティス・ベーリング社及びバクスター社によると、両社も同製剤を供給している。 カナダにおいては、同製剤はアベンティス・ベーリング社及びバクスター社により製造され、カナダ健康局特別供給プログラム（Health Canada’s Special Access Programme(SAP*)）に基づき、カナダ血液サービス（Canadian Blood Services）を通じ、必要な患者に対し供給されている。
スウェーデンにおいては、個別許可(individual license)を得て、同製剤が使用されている。最近使用されているフィブリノゲン製剤には、アベンティス・ベーリング社製及びイムノ・バクスター社（Immuno Baxter）製のものがある。 フランスにおいては、平成１０（１９９８）年より、国立バイオテクノロジー研究所（Laborattoire francais des fractionnement eｔ des biotechnologies）がフィブリノゲン製剤の一時的認可(Autorisation Temporaire d'Utilisation(ATU*))を得て、製造・供給を行っている。効能・効果は、「フィブリノゲン欠乏症による出血及びフィブリノゲン欠乏症患者の外科手術時の多量出血予防」であり、不活化処理としてはＳＤ処理及び濾過処理が併用されている。
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| ２．旧厚生省及び旧ミドリ十字社の対応 |
（１）米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しについて
| (1) | 米国における承認取消しの理由とその後の対応 米国においては、フィブリノゲン製剤は昭和２２（１９４７）年に販売が開始され、昭和５２（１９７７）年当時、５社が承認を有していた。今回の調査において米国ＦＤＡに対し照会を行った結果得られた回答によると、当時のフィブリノゲン製剤の効能・効果は、先天性無フィブリノゲン血症、先天性低フィブリノゲン血症、先天性異常フィブリノゲン血症、後天性低フィブリノゲン血症であるＤＩＣ（胎盤早期剥離、死胎児稽留症候群、羊水塞栓症に起因する二次性ＤＩＣを含む。）等であった。 昭和５２（１９７７）年当時、ＦＤＡの血液製剤等に関する評価会議で、既承認の血液製剤について安全性、有効性及び表示の観点から検討が行われており、フィブリノゲン製剤の評価結果は区分２（安全性、有効性又は表示のいずれかが不適切である）とされた。同評価会議から適切な措置を講じるよう勧告があったことを踏まえ、承認を有する５社の要望に基づき、ＦＤＡは昭和５２（１９７７）年１２月７日をもってフィブリノゲン製剤の承認を取り消すとともに、その販売等を禁止した。また、既に販売等されたフィブリノゲン製剤の転売等についても、一定期間経過後は認めないこととした。これらの措置については、昭和５３（１９７８）年１月６日付けの「Federal Register」（以下「米国ＦＲ」という。）等に掲載されている。 ＦＤＡがフィブリノゲン製剤の承認取消し等の措置をとった理由として、昭和５３（１９７８）年１月６日付けの米国ＦＲでは、有効性について疑いがあること、不活化処理が困難でプールサイズが大きいためＢ型肝炎の感染リスクが高いこと、クリオ製剤への代替でフィブリノゲン製剤の適応症への対応が可能と判断されたことが記載されている。今回、Ｂ型肝炎のリスク評価や不活化処理についてＦＤＡに確認したところ、
この結果、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しは、非Ａ非Ｂ型肝炎でなく、Ｂ型肝炎のリスクを考慮した措置であり、また、当時の旧ミドリ十字社の製剤で実施されていたウイルス不活化処理は、米国の製剤では実施されていなかったことが判明した。 また、ＦＤＡからは、フィブリノゲン製剤の承認取消しの背景等について、「当時、ＦＤＡの血液製剤等に関する評価会議を支援していた専門家が米国内の主要な医療機関に接触し、当時フィブリノゲン製剤がほとんど使用されていないことを把握していた*」、「承認取消し直後は医療機関から問合せがあったものの、クリオ製剤による代替等について伝えることにより納得が得られ、しばらくすると問合せもなくなった」、「フィブリノゲン製剤の承認取消し後間もなく、いくつかの米国の医学雑誌にフィブリノゲンの供給源としてクリオ製剤を使用している旨の論文が掲載されており、これらの論文が米国においてフィブリノゲン製剤の適応症にクリオ製剤が問題なく使用されていたことを示唆している」との回答が得られた。これらの回答から、米国においては、当時、比較的容易にフィブリノゲン製剤がクリオ製剤に代替される環境が整っていたと考えられる。
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| (2) | 旧厚生省が米国での取消しを認識した時期 今回の調査で判明したことは以下のとおりである。
〔アンケート調査及び聴き取り調査の結果〕
〔旧予研安田部長の著書の記載〕
〔生物学的製剤検定協議会の録音テープ〕
〔旧ミドリ十字社の認識〕
〔再評価基礎資料の提出〕
〔再評価調査会の審議〕 以上のことから、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しの事実について、旧予研の一部職員は昭和５４（１９７９）年頃には認識していたと考えられるが、旧厚生省本省が認識した時期については具体的に判明しなかった。しかしながら、旧厚生省本省においても遅くとも再評価基礎資料が提出されたとされる昭和５９（１９８４）年９月６日には認識し得る状況にあったと考えられる。なお、先述のとおり、この点について当時の職員に聴き取り調査を行ったが、記憶している者はいなかった。 |
| (3) | 米国での承認取消しを認識した時点での旧厚生省の対応
〔再評価基礎資料提出前の対応〕
〔再評価基礎資料提出時の対応〕
〔再評価調査会における対応〕 |
（２）フィブリノゲン製剤に関する安全対策
| (1) | 昭和６１（１９８６）年以前
〔旧厚生省の対応〕
〔旧ミドリ十字社の対応〕
〔昭和４９（１９７４）年添付文書改訂に係る経緯〕
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| (2) | 昭和６２（１９８７）年の青森県での肝炎集団発生 昭和６２（１９８７）年の青森県三沢市における肝炎の集団発生を契機として、フィブリノゲン製剤を巡る状況は一変する。このため、肝炎集団発生の時期以降の事実関係については、当時の職員等に対する調査や三菱ウェルファーマ社に対する報告命令等に加え、肝炎集団発生を当時の厚生省に報告した同市の診療所（以下「Ａ医院」という。）に職員を派遣し聴き取りを実施するなど特に重点的に調査を行った。調査結果から推測される当時の状況を時系列に示す。 地検資料によると、昭和６２（１９８７）年１月、青森県三沢市のＡ医院から、旧厚生省薬務局安全課に対して、フィブリノゲン製剤を投与した８例中７例（この時点で残り１例は未確認）で肝炎が発生した旨の電話連絡があったとされている。 なお、昭和６２（１９８７）年４月１５日の日付がある文書には、同年１月にＡ医院（８例中７例）及び青森県の市立病院（３例）での肝炎発生が報告された旨の記述があるが、三菱ウェルファーマ社によると、この市立病院で２例目及び３例目の肝炎が発生したのは同年１月より後であることとしており、実際に１月に報告を受けたのはＡ医院のケースのみであったと考えられる。
Ａ医院からの通報直後の旧厚生省の対応に関する記録は残っていない。また、当時の職員に対する聴き取り調査では、Ａ医院から連絡を受けたことは憶えているし、３月以前にも連絡をもらったかもしれないが、正確に、いつ、どのような電話連絡を受けたか記憶は定かではない、との回答が得られた。
第３回報告書によると、昭和６２（１９８７）年３月２６日に、旧厚生省は旧ミドリ十字社に対し、青森県での肝炎集団発生に関連して全国調査の実施を指示したことがうかがえる。また、第３回報告書では、同年４月８日に、旧厚生省が旧ミドリ十字社に対して調査の進捗状況について報告を求めた際、同社より、Ａ医院以外にも青森県の市立病院で３例、広島県でも未確認ながら調査中のケースがある旨の報告を受け、これに対して、旧厚生省は早急に調査を完了させ、結果を報告するよう求めたことがうかがえる。
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| (3) | 非加熱製剤から加熱製剤への切替え 第３回報告書からは、昭和６２（１９８７）年４月９日にも旧厚生省が旧ミドリ十字社に対し、早急に調査し報告するよう強く指導するとともに、加熱製剤への切替えを急ぐよう指示したことがうかがえる。また、この日の指導を受けた同社が、以後その日の情報を翌日１０時に旧厚生省に報告することを自主的に決定したことがうかがえるが、当時の職員に対する聴き取り調査では報告が実行されたかどうか確認することはできなかった。 Ａ医院から提供された資料によると、同医院は、昭和６２（１９８７）年４月１５日付けで文書により旧厚生省に対してフィブリノゲン製剤の投与による肝炎発生の報告（発生数８例（先の未確認１例も肝炎であることが判明したため投与例全例で発生））を行っている。 第３回報告書によると、昭和６２（１９８７）年４月１６日、旧厚生省は旧ミドリ十字社に対し、今後の方針等について説明を求めたとされている。このときの旧ミドリ十字社の説明や旧厚生省の指示の内容は不明であるが、前日に旧厚生省（生物製剤課）が作成したと思われる文書では、今後の方針として非加熱製剤の自主回収や加熱製剤への切替えが記載されていることから、これらに関して指示が行われたことが推測される。 地検資料によると、同年４月１７日、旧厚生省は、旧ミドリ十字社より非加熱製剤の自主回収に着手する旨及び速やかに自主回収を終わらせるための方策として加熱製剤（治験用サンプル）の無償提供を実施する旨の文書の提出を受けている。また、同日、青森県三沢市において非Ａ非Ｂ型肝炎が集団発生している旨の新聞報道があった。 第４回報告書によると、翌１８日、旧厚生省が旧ミドリ十字社に対し、非加熱製剤の回収の迅速化について指示を行ったことを受けて、同社が支店に対し、同月２０日から回収等を指示したことがうかがえる。 昭和６２（１９８７）年４月２０日、旧ミドリ十字社は、乾燥加熱製剤「フィブリノゲンＨＴ−ミドリ」（６０℃、９６時間の加熱処理を実施したもの）の承認申請を行った。第４回報告書によると、同社は同日から非加熱製剤の自主回収を開始するとともに、４月２２日から加熱製剤の治験品の提供を開始している。なお、第２回及び第４回報告書によると、市場及び物流センターから回収された非加熱製剤の本数は、合計４１，９９７本とされているが、非加熱製剤の最終的な回収状況は、三菱ウェルファーマ社に記録が残されていないことから不明であるとされている。 < 昭和６２（１９８７）年４月３０日、旧中央薬事審議会血液製剤調査会は「フィブリノゲンＨＴ−ミドリ」の承認の可否について、規格及び試験方法等に関する資料、臨床試験に関する資料などを基に審議を行った。同日、旧厚生省は同調査会の審議結果を踏まえ「フィブリノゲンＨＴ−ミドリ」を承認している。また、同年５月２０日に旧ミドリ十字社は非加熱製剤の承認整理届を大阪府へ提出した。 地検資料によると、昭和６２（１９８７）年５月８日、旧ミドリ十字社は、旧厚生省に対し、非加熱製剤による県別肝炎発生症例数が５７例（３９施設）であり、うち詳細が判明した症例が１５例である旨の中間報告（第１回）を、また、同年５月１９日には、県別肝炎発生症例数が６５例（４５施設。詳細が新たに判明した症例は１０例）である旨の中間報告（第２回）を、それぞれ提出している。 しかしながら、第４回報告書からは、実際には同社が同年５月１８日までに把握していた肝炎発生症例数の累計は、９４例（６７施設）であったことがうかがえる。 昭和６２（１９８７）年５月２６日、旧厚生省薬務局安全課長が主催したと推定される血液製剤評価委員会が開催され、旧ミドリ十字社から報告された非加熱製剤による肝炎発生症例について検討が行われている。委員会での検討結果は以下のとおりであった。
第１回報告書によると、昭和６２（１９８７）年６月１１日、旧ミドリ十字社は加熱製剤の販売を開始しており、添付文書の前文には「他の加熱処理凝固因子製剤で非Ａ非Ｂ肝炎の発症が報告されているので本剤の使用に際しては（中略）治療上必要不可欠の患者に使用すべきである」と、また、一般的注意として「(1)肝炎等の血液を介して伝播するウイルス疾患が知られているので、使用に際しては必要最少限の投与とし十分な観察を行うこと。(2)本剤の使用は、先天性低フィブリノゲン血症（機能異常症を含む）等フィブリノゲン値が著しく低下している患者に投与すること」と記載されている。 地検資料によると、昭和６２（１９８７）年６月１２日、旧ミドリ十字社は、旧厚生省に対し、非加熱製剤による県別肝炎発生症例数が７１例（４７施設。詳細が新たに判明した症例は１５例）である旨の中間報告（第３回）を、また、同年７月１４日には、県別肝炎発生症例数が７４例（４１施設*。詳細が新たに判明した症例は１８例）である旨の最終報告を、それぞれ提出している。 しかしながら、第４回報告書からは、実際には同社が昭和６２（１９８７）年６月１８日までに累計で１１２例（７４施設）の肝炎発生症例数を把握しており、７４例（４１施設）という報告が過少であったことがうかがえる。
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| (4) | 加熱製剤による肝炎発生への対応 先述のとおり、青森県における肝炎集団発生を契機として、非加熱製剤から加熱製剤への切替えが行われたが、その後、加熱製剤からも肝炎の発症が確認されたことから、加熱製剤における肝炎対策がとられることとなった。加熱製剤への切替え以降、加熱製剤における肝炎発生を受けて旧厚生省が対策をとるまでの間について、調査結果から推測される状況を時系列で示す。
〔加熱製剤販売後の調査体制〕
〔加熱製剤による肝炎発症例の報告〕 旧ミドリ十字社からの報告を受けて旧厚生省（生物製剤課）が同年１１月６日に作成したと思われる文書からは、旧厚生省は、
しかしながら、第４回報告書からは、実際には旧ミドリ十字社が、第１回肝炎調査報告の調査時点（昭和６２（１９８７）年１０月２４日）までに、加熱製剤との関連の可能性があるとして医療機関から同社に報告が行われた肝炎、肝障害、ＧＰＴ上昇、黄疸等（以下「肝炎等」という。）の症例として少なくとも３０例の情報を入手していたことがうかがえる。 また、第４回報告書には、１１例肝炎が発生し３例を旧厚生省に報告したことが記載された「常務会」「秘」との手書き入りの文書も添付されている。この１１例の状況を記したと見られる別の文書においては、旧厚生省に報告されなかった８例のうち、３例は同じロットで製造された製剤を同じ医療機関で使用して肝炎が発生したものであり、そのうち２例については、フィブリノゲン製剤との因果関係の可能性（３段階に分類）が最も高いランクＡに位置付けられている。 旧ミドリ十字社が当該１１例のうち８例を同年１１月５日に旧厚生省に報告しなかったことについて、三菱ウェルファーマ社は、第４回報告書において、８例のうち６例については詳細情報が入手できず又は輸血が併用されていたことが理由として考えられる旨回答している。しかしながら、第４回報告書に添付された資料には、
第１回報告書によると、昭和６３（１９８８）年２月１２日に、旧ミドリ十字社は、肝炎発症の注意喚起や適正使用のための謹告「フィブリノゲンＨＴ−ミドリ使用に際してのお願い」を医療機関に配布したとされている。
第２回報告書によると、同年４月５日、旧ミドリ十字社は、旧厚生省に対し、加熱製剤に関する第２回肝炎調査報告を提出している。なお、第４回報告書においては、第２回肝炎調査報告において報告された症例のうち２例は、同年２月５日に副作用報告として提出された症例であると推測している。
〔加熱製剤への対応方針〕
第４回報告書によると、同月２０日、旧厚生省は旧ミドリ十字社に対して、引き続き使用例全例の追跡調査が必要であること等を伝達したことがうかがえる。
〔緊急安全性情報〕 第２回報告書によると、同年７月７日、旧ミドリ十字社は旧厚生省に対して、文書で緊急安全性情報の配布、返品依頼措置の結果を報告している。それによると、緊急安全性情報の配布は同年６月２３日までに完了したこと、６，１９９本の医療機関在庫が確認され、２，５５７本が返品されたこと（返品率４１．２％）、緊急時に必要であること等を理由に返品に応じられないとする医療機関があったことなどがうかがえる。 地検資料によると、平成元（１９８９）年１０月２７日に旧ミドリ十字社から旧厚生省に提出された文書では、同年１月から９月までのフィブリノゲン製剤の販売数量は月平均１８１本であり、これは昭和６２（１９８７）年の月平均４，１４４本の約４．４％である旨報告されており、昭和６３（１９８８）年の緊急安全性情報等の配布を機にフィブリノゲン製剤の販売数量が激減したことが推測される。 なお、第４回報告書によると、旧ミドリ十字社は加熱製剤の販売数量が激減したと推測される１９８８（昭和６３）年下期から１９９３（平成５）年までの間に、肝炎発生症例３８例を把握していたが、これを旧厚生省に報告しないことを社内で決定していたことが明らかになった。このことに関して、三菱ウェルファーマ社は、当時「ウイルス性肝炎は薬事法に基づく報告義務の対象ではなく、厚生省から個別・具体的な指示があった場合に報告すべきものと当時の旧ミドリ十字社は認識して（中略）いたものと思われる」と回答している。しかしながら、加熱製剤による肝炎の発生については、
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| (5) | 献血由来製剤への切替え 第１回及び第２回報告書によると、旧ミドリ十字社は平成２（１９９０）年よりＨＣＶ抗体を含む血漿を原料から除外するためにドナースクリーニングの予備検査を実施しており、また、原料血漿の輸入元である米国アルファ社においても平成４（１９９２）年より同様の検査が実施されるなど、加熱製剤への切替え後にもスクリーニングを中心とした安全対策が進められていた。 しかしながら、血漿分画製剤の国内自給化の流れの中、旧ミドリ十字社は、平成５（１９９３）年１２月２７日に、より安全性の高い製剤供給及び国内での献血血漿の有効利用の観点から、外国由来の原料血漿の使用を中止し、すべて国内での献血由来の原料血漿を用いた製剤（以下「献血由来製剤」という。）を発売するとともに、旧製剤との交換等を行った。 なお、第１回報告書によると、この原料血漿については、昭和５５（１９８０）年以降、旧ミドリ十字社での国内有償採血による血漿（平成２（１９９０）年まで）及び外国からの輸入血漿（平成５（１９９３）年まで）が使用されていることから、この点について、さらに、三菱ウェルファーマ社に確認したが、輸入血漿の採血地等の詳細については確認できないとのことであった。 |
| (6) | ＳＤ処理の追加 昭和６３（１９８８）年７月から旧ミドリ十字社はＳＤ処理の研究開発を開始し、平成２（１９９０）年１２月までにほとんどの基礎試験を終了していた。平成３（１９９１）年１２月から平成５（１９９３）年４月にかけてのＳＤ処理製剤による５例の臨床試験の実施を経て、旧ミドリ十字社は同年７月９日に一部変更承認申請を行い、平成６（１９９４）年８月１２日に承認を取得した。その後、同年１２月１５日からＳＤ処理製剤の発売を開始するとともに、自主的にＳＤ処理製剤と従来の製剤との交換等を行った。ＳＤ処理製剤発売に先立ち、同月１２日に、旧ミドリ十字社は旧厚生省に従前の献血由来製剤の回収・破棄について報告している。 なお、第４回報告書によると、旧ミドリ十字社は、昭和６２（１９８７）年６月に乾燥加熱処理に比べウイルス不活化効果が高いと考えられていた液状加熱処理の本格的な研究開発を始めていたが、試製時にフィブリノゲンのゲル化が甚だしく、製法の確立にさらに時間を要すると考えられたことや、液状加熱処理でも添加剤のため一部のウイルスは不活化されにくいことから、液状加熱処理の開発を断念し、他の不活化処理法の開発に方向転換したことがうかがえる。 |
（３）フィブリノゲン製剤に関する再評価
| (1) | 再評価制度 医薬品の再評価制度は、過去に承認された医療用医薬品について、その時点での医学・薬学の水準から有効性及び安全性を見直すことを目的に、昭和４６（１９７１）年１２月に導入されたものである。当初は行政指導により行われていたが、薬事法の改正により昭和５５（１９８０）年４月からは法律に基づく制度となっている。 フィブリノゲン製剤が指定された当時の再評価作業の流れは以下のとおりである。
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| (2) | フィブリノゲン製剤に関する再評価の経緯 今回の調査において、厚生労働省に保管されていた文書、または、三菱ウェルファーマ社からの提出資料等によると、フィブリノゲン製剤に関する再評価の経緯は以下のとおりである。
〔再評価基礎資料提出〕
〔非加熱製剤の再評価指定から内示まで〕
昭和６２（１９８７）年２月１２日に再評価調査会は、フィブリノゲン製剤で承認されていた効能・効果のうち、「後天性低フィブリノゲン血症」については、有効性を示す資料が提出されていなかったため、これを効能・効果から外す方向で審議を進めるとともに、安全性に関するデータを提出させることとした。これに対し、旧ミドリ十字社は、同年３月にフィブリノゲン製剤による肝炎感染の危険性は極めて低い旨の内容の追加資料を提出した。 しかしながら、この当時、旧ミドリ十字社がほかにもフィブリノゲン製剤による肝炎発生に関する情報を入手していたことは先述のとおりである。 その後、昭和６２（１９８７）年４月に青森県における肝炎の集団発生が問題となり、同月２０日には旧ミドリ十字社より加熱製剤の承認申請が行われ、同月３０日に承認された。同日、同社は旧厚生省に対して、再評価をそのまま継続し加熱製剤に反映させたい旨記載した文書を提出した。文書の提出を受けた旧厚生省は、非加熱製剤の再評価において審議されていた有効性に関する事項は加熱製剤でも本質的に同じであるため、再評価作業を継続したと考えられる。
〔再評価内示〕
〔内示に対する旧ミドリ十字社及び産科婦人科領域の団体の反応〕
また、産科婦人科領域の団体から旧厚生省に対し、「後天性低フィブリノゲン血症」の効能・効果存続に関する要望書が同年９月２５日（日本産科婦人科学会）、１０月１日（日本母性保護医協会（現在の日本産婦人科医会））に提出されている。要望書を提出した理由について、今回の調査で学会等の専門家団体を対象に実施した照会への回答のうち、日本産婦人科医会からの回答（以下「日産婦医会回答」という。）では、「旧厚生省がフィブリノゲンの薬効再評価にあたり、その適応を『先天性無又は低フィブリノゲン血症』にのみ限定することを聞き及び、その場合産婦人科（特に産科）ではＤＩＣに使用できなくなることを危惧したためです。昭和６２年当時の医療の水準では、ＤＩＣの治療においては補充療法としてフィブリノゲン製剤が有効であるとの考え方が一般的でした。また、加熱処理がなされるようになり肝炎発生の危険性が減少したこと、３年間の保存が可能であり常備保管可能であること等により、危険性より有用性が高いと考えておりました」としており、また、日本産科婦人科学会からの回答（以下「日産婦学会回答」という。）でも、同趣旨の内容が記載されている。 昭和６２（１９８７）年１０月２２日、再評価調査会は旧ミドリ十字社から提出された二つの臨床試験計画書について検討を開始したが、その後、同年１１月に加熱製剤の使用による肝炎発生が明らかになったことから、同社は治験担当医師等と協議し、昭和６３（１９８８）年２月１２日、「後天性低フィブリノゲン血症」のうち、要望が強い産科領域に限定した臨床試験計画書を旧厚生省に提出した。
〔内示の了承〕
〔加熱製剤の再評価指定から再評価結果の公布まで〕 |
| ３．旧厚生省及び旧ミドリ十字社の対応に関する評価 |
（１）米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消し後の対応
| (1) | 諸外国の安全性情報を収集する体制について 米国においてフィブリノゲン製剤の承認が取り消された昭和５２（１９７７）年当時の旧厚生省本省における医薬品の安全性情報の収集体制については、外国措置等について製薬企業に報告義務が課されておらず、また、旧厚生省本省でも体系的な仕組みが構築されていなかった。当時の状況は、具体的には以下のとおりである。
しかしながら、現在では、過去の反省に立って、当時と比べて充実した情報収集体制が確立されており、第１５４回通常国会で成立した「薬事法及び採血及び供血あつせん業取締法の一部を改正する法律（平成１４年法律第９６号）」（以下「薬事法等一部改正法」という。）による感染症定期報告制度の導入等により、今後一層体制を充実させていくこととしている。
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| (2) | 米国での承認取消しを認識した時点での旧厚生省の対応 先述のとおり、旧厚生省本省は、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しの事実を遅くとも再評価基礎資料が提出されたとされる昭和５９（１９８４）年９月６日には認識し得る状況にあったと考えられ、旧厚生省は、米国における取消しの事実を含めて昭和６０（１９８５）年１月３１日の再評価調査会に諮っている。 再評価調査会ではフィブリノゲン製剤の安全性について、「米国では副作用（肝炎）のため販売が禁止されており安全性に問題がある」と指摘する一方、「適応を『フィブリノゲン欠乏患者に対し、血漿中のフィブリノゲンを補いその出血傾向を抑制する』とするのが適切と思われる」と有効性についても指摘している。このような審議の結果を踏まえ、フィブリノゲン製剤を再評価指定し、有効性及び安全性の両面から有用性について評価を行うという判断については、妥当なものと考えられる。 再評価制度は、後述のとおり、一度有効性及び安全性を審査した上で承認した医薬品について、承認以後の科学的知見の向上を踏まえ、その時点での医学・薬学の学問水準から改めて医薬品を評価する仕組みである。このため、再評価に当たっては、客観的なデータ等に基づく慎重な検討が求められ、結論を得るまでに一定の時間がかかることはやむを得ないものと考えられる。したがって、医薬品について緊急の安全対策を講じる必要がある場合においては、それが再評価指定されている品目であっても再評価の枠組みとは別に措置を講じることが必要となる。 米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しを受けて旧厚生省がとった対応について記憶を有する者はいなかったが、この時期において、フィブリノゲン製剤については、次のような状況にあったと考えられる。
以上のようなことから、当時においては、旧厚生省として、緊急の安全対策を講じるべきとの判断に立つ状況になかったと考えられる。（この点については、更に３．（２）で詳述する。） |
（２）フィブリノゲン製剤の安全対策に関する対応
| (1) | 昭和６１（１９８６）年以前の対応 先述したように、フィブリノゲン製剤に関する安全対策に関して、昭和６１（１９８６）年以前に旧厚生省が何らかの対応を行ったかどうか確認することはできなかったが、このことを評価するに当たって、
〔フィブリノゲン製剤による肝炎発生に対する認識〕
〔フィブリノゲン製剤の有用性と肝炎発生リスクに関する認識〕 日産婦学会回答では「低フィブリノーゲン血症に対する補充療法としてフィブリノーゲン製剤の投与が当時行われておりました」、「肝炎が起こる可能性は零ではないと承知しておりました。これは、新鮮血や新鮮凍結血漿、クリオプレシピテートでも肝炎発生の可能性から免れるものではなく、発生したＤＩＣから患者の命を救うことを第一に考えてこれらの製剤等を使用していたのが当時の現状と考えております」とされている。また、日産婦医会回答では「フィブリノゲンが著明に低下していて、かつそれを輸血だけで補充すると（中略）ＤＩＣを悪化させることが懸念される場合や緊急手術を要する場合には、フィブリノゲン製剤を用います」、「昭和５２年当時は（中略）肝炎発症の危険性は否定しきれないものの、その利便性・有効性からＤＩＣに対する緊急救命処置として重要な役割を果たしていたと思われます」、「昭和５２年１２月（１９７７年）には、研修ノート（中略）の中で、救急薬品として常備するリストの中に『フィブリノゲン１〜５ｇ』とし、常備薬とするよう指導しました」とのことであった。 当時の産婦人科の専門誌でも、分娩直後の大出血例の治療方法として、「凝固障害があれば、速やかに新鮮血、フィブリノーゲン、酸素を与え、副腎皮質ホルモン、重曹、抗生物質、ヘパリンなどの緊急処置を行う。（中略）ショックには救急処置（気道確保、呼吸管理、循環管理、救急薬、ＥＣＧ、フィブリノーゲンなど）を行う」（昭和５５年１１月『産婦人科治療』）という記載や、ＤＩＣに対する治療として、「輸血（保存血、新鮮血の新鮮凍結血漿）およびフィブリノーゲン投与」（昭和６１年『産婦人科の実際』）という記載がある。また、治療に関する解説書にも、常位胎盤早期剥離の項目に、「線維素原〔注：フィブリノゲン〕欠乏性出血（中略）があればフィブリノーゲン４〜８ｇの静脈内投与を行う」（『今日の治療指針１９７７年版』）、「赤沈遅延、凝固時間延長があればフィブリノゲン４ｇ〜８ｇを使用する」（『今日の治療指針１９８６年版』）と記載されている。
〔クリオ製剤の代替性〕
〔非Ａ非Ｂ型肝炎（Ｃ型肝炎）の予後に関する認識〕 「厚生省特定疾患難治性の肝炎調査研究班」においては、昭和５８（１９８３）年に、非Ａ非Ｂ型肝炎から肝硬変、肝がんが発生した症例が報告され、昭和６０（１９８５）年には、「長期経過観察例のなかには肝硬変への進展例及び肝癌の合併例もみられており、肝硬変、肝癌に占める非Ａ・非Ｂ型肝炎の割合は今後益々増加するものと考えられる」と報告されていた。一方で、同じ昭和５８（１９８３）年の報告書では、非Ａ非Ｂ型肝炎から肝硬変、肝がんが発生するという症例は、非Ａ非Ｂ型肝炎の全体像を反映しているとはいい難い旨の、また、昭和５９（１９８４）年の報告書では、「非Ａ非Ｂ型肝炎ウイルスは肝癌の原因となり得るかは現在不明である」との記載がある。 同時期の教科書でも、非Ａ非Ｂ型肝炎のうち輸血後肝炎の多くは慢性肝炎又は持続性肝炎へ移行する旨の記載がある一方で、持続性肝炎は通常、数年の経過をたどるが最終的には治癒するといわれる旨の記載が見られる（『内科学』朝倉書店第３版昭和５９（１９８４）年発行及び第４版昭和６２（１９８７）年発行）。また、「急性非Ａ非Ｂ型肝炎の約１０〜２０％が慢性肝炎に移行している」という記載がある一方で、慢性肝炎のうち「非活動性肝炎の予後は良好で、大部分は非活動性のまま経過するか治癒するが、一部に活動性に移行するものがある」という記載を含む教科書もある（『内科学書』中山書店新訂第３版昭和６２（１９８７）年発行）。 日産婦学会回答でも「当時のＣ型肝炎に対する理解は不十分で、非Ａ非Ｂ型肝炎としてとらえられており、血液製剤投与後に一過性の肝障害がおこるものの、やがておさまる程度の肝炎と考えられておりました。Ｃ型肝炎が肝硬変や肝癌の原因と考えられるようになったのはＣ型肝炎に対する抗体検査が可能となった後のことです」とされており、日産婦医会回答でも同趣旨の内容が記載されている。 一方で、日本肝臓学会からの回答では、同学会の機関誌で発表された研究論文等を根拠に「現時点から振り返れば、Ｃ型肝炎の予後が不良であるとの推定は４０年前になされており、その実証が約２０年以前であったということである」としているが、Ｃ型肝炎（非Ａ非Ｂ型肝炎）の予防や治療等の対策に関する学会の活動については、「日本の学術団体は、長い間、同好の士が集い、自己の研究結果あるいは考えを提示し、それについての討論の場を提供するものとの伝統的な姿勢があり、一般社会に向けた活動を直接行うことはむしろ行うべきではないとされてきました。この考えが是正され、学術団体がその成果などを、市民公開講座などを通して公表するようになったのは、近年のことです」としている。 以上のことから、昭和６１（１９８６）年以前の状況においては、
〔ＢＰＬ処理の効果について〕
他方、ＢＰＬ処理及び紫外線照射処理のウイルス不活化効果は、ＢＰＬの濃度、温度、ｐＨ、処理時間などの条件設定に影響されると考えられることから、旧ミドリ十字社のフィブリノゲン製剤の製造工程において、実際に効果を発揮していたかどうか即断することは困難である。このため、ＢＰＬ処理及び紫外線照射処理のウイルス不活化効果及び安全性を明らかにすることを目的として、第３回報告命令において三菱ウェルファーマ社に対し、当時の不活化処理工程におけるウイルス不活化・除去能力に関する実証データの報告を求めたところ、同社からは、第３回報告書において、ＢＰＬ処理及び紫外線照射処理の実証データの作成に当たっては、当時の製造工程を明らかにし、さらにそれを実験室スケール工程に変換して設計を行うことが必要であり、１年間の期間を要するとの回答があった。同社の回答について、ウイルスバリデーション、有機化学の専門家に確認したところ、技術的にやむを得ないとの評価が得られたことから、第４回報告命令において、平成１５（２００３）年７月２５日までに実証データ等を提出するよう求めたところである。
〔不活化工程の変更に関する薬事法上の位置付けについて〕 薬事法上、ウイルス不活化処理工程等の重要な製造工程の変更は、承認の一部変更の対象となるが、旧ミドリ十字社のフィブリノゲン製剤に関しては、ＢＰＬ処理の開始及び終了に際して、一部変更承認申請の手続きがとられていなかった。その結果、ＢＰＬ処理が承認書に記載されることはなく、昭和６２（１９８７）年の肝炎集団発生当時において、旧厚生省がＢＰＬ処理に注意することもなかったと推測される。 他方、昭和４８（１９７３）年に旧厚生省が血液製剤等の添付文書の全面的な見直しを指示したと推測されることは先述のとおりであるが、このときの改訂前の添付文書、すなわち、昭和４７（１９７２）年１月版までの添付文書にはＢＰＬ処理についての記述があった。第４回報告書の中には、旧厚生省が、このときの添付文書の改訂作業の過程で、社団法人日本血液製剤協会を通じて旧ミドリ十字社よりＢＰＬ処理及び紫外線照射処理のウイルス不活化効果に関する文献を提出させたことをうかがわせる資料が含まれている。したがって、当時、添付文書上のＢＰＬ処理の記載について、旧厚生省と旧ミドリ十字社との間で何らかのやりとりがあった可能性が推察される。 しかしながら、当時既に薬事法違反を問われる可能性のあったＢＰＬ処理について、旧ミドリ十字社が旧厚生省に対しどのような説明を行ったのか、また、旧厚生省が旧ミドリ十字社に対してどのような指導を行ったのか記憶している者がおらず今回の調査では明らかにできなかった。なお、このときの添付文書の改訂に当たっての基本的考え方は、承認事項の範囲内で添付文書を作成させるというものであり、また、改訂後の添付文書からＢＰＬ処理に関する記載がなくなっていることは第１回報告書から確認できる。 ちなみに、第４回報告書によると、昭和５７（１９８２）年の時点で、ＢＰＬ処理を実施していることが承認書に記載されておらず、それが公になると問題になることを、旧ミドリ十字社が認識していたことがうかがえる。 |
| (2) | 昭和６２（１９８７）年の青森県の肝炎集団発生後の対応
〔肝炎集団発生の報告を受けての対応〕
〔加熱製剤への切替え〕
〔加熱製剤の不活化処理条件〕 以上のことから、結果として加熱製剤への切替えにより肝炎の発生を防止することはできなかったものの、ＨＣＶが同定できていなかった昭和６２（１９８７）年当時としては、非加熱製剤から加熱製剤への切替えはやむを得ない判断であったと考えられる。
〔非加熱製剤の自主回収〕
〔旧ミドリ十字社の対応〕
フィブリノゲン製剤の使用により昭和６２（１９８７）年前後に肝炎が集中して発生した原因については、当時はもとより現在においても推測の域を出ないものであり、また、先述のとおり、当時は加熱製剤への切替えにより肝炎ウイルスの不活化効果が期待されている状況であった。これらのことを考慮すると、仮に旧ミドリ十字社が保有していた情報が正確かつ迅速に旧厚生省に伝えられていたとしても、結果として更なる肝炎発生の防止が図られたかどうか現時点で判断することは困難である。しかしながら、たとえ感染症の報告制度がなかった時期であったとはいえ、肝炎の発生に関する状況の変化のような情報については、人の生命に直結するものである以上、可能な限り早急に旧厚生省に対して報告すべきものであり、また、肝炎発生状況の調査指示に対しては、詳細が不明なものも含め、十分な情報を報告すべきものであったことは言うまでもない。 |
| (3) | 加熱製剤で肝炎が発生した後の対応 先述のとおり、昭和６２（１９８７）年１１月５日に旧厚生省は旧ミドリ十字社から加熱製剤による肝炎発生症例３例の報告を受けているが、３例という症例数に加えて、その内容が散発的な発生をうかがわせるものであったことから、加熱製剤への切替えにより肝炎の発生率が減少したという認識を持ったことはやむを得なかったものと考えられる。 しかしながら、今回の調査の結果、実際には昭和６２（１９８７）年１１月５日の報告の調査時点（同年１０月２４日）までに旧ミドリ十字社が入手していた加熱製剤との関連の可能性がある肝炎等の症例が少なくとも３０例あったことが明らかになっている。この３０例については、
その後、昭和６３（１９８８）年４月及び５月にも旧ミドリ十字社から肝炎発生症例の報告を受けた旧厚生省は、同年５月１２日に血液製剤評価委員会を開催し、その結果を踏まえ、同年６月同社に対し、添付文書の改訂及び緊急安全性情報の配布を指示するに至る。先述のとおり、これを機にフィブリノゲン製剤の販売量は激減したことを考慮すると、推測の域は出ないものの、仮に昭和６２（１９８７）年１１月の段階で旧ミドリ十字社が保有していた肝炎等の情報が正確に旧厚生省に報告されていたとすれば、より早い段階で緊急安全性情報の配布の指示を行う等の対応をとった可能性は否定できない。 |
（３）フィブリノゲン製剤の再評価に関する対応
| (1) | 再評価の内示後の対応 昭和６２（１９８７）年７月２日のフィブリノゲン製剤の再評価に関する内示後、旧ミドリ十字社は同年８月１２日に旧厚生省に対し、「後天性低フィブリノゲン血症」についての有効性を立証したい旨の意見書及び臨床試験計画書を提出した。この意見書を受けて、再評価調査会は、臨床試験計画書の内容が適切かどうか検討した。 内示に対する旧ミドリ十字社の意見書を受けて再評価調査会がとった対応は極めて慎重なものに見えるが、再評価制度上妥当なものと考えられる。すなわち、再評価制度とは、一度有効性及び安全性を審査した上で承認した医薬品について、承認以後の科学的知見の向上を踏まえ、現在の医学・薬学の学問水準から改めて有効性・安全性を評価し直す制度である。対象となる医薬品は実際に臨床の現場で使用されていることが多く、その評価は臨床の現場に対する影響も十分考慮した上で行う必要がある。加えて、再評価の結果によっては、すでに市場に供給されている医薬品の承認取消しにまで発展する可能性もあることから、客観的かつ慎重な検討が求められるものであり、改めて臨床データを作成するなど結果の取りまとめまでにはある程度の時間を要することとなるものである。 |
| (2) | 内示に対する旧ミドリ十字社の回答後の対応 平成２（１９９０）年３月１２日に旧ミドリ十字社が内示を了承したことを受け、旧厚生省は、既に承認整理されていた非加熱製剤について、同年９月５日に「再評価申請後に申請者が承認を取り消した品目」として再評価結果を公表するとともに、同年１１月１日に加熱製剤を再評価指定した。旧ミドリ十字社は、平成３（１９９１）年から平成６（１９９４）年までＳＤ処理製剤により臨床試験及び追跡調査を実施し、その結果を平成６（１９９４）年７月２９日に旧厚生省に提出した。 旧厚生省が非加熱製剤の承認整理後も再評価を打ち切らなかったことについては、安全性の観点から加熱製剤に緊急に切り替わったものの、非加熱製剤の再評価において審議されていた有効性に関する事項は加熱製剤でも本質的に同じであるため、実質的に再評価の審議を継続したものと考えられる。 また、第４回報告書によると、平成２（１９９０）年８月に旧厚生省の再評価担当者が加熱製剤の再評価指定後のスケジュールとして平成３（１９９１）年６月に結果公表予定と伝えたとあるが、実際には、それ以降も平成１０（１９９８）年の最終決定までに長期間を要した。その理由は当時の職員への聴き取り調査によっても明らかにできなかったが、平成２（１９９０）年１１月に加熱製剤が再評価指定された当時、既に旧ミドリ十字社は加熱製剤の使用により肝炎が発症したため緊急安全性情報を配布するとともに、加熱製剤の製造を控える旨表明しており、これに替わる製剤として、更に安全なＳＤ処理製剤の開発を行っている段階であった。旧厚生省も加熱製剤はＳＤ処理製剤に切り替わるものと認識しており、早晩市場からなくなることが見込まれている加熱製剤に対して再評価結果を出すことはせず、ＳＤ処理製剤の承認を待って再評価の審議を行い、非加熱製剤に対する内示をＳＤ処理製剤に反映しようとしたと考えられる。 |
| (3) | 平成７（１９９５）年１月２３日の再評価調査会における対応 平成７（１９９５）年１月２３日に、再評価調査会は、「先天性低フィブリノゲン血症」の臨床試験結果を評価・検討し、「先天性低フィブリノゲン血症」の有用性を確認するとともに、「後天性低フィブリノゲン血症」の適応について再度臨床上の必要性の有無を改めて判断するため、旧ミドリ十字社に資料の提出を求めた。 この後、再評価結果の取りまとめまで約３年半を要することとなったが、当時の再評価調査会は、「後天性低フィブリノゲン血症」の適応について、過去に産科婦人科領域の団体から強い要望があったことから、当該適応の医療現場での必要性について改めて旧ミドリ十字社に確認することとしたものと考えられる。これについては、既にウイルス不活化効果の高いＳＤ処理製剤が承認・販売されていたことを考慮すると、不適切な対応とは言えない。 |
| (4) | 再評価制度の改善 フィブリノゲン製剤の再評価指定から最終決定に至るまで、その時々の様々な事情があったとは言え、昭和６０（１９８５）年１０月の指定から平成１０（１９９８）年３月まで１２年（平成２（１９９０）年１１月の加熱製剤の指定からでも８年）を超える期間を要している。これだけ長期間が経過すると、その間の医学・薬学の更なる進歩により、申請当時の提出資料が評価に堪えられなくなるおそれもあることから、決定に至るまでの期間をできるだけ短縮することが求められる。このため現在では、以下のとおり改善されている。
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| まとめ |
これまで、フィブリノゲン製剤によるＨＣＶ感染に関して、当時の事実関係や関係者の認識状況について調査した結果を示してきたが、本章では、まとめとして、本調査結果を踏まえつつ、厚生労働省における医薬品等の安全性を一層確保するための制度面・運用面の取組や今後の課題を示すとともに、今後の肝炎対策の推進について言及する。
（１）医薬品等の安全性の確保に向けた取組
〔製薬企業の責任の明確化〕
今回の調査では、旧ミドリ十字社が、昭和４０（１９６５）年及び昭和６０（１９８５）年にウイルス不活化処理に関する承認事項の一部変更の申請を行っていなかったほか、昭和６２（１９８７）年に実施した肝炎調査の結果等を過少に報告していた可能性が高いことなど製薬企業として安全対策等に十分に意を尽くしていなかったことが明らかになった。この点については遺憾である。
先の通常国会で成立した薬事法等一部改正法においては、企業における責任の所在の明確化や市販後安全体制の充実等への対応として、医薬品等の市場への供給を開始する者を新たに製造販売業者として位置付け、製品に対する責任の所在の明確化を図るとともに、製造販売業者の許可要件に市販後安全要件を追加する等の措置を講じたところである。また、それに加えて、今回の改正により、製造販売業者には、医薬品等による保健衛生上の危害発生時における廃棄、回収、販売停止、情報提供等の措置に関する責務があることが法律上も明確にされたところである。
なお、人の生命に直結した医薬品を取り扱う製薬企業が、こうした法令を遵守することは当然であるが、それに加え、高い倫理性に根ざした万全の安全確保体制の構築が必要と考えており、厚生労働省としても、製品の特質を踏まえた一層の取組を指導していく必要がある。
〔安全確保体制の強化等〕
他方、旧厚生省においても、当時、外国情報に関する製薬企業の報告制度や、旧厚生省が自ら外国情報等を収集する仕組み、本省と施設等機関との間の情報伝達の仕組みが構築されていないなど、体制に不十分な点があったと言わざるを得ない。また、今回の調査においては、旧ミドリ十字社がウイルス不活化処理に関する承認事項の一部変更の申請を行っていなかったことや、肝炎調査の結果等を過少に報告していたと考えられることについて、旧厚生省が当時それらの事実を認識できなかったことも明らかとなった。
このため、３．（１）(1)に先述したとおり、これまで情報収集体制の充実や関係機関との連携強化を図ってきたところであるが、さらに、今回の薬事法等一部改正法において、薬局、病院等の医薬関係者を対象に、医薬品副作用等症例の厚生労働大臣への報告に関する規定を創設した。これにより、万が一企業による副作用等報告の提出が履行されない場合であっても、より確実に行政として安全性情報を把握することが可能となる。
なお、同改正法においては、併せてこれらの副作用等報告や回収の報告を受けた行政側においても、その報告の状況を薬事・食品衛生審議会に報告し、意見を聴いた上で、医薬品等の使用による保健衛生上の危害の発生又は拡大を防止するために必要な措置を講ずることとするよう定めている。
一方、承認内容と実際の製造工程との相違といった点については、近年の薬事監視の充実によりある程度の対応が可能となってきているが、すべての製造所等においてあらゆる製品の製造工程を常時行政が検査することは実際には不可能である。このため、あくまでも企業が承認内容を遵守することを前提としつつも、フィブリノゲン製剤のように高度な製品管理を要する医薬品については、出荷前に製造記録を確認するなど最終製品の段階で承認内容を逸脱していないことを確認する方策を検討することが必要である。
さらに中長期的には、情報収集や安全確保のための組織体制等の更なる充実を目指していくことが考えられる。これについては、「特殊法人等整理合理化計画」（平成１３（２００１）年１２月１９日閣議決定）の方針に沿って、医薬品副作用被害救済・研究振興調査機構を廃止した上で、医薬品医療機器審査センター等と統合し、新たに医薬品調査等業務等を行う独立行政法人を設置することとされており、現在所要の法案の提出に向けた検討作業を進めているところである。今後、国と独立行政法人との機能分担・業務分担の整理や、安全確保体制の強化という観点も踏まえ、組織体制の在り方について検討を進める必要がある。
〔関係部局間相互における連携の確保〕
旧厚生省本省は、当時、旧予研職員の把握していた情報を十分に活用できていなかったと考えられるが、施設等機関を含めた関係部局間相互での緊密な情報交換や健康被害が発生した際の一体的な対応は、現在においてますます重要なものとなってきている。
この点については、平成９（１９９７）年１月に「厚生省健康危機管理基本指針（現：「厚生労働省健康危機管理基本指針」）」を策定し、幅広い健康危機事案に対する健康危機管理体制の確立を図るとともに、同年３月に「医薬品等健康危機管理実施要領」を定め、安全対策の実施に至るまでの手順や基準及び各段階における責任の所在を明確化し、医薬品の副作用等による健康危機に迅速かつ適切に対応することとしているところである。本要領に基づき収集された情報を医薬局で集約するとともに、本指針に基づき開催している健康危機管理調整会議において必要に応じ情報の共有や健康被害の発生、拡大の防止のための調整を行っており、今後とも、これらの体制に基づく関係部局間の連携が有機的になされるよう、最大限の努力を傾注する必要がある。
〔血液製剤の安全性の確保〕
今回の調査結果は、血液製剤のように人・動物等の組織・細胞等を用いて製造される医薬品等における安全性確保の難しさ及びこれらの医薬品の制度的な安全対策の必要性を再確認させることとなった。
今回の薬事法等一部改正法においては、現行の採血及び供血あつせん業取締法を「安全な血液製剤の安定供給の確保等に関する法律」として抜本的に見直し、法律の基本理念として、血液製剤の製造・供給等における安全性の向上への配慮や国内自給の原則等の規定を盛り込んだところである。
また、薬事法においても、生物由来製品の原料採取から製造、販売、市販後に至るまでの包括的な安全確保のための各般の施策を導入したところであり、今後これらの仕組みの適切な運用を通じ、安全な医薬品等の供給を図っていくことが必要である。
〔原材料採取段階〕
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（２）肝炎対策の推進
Ｃ型肝炎については、Ｃ型肝炎に係る知見や検査法のなかった時期における輸血治療等により、我が国にも多数の持続感染者がいると推定されるが、感染の自覚がない者が多く、さらに近年の知見によれば、感染者の中から肝硬変や肝がんへ移行するものがあることが判明している。こうした観点から、厚生労働省では平成１４（２００２）年度から「Ｃ型肝炎等緊急総合対策」として、国民に対する普及啓発・相談指導の普及、老人保健事業など現行の健康診査体制を活用した肝炎ウイルス検査の実施、「肝炎等克服緊急対策研究事業」などによる予防・治療方法の研究開発と診療体制の整備、予防や感染経路の遮断などを柱とする総合的な対策を実施しているところである。 これらの取組は、フィブリノゲン製剤によるものを含め、公衆衛生上の観点から総合的に実施されているものであり、今後とも、肝炎のウイルス検査や新たな治療法の開発等の取組を強力に推進していく所存である。
これまで厚生労働省は、ＨＩＶ感染等の健康被害の発生を真摯に受け止め、各般にわたる医薬品等の安全確保対策の拡充に努めてきた。その結果、現行の薬事制度においては、承認審査・市販後対策・薬事監視等のあらゆるフェーズにおいて、本報告書が主に扱ってきた昭和５０年代、６０年代と比べ、格段に充実した医薬品等の安全確保体制が構築されるに至っている。
しかしながら、こうした体制が十分な機能を発揮し、安全確保が確実に行われるためには、業務に携わる職員一人ひとりがその職務を自覚し、制度の意義を理解した上で、適切な制度の運営に努めていかなければならない。
加えて、２１世紀を迎え、バイオ技術の進展に見られるように科学技術の発達による技術革新が加速度的に進展する中で、医薬品等の安全性を恒常的に確保していくためには、構築した制度の上に安住することなく、その時々の医学・薬学の知見の向上を踏まえて、制度の不断の見直しを図っていかなければならない。
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【照会先】 厚生労働省医薬局監視指導・麻薬対策課 木下（内２７６３）
西辻（内２７６０） |