２００３年４月２５日
事務局→Dr. Wells（英国中央獣医学研究所）
ＢＳＥの感染性の研究に関する幾つかの詳細な情報の提供をお願いいたします。
日本のＢＳＥの専門家であります東京大学名誉教授の山内先生からご紹介いただきました。
わが国では、伝達性海綿状脳症に関する食品等の安全確保に万全を期す観点から、牛のせき柱の除去等に関する措置の必要性について、専門家による検討会を設けております。
先日の検討会において、牛のせき柱のリスクを評価するため、ＥＵ科学運営委員会で公表しております報告書を資料として使わせていただきましたが、その際、複数の委員から、今後の検討に当たり、当該報告書の科学的根拠になっているＢＳＥ感染牛の部位別の感染性についてのさらに詳細なデータが必要であるとの指摘がなされたところです。
また、報告書中の牛の部位別の感染性の定量的な値について、どこまでが実測値で、どこまでが理論値なのかといった指摘がありました。さらに、理論値については、どのような計算方法により求めたのかという疑問が示されました。
当方では、検討会での検討資料として、以下の資料・データをぜひとも入手したいと考えております。つきましては、先生がＥＵ科学運営委員会の方に提出されている資料の中で以下に３つの資料に関係する情報について、当方にご提供いただけないでしょうか。
なお、資料の取り扱いにつきまして先生の方から何か条件があるようでしたら、当方の方でも検討したいと思いますのでおっしゃってください。
| ・ | 以下のそれぞれの表の基になっている研究論文、又は論文になっていないのであればその実験に関する資料（具体的な実験方法や実験結果がわかるもの） |
| ・ | ２については、レポートが公表されて以降、継続中の実験に関して得られたその後の新しい実験データ |
| ・ | ３については、牛の各部位の感染性に関する先生の研究論文（1996年、1998年、1999年）に記載されていない感染性の定量的な分析の部分についての資料・データ。 |
| １ | 欧州委員会科学運営委員会 １９９９年１２月報告書 「OPINION OF THE SCIENTIFIC STEERING COMMITTEE ON THE HUMAN EXPOSURE RISK(HER) VIA FOOD WITH RESPECT TO BSE」の中の「Table 1 : Total Infectivity in a BSE Case」 |
| ２ | 欧州委員会科学運営委員会 ２００２年１月報告書 「TSE INFECTIVITY DISTRIBUTION IN RUMINANT TISSUES (STATE OF KNOWLEDGE, DECEMBER 2001)」の中の「Table 5 : Bioassay of tissues from cattle exposed orally to BSE agent (Pathogenesis Study) by intracerebral inoculation of cattle(5 per inoculum group): details of inocula, according to sequential kill point of source cattle, inocula and inoculation dates(cntinued)」 |
| ３ | 欧州委員会科学運営委員会 ２００２年５月報告書 「OPINION AND REPORT ASSESMENT OF THE HUMAN BSE RISK POSED BY BOVINE VERTEBRAL COLUMN INCLUDING DORSAL ROOT GANGLIA」 の中の「Table1 : Tentative summary of preliminary estimations on classification of tissues of cattle according to infectivity after experimental oral or natural exposure to the agent of BSE 」 |
Dear Dr Wells,
| This is to ask you to provide us with some detailed information on studies for BSE infectivity. I have learned your name from Dr. Kazuya YAMANOUCHI, emeritus professor of Tokyo University and BSE expert in Japan. The Government of Japan has an expert advisory committee on TSEs to discuss necessary measures for removal of bovine vertebral column, from viewpoint of food safety assurance by protecting foods from contamination with TSEs. During a recent session, the expert committee referred to some reports adopted by the Science Steering Committee (SSC) in the European Commission. Some experts pointed out in the session that detailed information on the infectivity of tissues from cattle with BSE, which underlay scientific evidence of the reports, was necessary for future discussion. The committee also indicated that it was necessary to know that the quantitative values of infectivity given in the tables of these reports are theoretical values or actual measurements. Furthermore, if the values were theoretical, what calculating formula was used to obtain the values the committee questioned. The pieces of information given below are necessary in future discussion by the committee. We would appreciate it if you could provide us with information related to the following three documents that have been submitted to the SSC. If there are specific conditions for data you want us to observe, for example, use limited within the committee, please let us know. Request for documents
I am looking forward to hearing from you. Sincerely yours, Toshiro NAKAGAKI |
２００３年４月２８日
Dr.Wells →事務局
ＶＬＡ（英国中央獣医学研究所）におけるBSEの病原性についての継続中の研究に関して連絡を頂き感謝します。
私は、貴殿の具体的な質問に、今回できるだけ回答できると思われる、回答文書を添付しました。BSE感染牛の部位別の感染性の定量化に関しては、脳組織の力価測定を除いては、さまざまな文献の値は何れも、バイオアッセイによる直接測定の結果ではありません。それらは、２つの一般的な推計に基づいています。
１）１９９８年のVLA のAttack Rate study（感染価決定試験）における予備的データ（牛に用量300g〜1gの範囲で経口的に投与）と主として他の組織（羊のスクレーピを用いた類推）との比較に於ける中枢神経系の特異的感染分布に基づくTSEの生物学上の一般的知識から判断した”最悪のモデル”とに基づく。
２）末梢組織についてバイオアッセイを行った場合の平均潜伏期間を読みとり、BSEに感染した（マウスまたは牛の）脳の力価測定から得られた投与量−潜伏期相関曲線（非公表）に基づく。
これが、あなたの一助になれば幸いです。さらに説明が必要であれば、ご連絡ください。
| ・ | 以下のそれぞれの表の基になっている研究論文、又は論文になっていないのであればその実験に関する資料（具体的な実験方法や実験結果がわかるもの） |
引用されているもの以外には、公表され審査済みの関連追加文献はありません。
| ・ | ２については、レポートが公表されて以降、継続中の実験に関して得られたその後の新しい実験データ |
最新レポートのウェブサイトを、下記に記します。
| ・ | ３については、牛の各部位の感染性に関する先生の研究論文（1996年、1998年、1999年）に記載されていない感染性の定量的な分析の部分についての資料・データ。 |
力価測定（滴定）によって、直接感染性を測定したデータはありません。
| １ | 欧州委員会科学運営委員会 １９９９年１２月報告書 「OPINION OF THE SCIENTIFIC STEERING COMMITTEE ON THE HUMAN EXPOSURE RISK(HER) VIA FOOD WITH RESPECT TO BSE」 の中の「Table 1 : Total Infectivity in a BSE Case」 |
1999年12月採択のBSEに関する食品を介したヒト暴露リスクに関する提言中のTable１は、1998年2月のUK SEAC報告書から採用された。BSEに感染した中枢神経系0.1gを1 cattle oral ID50であると仮定している。これは、VLAのAttack Rate Studyの暫定的な結果（および第２段階の試験が進行中のため未発表の結果）に基づいており、10 3.5 mouse i.c+i.p ID50/g の感染価の接種材料を用いた結果から、cattle oral ID50は1g未満であることは明らかであるが、我々は、これについて最終的な値は得ていない。定量的リスクアセスメントレポートは、現在、科学運営委員会の作業部会で修正作業中であり、まだ入手出来ない。CoID50は10 ID50/gにかわって、2.5 ID50/gと上向きに修正される模様である。
| ２ | 欧州委員会科学運営委員会 ２００２年１月報告書 「TSE INFECTIVITY DISTRIBUTION IN RUMINANT TISSUES (STATE OF KNOWLEDGE, DECEMBER 2001)」 の中の「Table 5 : Bioassay of tissues from cattle exposed orally to BSE agent (Pathogenesis Study) by intracerebral inoculation of cattle(5 per inoculum group): details of inocula, according to sequential kill point of source cattle, inocula and inoculation dates(cntinued)」 |
最新レポートは、the E Commission Website（discussionの結果） を参照下さい。 「Update of the Opinion on TSE Infectivity distribution in ruminant tissues (Initially adopted by the Scientific Steering Committee at its meeting of 10-11 January 2002 and amended at its meeting of 7-8 November 2002) following the submission of (1) a risk assessment by the German Federal Ministry of Consumer Protection, food and Agriculture and (2) new scientific evidence regarding BSE infectivity distribution in tonsils」
このデータ以降は、新しいデータはありません。
| ３ | 欧州委員会科学運営委員会 ２００２年５月報告書 「OPINION AND REPORT ASSESMENT OF THE HUMAN BSE RISK POSED BY BOVINE VERTEBRAL COLUMN INCLUDING DORSAL ROOT GANGLIA」 の中の「Table1 : Tentative summary of preliminary estimations on classification of tissues of cattle according to infectivity after experimental oral or natural exposure to the agent of BSE 」 |
この表のタイトルで強調されているように、その評価は、BSEに感染したマウス及び／又は牛の脳組織の滴定から得られた投与用量−潜伏期間相関曲線（標準的な手順は、下記の参考文献を参照のこと。データは未公表である。）のみに基づく概算である。文書中で提示されているように、それらの値には不一致があり、選択された範囲は恣意的である。この表の目的は、単に、用量反応データに基づいた異なる組織間における大きさの差の順列に関する考えを示すことであって、それがバイオアッセイ力価測定データよりも精度が低いことは認識している。その背景として以下の報告書の Section II.2 pp18-20 を参照願いたい。
「Update of the Opinion on TSE Infectivity distribution in ruminant tissues (Initially adopted by the Scientific Steering Committee at its meeting of 10-11 January 2002 and amended at its meeting of 7-8 November 2002) following the submission of (1) a risk assessment by the German Federal Ministry of Consumer Protection, food and Agriculture and (2) new scientific evidence regarding BSE infectivity distribution in tonsils」
参考文献：
Prusiner S. B. et al. Bioassay of Prions. In: Prion Biology and Diseases, (1999) Ed. Stanley Prusiner. Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York
RESPONSE TO ENQUIRY FROM GOVERNMENT OF JAPAN EXPERT ADVISORY COMMITTEE ON TSES
Request for documents| ・ | Publications or documents (if there are no documents in published form) that underlay the each of the tables below, including detailed analytical methods and results. There are no additional relevant peer reviewed published papers other than the ones cited. |
| ・ | In the case of No. 2, the latest data of the on-going studies obtained after the publication of the report. Updated report website given below. |
| ・ | In the case of No. 3, results and related data of quantitative analyses of infectivity that are not mentioned in your papers of 1996, 1998, and 1999 on the infectivity of each tissue. We have your papers of 1996, 1998 and 1999. No data on direct measurement of infectivity by titration |
| 1. | OPINION OF THE SCIENTIFIC STEERING COMMITTEE ON HUMAN EXPOSURE RISK (HER) VIA FOOD WITH RESPECT TO BSE, adopted on 10 December 1999 Table 1: Total Infectivity in a BSE Case |
| 2. | REPORT ON TSE INFECTIVITY DISTRIBUTION IN RUMINANT TISSUES (STATE OF KNOWLEDGE, DECEMBER 2001), prepared by the TSE/BSE Ad Hoc Group and finalized at its meeting of 13 December 2001. Table 5: Bioassay of tissues from cattle exposed orally to BSE agent(Pathogenesis Study) by intracerebral inoculation of cattle (5 per inoculation group): details of inocula, according to sequential kill point of source cattle, inocula and inoculation dates. |
There are no new data after this date
| 3. | OPINON AND REPORT ON THE ASSESSMENT OF THE HUMAN BSE RISK POSED BY BOVINE VERTEBRAL COLUMN INCLUDING DOSAL ROOT GANGLIA, adopted by the Scientific Steering Committee at its meeting of 16 May 2002. Table1:Tentative summary of preliminary estimations on classification of tissues of cattle according to infectivity after experimental oral or natural exposure to the agent of BSE. |
Reference:
Prusiner S. B. et al. Bioassay of Prions. In: Prion Biology and Diseases, (1999) Ed. Stanley Prusiner. Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York
２００３年４月２９日
山内先生→Dr.Wells
早々にお返事を頂きありがとうございます。我々の疑問点の大部分は明らかになりました。
２つ質問があります。初期の10ID50の値は、Prusinerの方法を用いて潜伏期間に基づいて推定されたものですか。２つ目の質問は、もし私の記憶が正しければ、あなたは筑波のセミナーで、100gでは10頭中10頭すべてが、10gでは10頭中7頭が、1gでは10頭中７頭が発症したと発表されました。この結果を基に、0.4gから計算されたものですか。
２００３年４月３０日
Dr.Wells→山内先生
実際のデータ（中間および最終データ）とヒトのリスクアセスメント担当者による推定値の両方がミックスされているため、説明は困難です。
10ID50/gという評価（値）は、Attack Rate studyにおける初期の暫定結果に基づいて”最悪なケース”を想定したものです。その算定には、標準Karber法の一つであるID50を用いています。ID50とは牛の感受性のある集団の50%に感染／疾患をもたらす接種量を表します。潜伏期間に基づく推定ではありません。私が発表した結果は、用量300ｇ〜1gを用いたAttack Rateの、第一段階における最終結果です。これにより、ID50の値は修正されて、0.4（実際は0.38）になり、その結果2.5ID50／ｇとなりました。先に私が言及したように、この結果はAttack Rate study の第２段階で変更されるでしょう。また、リスクアセスメント目的では、このID50の算定の信頼限界はとても広く（0.03〜5.3）、従って、実際的な値をあまり正確に示すものではありません。
Dear Dr. Wells,
Thank you for the prompt reply. Most of our points are now clear.
I have two questions. Was early estimation of 10 ID50 based on incubation period using Prusiner's method? Regarding to the second question, you showed that all 10 calves out of 10 at 100 g, 7 calves out of 10 at 10g, and 7 calves out of 10 at 1 g developed disease at Tsukuba seminar, if I remember correctly. Is 0.4 g calculated based on this result?
May be I am confusing. I will appreciate very much for your comment.
Best wishes.
Kazuya Yamanouchi
Dear Dr Yamanouchi
It is not easy to explain because of the mixture of use of actual data(interim and final) and assumed values by risk assessment people.
The value of 10 ID50 per gram is a "worst case" assumption based on interimresults earlier in the Attack Rate study. The calculation is one of thestandard Karber titre, the ID50 expressing the amount of the inoculum whichwill result in 50%infection/disease in a susceptible population of cattle.It does not have anything to do with incubation period assays. The Attackrate results I presented were the final results of the first phase, usingdoses 300g-1g.This gives the revised value for ID50 and the resultant 0.4(actually 0.38) for the ID50 then gives 2.5 ID50 per g. As I mentionedearlier, this will change with results of the second phase of the Attackrate study. Also for risk assessment purposes the confidence limits on thisID50 calculation are very wide (0.03-5.3) so one should not be too precisein suggesting a working value.
Best Wishes
Gerald Wells