I．はじめに

II．内分泌かく乱化学物質を考える

１．ホルモンの人体における作用
２．作用メカニズム
３．物理化学的性質
４．暴露経路
５．人への影響

III．内分泌かく乱化学物質問題を解決するために

１．問題解決のための取組の現状
２．今後の対応方針
３．人の健康を確保するための具体的な対応方針
４．具体的なスケジュール

IV．おわりに

付録．個別物質の評価と今後の検討

II．内分泌かく乱化学物質を考える

１．ホルモンの人体における作用

２．作用メカニズム

（１）内分泌かく乱化学物質の定義

（２）内分泌かく乱化学物質の作用メカニズム

３．物理化学的性質

４．暴露経路

５.人への影響

（１）女性生殖器系及び乳腺への影響

(1)子宮がん
(2)子宮内膜症
(3)乳がん
(4)その他

（２）男性生殖器系への影響

(1)精子数の低下等

1)精子数問題の背景
2)精子数が減少しているとの結論を出している報告
3)精子濃度は低下していないあるいはむしろ増加しているとの論文
4)本邦での報告
5)ヒト精子問題をめぐる問題点

(2)前立腺がん
(3)精巣がん
(4)尿道下裂
(5)その他の男性生殖器への影響

（３）その他

(1)視床下部、甲状腺等への影響
(2)野生生物への影響

（４）人への健康影響についての評価

III．内分泌かく乱化学物質問題を解決するために

１．問題解決のための取組の現状

（１）我が国おける主な取組

（２）世界における最近の主な取組

１）国際化学物質安全性計画（IPCS）
２）経済協力開発機構（OECD）
３）米国

２．今後の対応方針

（１）基本方針

１）化学物質の安全性についての考え方
２）データベースを核とした情報管理、情報提供システムの整備（リスクコミュニケーションの推進）
３）国際協力の推進
４）統合的な調査研究の推進

３．人の健康を保護するための具体的な対応方針

（１）内分泌かく乱作用が懸念されている化学物質の調査

１）既存情報の収集
２）暴露経路調査の実施
３）代謝試験
４）多世代繁殖試験
５）危険性の評価（リスクアセスメント）

（２）その他化学物質の点検手順

１）ハイスループット事前スクリーニング（High throughput pre-screening,HTPS）
２）優先順位の設定
３）試験の実施
４）危険性の評価（リスクアセスメント）
５）留意事項

（３）その他の調査研究

１）暴露に関する調査研究
２）毒性に関する調査研究

(1)個別化学物質に関する調査
(2)複数の内分泌かく乱化学物質による複合影響
(3)植物エストロゲン

３）疫学調査

（４）調査研究体制の整備

（５）データベースを核とした情報管理、情報提供システムの整備

（６）国際協力の推進

４．具体的なスケジュール

IV．おわりに

１）内分泌かく乱化学物質問題には、多くの不確実さが存在していること。

２）内分泌かく乱化学物質は、国境を越えた問題であること。

３）内分泌かく乱化学物質問題は、世代を超えた問題になりうること。

付録．個別物質の評価と今後の検討

１ ポリカーボネート

（１）ビスフェールAの溶出について
（２）ビスフェノールAの安全性について
（３）現時点でのまとめ
（４）今後の研究事項

２ ポリスチレン

（１）スチレンモノマー、ダイマー、トリマーの溶出について
（２）スチレンモノマー、ダイマー、トリマーの安全性について
（３）現時点でのまとめ
（４）今後の研究事項

３ ポリ塩化ビニル

（１）フタル酸エステルの溶出について
（２）フタル酸エステルの安全性について
（３）現時点でのまとめ
（４）今後の研究事項

４ まとめ

1998年10月16日検討会資料

　前回5月27日の本検討委員会において、自然妊娠した女性のパートナーすなわち妊孕能が確認されている男性100人の生殖機能について精液検査結果の一部を報告したが、今回はその後の調査分を含めて合計255人についての結果を報告する。
　調査の対象者は聖マリアンナ医科大学病院本院ならびに分院の東横病院と横浜市西部病院、浅川産婦人科医院、堀病院の計5ヶ所の産婦人科において妊娠が判明した女性のパートナー(配偶者）である。255例の年齢分布は20代が83名、30代が158名、40代が14名である。表１にそれらの精液所見を示す。年代別の各測定値は20代、30代、40代の順にそれぞれ、平均精液量が3.3, 3.2, 3.7 ml（全体で3.2ml）、平均精子濃度が114.2, 106.7, 83.7 ×10の6乗/ml（全体で107.9×10の6乗/ml）、精子濃度の中央値(メジアン)が81.0、89.5、60.9×10の6乗/ml(全体で82.3×10の6乗/ml)、精子運動率が58.8, 56.7, 46.2％（全体で56.8％）だった。図１に妊孕能を有する日本人男性255人の精子濃度分布、図２にその散布図を示す。精子濃度の範囲は最低0.5×10の6乗/mlから最高818.0×10の6乗/mlまで非常に広範囲に分布していた。精子濃度のWHO正常基準下限値20×10の6乗/mlを下回る例が255名中26名（10％）、精子濃度、運動率ともにWHO基準を満たさなかった例が13名（5％）含まれていた。不妊の原因の一つとされる左側精索静脈瘤を程度別にみると、軽度46例、中等度12例、高度6例が認められた。しかし精索静脈瘤がみられても多くの例で精子濃度は良好であった。なおその他の精巣腫瘍、尿道下裂等の生殖器系の異常は認められなかった。
　今回の集計によって得られた20代、30代の精子濃度の平均値および中央値は、前回までの100例の結果より20×10の6乗/ml以上高い値となった。理由について検討中であるが、ある施設でのデータがきわめて良好であったことも一因と考えられる。
　今後は、調査が300例に達した時点で、カップルへの質問表の回答結果と合わせて総合的な評価を行う予定である。
　調査の対象者は聖マリアンナ医科大学病院本院ならびに分院の東横病院と横浜市西部病院、浅川産婦人科医院、堀病院の計5ヶ所の産婦人科において妊娠が判明した女性のパートナー(配偶者）である。255例の年齢分布は20代が83名、30代が158名、40代が14名である。表１にそれらの精液所見を示す。年代別の精子濃度は20代、30代、40代の順にそれぞれ、114.2, 106.7, 83.7 ×10の6乗/ml（全体で107.9×10の6乗/ml）、それぞれの中央値は81.0、89.5、60.9×10の6乗/ml(全体で82.3×10の6乗/ml)であった。その他の精液所見も同様に、平均精液量が3.3, 3.2, 3.7 ml（全体で3.2ml）、平均精子運動率が58.8, 56.7, 46.2％（全体で56.8％）だった。図１に妊孕能を有する日本人男性255人の精子濃度分布、図２にその散布図を示す。精子濃度の範囲は最低0.5×10の6乗/mlから最高818.0×10の6乗/mlまで非常に広範囲に分布していた。精子濃度のWHO正常基準下限値20×10の6乗/mlを下回る例が255名中26名（10％）、精子濃度、運動率ともにWHO基準を満たさなかった例が13名（5％）含まれていた。不妊の原因の一つとされる左側精索静脈瘤を程度別にみると、軽度46例、中等度12例、高度6例が認められた。しかし精索静脈瘤がみられても多くの例で精子濃度は良好であった。なおその他の精巣腫瘍、尿道下裂等の生殖器系の異常は認められなかった。
　今回の集計によって得られた20代、30代の精子濃度の平均値および中央値は、前回までの100例の結果より20×10の6乗/ml以上高い値となった。理由について検討中であるが、ある施設でのデータがきわめて良好であったことも一因と考えられる。
　今後は、調査が300例に達した時点で、カップルへの質問表の回答結果と合わせて総合的な評価を行う予定である。

研究代表者：岩本晃明（聖マリアンナ医科大学泌尿器科学）
研究分担者：奥山明彦（大阪大学医学部泌尿器科学）、 末岡浩（慶応大学医学部産婦人科学）、兼子智（東京歯科大学市川総合病院産婦人科学）、伊津野孝（東邦大学医学部衛生学）小林真一（聖マリアンナ医科大学薬理学）

目的：妊孕能を有する男性を対象とした生殖機能調査に基づき、健康な日本人男性の生殖機能について詳細に解析すると共に標準的な調査法、検査法ならびに解析方法を確立しその方法に従って、現在の日本人男性の生殖機能の健康状態を明らかにする。

研究計画：

１． Skakkebeakらとの国際共同研究「妊孕能を有する男性の生殖機能調査―妊娠女性のパートナーを対象とした研究―」の川崎・横浜地区での調査(300例)を終了する(岩本 )。統計・疫学の専門家による質問票の解析を行う。さらに解析法の問題点等を検討する（伊津野）。

２． 日本国内での男性生殖機能の地域差を見るべく、川崎・横浜地区に続き、北海道、北陸、関西、北九州の4地域での国際調査を実施するための準備に入り調査を開始する。各地域の調査拠点は札幌医科大学、金沢大学医学部、大阪大学医学部、原三信会病院の各泌尿器科に置き、産婦人科ならびに関連の病院等の協力を得て調査を行い、調査結果の地域差等を検討する (奥山、伊津野)。

３． 複数の拠点で調査を行うために、国際調査のプロトコールに基づいた精液検査、測定法の統一化をめざし、検査技術者の教育訓練を行う。さらに調査期間中、毎月、精液検査の精度管理のために精液サンプルが各拠点に送られ、そのデーターの解析を行う。 (兼子、伊津野)。

4. 妊孕能を有する選択された集団だけでなく、非選択、若い世代の男性生殖機能の調査について、その必要性、条件の設定、地域の選定等、倫理面を考慮した調査方法について検討し、来年度からの実施を目指して準備に入る(岩本、奥山)。

5. 慶応義塾大学医学部家族計画相談所において、ＡＩＤのために提供された18〜25歳の男性について、過去３０年間の記録に基づき、精液所見、その経時的変化等について、大型コンピュータを用いた多重解析を行う (末岡)。

6. 兼子らは初めて精漿中の断片化DNAフラグメント及びATP最終代謝産物アデノシンの存在を確認したが、それら精漿中成分の測定から精子形成と分解に関する情報を得ることにより、ヒトの造精機能とその障害の程度を評価する、全く新しいパラメータの開発を目指す。受精には精子濃度ばかりでなく運動性が重要であることから、精子の運動生理学的検討による運動能の臨床的な評価法ならびに解析装置に関する検討を行う(兼子)。

7. 周産期における暴露が雄性生殖機能に影響することが知られているノニフェノール、ビスフェノールＡ、フタル酸エステル等を用いて２・３世代にわたる動物実験を行い、雄生化に重要な胎児期精巣内のステロイド代謝酵素系への異常の有無、精巣のSertoli細胞、Leydig細胞の数及び形態変化、精巣上体尾部精子濃度、精子運動率、自然妊娠数、あるいは体外受精・顕微受精による精子の質および受精能を検討する。（小林）

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