At the 6th Meeting of the National Co-ordinators of the OECD Test Guidelines Programme in December 195, Australia and the Nordic countries proposed to start work on endocrine disrupters and to begin with an overview of currently available methods suitable to screen and test chemicals for endocrine disrupting activity.　The UK offered to take the lead in drafting this Detailed Review Paper which would provide a full state-of-the-science in this field.　The objectives of the OECD Endocrine Disrupters Activity are to: (i) provide information and co-ordinate activities, (ii) develop new and revise existing test Guidelines to detect endocrine disrupters, and (iii) harmonize hazard and risk characterisation and assessment approaches for endocrine disrupters among Member countries.　These objectives are in full agreement with recommendations from the IFCS (InterGovernmental Forum on Chemical Safety) for work to be carried out by IOMC (InterOrganisational Programme for the Sound Management of Chemicals).

　In addition to the DRP, a questionnaire on the concern and national activities with respect to endocrine disrupters was developed and circulated to the Member countries in December 1996. 　Responses were received from 21 countries and subsequently analysed by the Nordic countries.　It appeared that in half of the countries endocrine disrupters are a major concern, other countries considered it a concern but not of utmost importance.　Countries expressed caution with respect to the identification of the most appropriate endpoints for hazard characterisation: time is needed for scientific review of available methodology and for the validation of selected test methods.　The reproductive organ systems in mammals and aquatic species, including hormone determinations were considered the most relevant endpoints.　The need to revise existing test Guidelines (414, 416, 421, 422) was frequently mentioned.

　The DRP was well received in Member countries and 19 sets of written comments were received by the Secretariat. These included Member countries, WWF and industry.　Although there was strong support for the document, it was also criticised for a lack of coverage of the non-mammalian species. Further, the DRP did not thyroid hormones.　The DRP did not make recommendations for the adoption of in vitro tests as OECD Guidelines as this was considered too early.　The DRP also stressed the need for transparency with respect to the selection of most promising (screening) tests and for full validation of selected methods.　Two workshops, held in Weybridge, UK (December 1996) and Veldhoven, the Netherlands (April 1997) and organised jointly with OECD came up with similar results and recommendations.

　In December 1997, the 9th Meeting of National Co-ordinators of the Test Guidelines Programme and the Risk Assessment Advisory Body recommended the establishment of a joint Working Group on Endocrine Disrupters Testing and Assessment (EDTA).　The EDTA with participation of Member countries, European Commission (EC), IPCS, WWF, industry and labour organisations met for the first time in March 1998.　The objectives of the first meeting were to: (i) identify and prioritise enhancements and modifications to existing Test Guidelines, (ii) identify and prioritise new Test Guideline needs, (iii) develop a workplan for the updating of existing and the development of new Test Guidelines, including validation work as appropriate, and, (iv) develop a harmonized testing strategy for the screening and testing of endocrine disrupters.　The EDTA Working Group discussed the following testing strategies, considered as most relevant: (i) the Proposed Model Testing Strategy as recommended by the "Weybridge" workshop, (ii) the Proposed Hazard Identification Scheme, recommended by the "Veldhoven" workshop, and (iii) the US EDSTAC (Endocrine Disrupters Screening and Testing Advisory Committee) Conceptual Framework.　The EDTA Working Group reached agreement on an Initial Framework for the Testing of Endocrine Disrupting Substances which is based on three levels.　The first level comprises an initial assessment and no testing is involved at this level. Based on existing information, including physical-chemical data, QSAR's, exposure estimations and available toxicological data, a decision is made on further work.　The next level comprises screening.　The purpose of the screening would be to set priorities for more in-depth studies and to study mechanisms of action.　Both in vivo and in vitro assays are considered at this level.　The third level is subdivided into hazard identification/characterisation testing and, finally, definitive testing.　The latter includes a full two-generation reproductive toxicity study, sufficiently enhanced to cover endpoints specifically sensitive to endocrine disrupters.　At this level also an aquatic environmental toxicity study (most likely in fish) is considered. 　The former includes a series of mammalian tests covering in utero exposure, the growing-up phase and the mature animal.　With respect to the environment tests in birds and amphibians are considered.　The EDTA Working Group also made recommendations as to the endpoints which need to be included in the various existing Test Guidelines to sufficiently enhance these tests for use in endocrine disrupters testing.

　A major activity which is currently being initiated is the validation of (screening) tests, which are currently recommended. The EDTA Working Group reached consensus on the approach for validation, taking into account the principles and criteria as established by OECD based on the outcome and recommendations of a Workshop held in Solna, Sweden in January 1996.　These principles and criteria are also adopted by the US (through ICCVAM) and the European Union (through ECVAM). 　Validation testing will start after the Summer in 1998 simultaneously in Europe, Japan and the US.　The same small series of chemicals which are identified as strong and weak endocrine disrupters will be used in all three regions and Management Committees will be established to oversee and co-ordinate the activities.

　Copies of all slides used during the presentation will be provided to the audience.

　1995年12月の「OECDテスト指針プログラムに関する各国コーディネーターの第６回会合」において、オーストラリアおよび北欧諸国は、内分泌撹乱物質に関する作業を開始することにより、内分泌撹乱作用について化学物質のスクリーニングおよびテストに適した現在利用可能な方法についての概要調査を実施するよう提案した。イギリスは、この分野における科学技術を網羅した詳細な調査報告書 (Detailed Review Paper = DRP) の草案の作成について主導的役割を果たす用意のあることが表明した。
　OECDの「内分泌撹乱物質に関する活動」は、(i) 情報を提供し活動を調整すること、(ii) 内分泌撹乱物質の検出に関する新たなテスト指針を作成し、既存のテスト指針の見直しを行なうこと、(iii) 加盟国間において、内分泌撹乱物質に関する危害およびリスクの特性決定ならびに評価手法の整合性を図ることを目的としている。これらは、「化学物質の健全管理に関する組織間プログラム (IOMC)」で実施されることになっている作業についての「化学物質の安全性に関する政府間フォーラム (IFCE)」からの勧告と完全に一致するものとなっている。
　上記DRPに加えて、1996年12月には、内分泌撹乱物質に関する懸念および国内活動についてのアンケートを作成し、加盟国宛に配付した。21ヵ国から回答がよせられ、北欧諸国によってその内容分析が実施された。その結果、半数の国で内分泌撹乱物質が非常に重要な関心事になっていること、また、残りの国々では懸念の対象とはなっているが必ずしも最重要事項ではないことが明らかになった。いくつかの国々からは、現時点で利用可能な方法について科学的に検討し、適切と考えられる方法について確認作業を行なうためには時間が必要であることから、リスクの特性決定の最も適切と思われるエンドポイントの確認のためには慎重な取組が必要であるとの意見が出された。ホルモンの測定を含めて、哺乳類および水生種の生殖器官系が最も適切なエンドポイントであるとされた。さらに、既存のテスト指針 (414, 416, 421, 422)の見直しの必要性についても多くの国から指摘があった。
　DRPは加盟国において十分に受け入れられ、事務局に対して、加盟国、世界野生生物基金 (WWF) ならびに産業界から19通のコメントがよせられた。DRPについては強力な支持を得ているものの、哺乳類以外の種に関する記載が不十分である
との批判もあった。また、DRPでは、甲状腺ホルモンは取り上げられなかった。
　また、時期尚早であるという理由により、OECDの指針としてin vitroにおけるテストを採用するようにとの勧告も行なわれなかった。さらに、DRPでは、最も有望と思われる（スクリーニング）テストの選定については透明性が必要であること、ならびに選定されたテスト方法については十分な確認作業が必要であることも強調した。OECDと共同でイギリスのウェイブリッジおよびオランダのヴェルデホーベンで開催された2つのワークショップ（1996年12月ＵＫ；1997年４月オランダ）でも同様の結果／勧告が採択された。
　1997年12月、「テスト指針プログラムに関する各国コーディネーターおよびリスク評価に関する諮問組織の第９回会合」において、「内分泌撹乱物質のテストおよび評価に関する合同検討会 (EDTA)」の設立が勧告された。1998年３月、OECD加盟国、欧州委員会 (EC)、アイピーシーエス (IPCS)、世界野生生物基金 (WWF)、産業界および労働者組織が参加して、EDTA検討会の最初の会合が開催された。同初回会合では、(i) 既存のテスト指針の改善／修正に関する確認と優先順位の決定、(ii) 新たなテスト指針の必要性の確認と優先順位の決定、(iii) 必要時の確認作業を含めた既存のテスト指針の更新と新規テスト指針の作成に関する作業計画の設定、(iv) 内分泌撹乱物質のスクリーニングとテストに関する統一的なテスト方針の設定等が重要課題となった。同EDTA検討会では、最も関連性が高いとの判断から、(i) ウェイブリッジで開催されたワークショップで勧告された「テスト方針モデル案」、(ii) ヴェルデホーベンのワークショップで勧告された「危害認識計画案」、および (iii) 米国の「内分泌撹乱物質のスクリーニングとテストに関する諮問委員会 (EDSTAC)」の基本的なフレームワークについて協議が行なわれ、３つのレベルで構成される内分泌攪乱物質のテストに関する初期フレームワークについて合意に達した。第１レベルは初期評価で構成され、このレベルではテストは実施しない。物理化学的データ、QSAR、暴露算定および現時点における毒性学的データ等、現時点で入手可能な様々なデータ／情報をもとに今後の作業に関する判断を行なう。第２レベルはスクリーニングで構成される。スクリーニングにおいては、より詳細な試験についての優先順位を設定するとともに作用メカニズムに関する試験を実施する。このレベルでは、in vivoとin vitroにおける双方の分析を行なうことが計画されている。第３のレベルは、危害の確認／特性決定に関するテストと最終的には限定的なテストに分割される。後者においては、内分泌攪乱物質に対して特に感度の高いエンドポイントを含めるために十分に改善された完全な２世代繁殖毒性試験を含める。また、このレベルでは、水生環境における毒性試験（魚類を使用する場合が多い）に関する試験を行なうことも考慮されている。前者においては、子宮内曝露、成長段階および成熟段階における一連の哺乳類試験を含む。環境に関連して、鳥類や両生類における試験も考慮されている。また、EDTA検討会では、内分泌攪乱物質のテストに利用できるよう、既存の各種テスト指針を改善する上でこれらのテスト指針に含める必要があると思われるエンドポイントについての勧告も行なった。
　現時点では、現在勧告されている（スクリーニング）テストの確認作業が重要な活動になっている。EDTA検討会では、1996年１月にスウェーデンのソルナで開催されたワークショップでの成果／勧告事項にもとづきOECDが設定した原則と基準を考慮して、確認の手法に関して合意に達した。米国（ICCVAMを通じて）や欧州連合（ECVAM を通じて）においても同原則と基準が採用されている。確認テストは、1998年の夏以降、欧州、日本および米国で一斉に開始されることになっている。この確認テストでは、いずれの地域でも、強力な内分泌攪乱物質であることが確認されている化学物質および弱い内分泌攪乱物質であること確認されている化学物質の両方につき同系列の化学物質が使用されることになっている。
　さらに、これら地域の確認テスト作業の監督および調整を行なうために「管理委員会」が設置される予定である。

　There is a growing body of scientific evidence indicating that a number of substances interfere with the endocrine systems, and have, thus, the potential of causing adverse effects to both humans and wildlife.　These compounds, known as endocrine disrupting chemicals (EDCs) or endocrine disruptors (EDs) have been defined as exogenous substances that cause adverse health effects in an intact organism, or its progeny, consequent to changes in endocrine function.　EDs (and potential EDs) encompass a variety of chemicals, including natural and synthetic hormones (also phyto-estrogens), pesticides, monomers and additives used in plastics industry, organometals, detergent components and breakdown products, and persistent environmental pollutants like PCBs, PCDDs and PCDFs.　EDs may interact with the endocrine system at various levels, interfering with hormone synthesis, storage/release, transport and clearance, receptor recognition and binding and post-receptor activation.　Target organs potentially affected include male and female reproductive systems, the central nervous system, the thyroids and the immune system.　This issue has been the subject of a number of reviews.

　Reasons for concern included evidence for a number of trends: There are indications for an increase in the incidence of some hormonally sensitive carcinomas, including female breast cancers, as well as testicular and prostate cancers.　There are also indications for a decrease in sperm count and quality in a number of countries.　Also, there are associations between exposure to given EDs and altered physical and mental development in children.　A causal relationship of the observed effects with chemical exposure has not yet been adequately established, however.

　In order to establish a sound basis for scientific assessment of EDs there is a need to generate adequate evaluated data on the exposure to and the health effects of EDs, to promote the development of human resources adequately trained to deal with the complex problem of endocrine disruption, and to evaluate and coordinate ongoing research efforts.

　At the Second Session of the Intergovernmental Forum on Chemical Safety (FORUM II), held in February 1997, concern was expressed regarding the potential health and ecological effects of EDs. A number of recommendations were made to the member organizations of the Inter-Organization Programme for the Sound Management of Chemicals (IOMC), notably IPCS and OECD, concerning approaches and means for coordinating and/or supporting efforts to address the issues internationally. 　Two major recommendations addressed specifically the need to promote coordinated research strategies and processes based on identified research priorities and gaps, and to adopt and maintain an inventory of research activities and other relevant information.　At the Fiftieth World Health Assembly, resolution WHA 50.13 on "Promotion of Chemical Safety, with Special Attention to Persistent Organic Pollutants" was adopted.　This resolution called upon the Director-General of WHO to "take the necessary steps to reinforce WHO leadership in undertaking risk assessment as a basis for tackling high-priority problems as they emerge, and in promoting and coordinating related research, for example, on potential endocrine-related health effects of exposure to chemicals and on the possible links with cancer and reproductive, neurological and immunological disorders".

　The 1997 Declaration of the Environmental Leaders of the Eight on Children's Environmental Health specifically addressed the issue of endocrine disrupting chemicals.　It stated that "infants and children may be at particular risk to the potential effects of these contaminants.　Children may be exposed to endocrine disrupting chemicals in utero, through breast milk and in the environment." In their declaration, the environment leaders encouraged continuing efforts to compile an international inventory of research activities, develop an international assessment of the state of the science, identify and prioritize research needs and data gaps, and develop a mechanism for coordinating and cooperating on filling of the research needs.

　In assessing the risk to human health from exposure to endocrine disrupting chemicals, the same basic principles apply as in the case of any chemical.　Thus, there is no need to develop a new risk assessment paradigm.　However, the endocrine system is complex by nature, and multiple-organ interactions and effects are not seldom.　Feedback mechanisms are in place, which must be considered.　Besides, there is a potential for adaptation, since even physiological levels of hormones may vary considerably and homeostasis has to be maintained.　This leaves a major question to be answered as to how large an interference with the endocrine system is required for an overt effect to be seen? With respect to receptor binding, for example, how many receptor molecules must be occupied for an adverse effect to occur?　In conducting risk assessment, these issues need to be carefully considered.　It must also be taken into account that endocrine disruption is an overarching mechanism, and that the potential toxic outcomes may therefore be diverse in nature, possibly involving several organs.

　There is a large controversy concerning the shape of the dose-response curve.　This applies, in particular, to the low-dose portion, with linear as well as non-linear, U-shaped and bimodal approaches being proposed.　Another question is whether we are looking at the same toxic outcome at low as compared to high exposure levels, or whether different mechanisms account for effects at both ends of the dose-response curve.　Finally, in view of the adaptive homeostatic systems which are operative, what doses of an ED are needed to compromise a functioning biological system?

　In assessing the effects of EDs, there is a need to account for possible interactions, since, generally, humans are often exposed to mixtures of chemicals, and there is a potential for simultaneous exposure to several EDs.　All kinds of interactions are obviously possible, including additivity, synergism, potentiation or antagonism.　As in the case of exposure to mixtures of chemicals causing endocrine-independent effects, there is no general valid methodology to evaluate ED mixtures.　In the case of receptor binding leading to common post-receptor effects, there is a possibility of using the Toxic Equivalency approach developed for polychlorinated dibenzo-p-dioxins, dibenzofurans and dioxin-like polychlorinated biphenyls.　 Such an approach requires, however, that all compounds bind to the same receptor, and that the effects observed are a consequence of such an event.　Such an approach cannot be used for a toxic endpoint if the chemicals involved can operate via different mechanisms.　Since this is the case with EDCs, approaches to evaluate multiple chemical exposures would be more complicated.

　Another general issue relevant to effects assessment is the fact that endogenous hormones and some natural compounds also interact with the endocrine system. 　It is therefore important to learn more about physiological fluctuations in hormone levels and their biological consequences.　Also, there is a need to conduct research with respect to species differences in endocrine system regulation and susceptibility to provide a better basis for interspecies extrapolation.

　The organizations of the IOMC have responded positively to the requests expressed at these international fora.　The OECD has taken a lead on delineating testing methods and on identifying testing priorities and gaps.　Work to compile and harmonize the definitions and terms appropriate to endocrine disruption will be conducted within the joint IPCS/OECD project on harmonization of risk/hazard assessment terminology.

　The IPCS has embarked on a project with a number of national/regional agencies to establish and maintain an inventory of research activities on endocrine disruption.　In addition, the IPCS will provide an international report on the state of the science based on existing reviews.　A steering group overviewing both activities has been established.　It met first in Washington on 16-18 March 1998.　The Steering Group discussed the structure and content of the global inventory of research and agreed on criteria for inclusion of research projects.　It also defined the objectives and scope of the international assessment.　An annotated outline was developed and a process to develop, review and finalize the document was agreed on.

　The group agreed on the following working definitions:　"An endocrine disruptor is an exogenous substance or mixture that alters function(s) of the endocrine system and consequently causes adverse health effects in an intact organism or its progeny, or (sub)populations", and　"A potential endocrine disruptor is an substance or mixture that possesses properties that might be expected to lead to endocrine disruption in an intact organism or its progeny, or (sub)populations".

　多くの化学物質が内分泌系に関与し、ヒトおよび野生生物に有害影響を及ぼす可能性があることを示唆する科学的根拠が増加しつつある。内分泌撹乱化学物質(EDC)または内分泌撹乱物質(ED)として知られているこれらの化合物は、内分泌機能を変化させ、その結果健康な生物やその子孫に有害な健康影響を及ぼす外因性物質として定義されている。ED（および潜在的ED）には様々な化学物質が含まれ、天然および合成ホルモン（含フィトエストロゲン）、農薬、プラスチック業界で用いられるモノマーや添加物、有機金属、洗剤成分や分解産物、またPCB、PCDD、PCDFなど持続性の環境汚染物質などがある。EDは様々なレベルで内分泌系と相互に作用し、ホルモンの合成、貯蔵／放出、輸送や浄化、受容体認識や結合および後受容体活性化に関与するものと考えられる。対象となりうる器官には、雌雄の生殖系、中枢神経系、甲状腺および免疫系が含まれる。この問題に関しては多くの検討がなされてきている。
　懸念を抱く理由としては、最近観察される多くの傾向に関する根拠が挙げられる：精巣がんおよび前立腺がんまた女性乳がんを含むいくつかのホルモン感受性がんの発症の増加が示唆されている。また、多くの国で精子数の減少およびその質の低下も示唆されている。子供において、EDの曝露と精神的・身体的発育の変化との関連性も挙げられている。しかし、化学物質の曝露と観察さる影響との因果関係については未だ適切に実証されていない。
　EDの科学的評価のための十分な基礎を確立するためには、ED曝露と健康への影響に関し適切に評価されたデータを整備し、複雑な内分泌撹乱問題を処理するために然るべき訓練を受けた人材の開発を促進し、かつ現在進行中の調査研究を評価・調整する必要がある。
　1997年2月に開催された化学物質の安全性に関する政府間フォーラムの第2回セッション(フォーラムII)で、EDの健康と生態系への潜在的影響に関して懸念が表明された。「化学物質の健全な管理に関する組織間プログラム(IOMC)」のメンバー組織、特にIPCSとOECDに対し、その問題の国際的な取り扱いに対する作業を調整し援助するための取り組みおよび手段に関して、多くの勧告がなされた。２つの主要な勧告では、研究に関し確認された優先順位および相違点に基づき研究の方針や過程の調整を促進する必要がある旨、また研究活動情報およびその他の関連情報の目録を作成し維持する旨の必要性が特に強調された。第15回「世界保健大会」において、“特に持続性有機汚染物質に注目した、化学物質の安全性の促進に関する決議”（WHA 50.13）が採択された。この決議は、WHOの事務総長に対し、優先順位の高い問題が生じた場合、それを処理するための基礎としてのリスク評価を実施し、また、例えば化学物質の曝露における潜在的な内分泌に係わる健康影響および、曝露とがんや生殖、神経、免疫障害との関連の可能性につき、関連研究を促進・調整する際のWHOのリーダーシップを強化するために必要な処置を講ずるよう要求した。
　「子供の環境衛生に関するグループの環境リーダーによる1997年宣言」は、内分泌撹乱化学物質問題に特に注意を向けている。この宣言では“幼児や子供はこれらの汚染物質の潜在的な影響を受ける危険性が特に高い。また、子宮内でまたは母乳を通して、さらには環境中で内分泌撹乱化学物質の曝露を受ける恐れがある”と述べた。その宣言において、環境リーダーは、研究活動を記載した国際的目録を作成し、科学に基づく国際的評価を整備し、研究の必要性やデータの相違点を認識し優先順位を設定し、また研究の必要性を満足するための調整および協力に関する体制を整備するために継続的努力を行うよう奨励した。
　内分泌撹乱化学物質の曝露におけるヒトの健康に対するリスクを評価する際には、何れの化学物質においても同じ基本的原則が適用される。従って、新たにリスク評価の範例を整備する必要は無い。しかし、内分泌系は複雑な特質を有し、複数の器官の相互作用や影響は希ではない。フィードバック機序がしかるべき状態にあり、このことについては考慮されるべきである。
　また、ホルモンの生理学的レベルは相当に多様であり、恒常性が維持されなければならないため、順応の可能性がある。このことは、明らかな影響を及ぼすのには内分泌系にどの程度関与する必要であるかについて問題を残している。受容体結合に関しては、例えば、有害影響が生じるためにはどのぐらいの受容体分子が結合しなければならないか？リスク評価を実施する際には、これらの問題は注意深く考慮する必要がある。内分泌撹乱作用は包含的機序であり、従ってその潜在的毒性結果は、恐らく多くの器官が関与するため、その本質において多様である可能性があることも考慮に入れなければならない。
　用量−反応曲線の形状に関して大きな論議がある。特に、このことは低用量部分についても言えることであるが、直線性のみならず、非直線性、Ｕ形状および２並数アプローチも有する。また別に、高曝露レベルと比較した場合、低レベルで同じ毒性結果が観察されるかどうか、または用量−反応曲線の両端における影響が異なった機序によって説明がつくかどうかという疑問がある。最終的には、作用している適応恒常性系の観点から、生物系の機能に影響を及ぼすためにはEDのどの程度の用量が必要であろうか?
　EDの影響を評価する際、一般的にヒトはしばしば複数の化学物質の混合物の曝露を受け、またいくつかのEDから同時に曝露を受ける可能性があるため、相互作用の可能性を考慮することが必要である。明らかに添加、相乗、増強、拮抗を含む全てのタイプの相互作用が考えられる。内分泌非依存性影響を誘発する化学物質の混合物の曝露を受けた場合と同様、ED混合物を評価する一般的に有効な方法は無い。共通の後受容体影響を引き起こす受容体結合の場合、ポリ塩化ジベンゾ−ｐ−ジオキシン、ジベンゾフランおよびダイオキシン系のポリ塩化ビフェニールのために開発された毒性等価手法を用いることができるかもしれない。しかし、そのような手法を適用するには、全ての化合物が同じ受容体に結合し、その結果として効果が観察される必要がある。
　関与する化学物質が異なった機序によって作用する場合、そのようなアプローチは毒性のエンドポイント関して適用することはできない。これはEDCに関する場合であり、複数の化学物質に関する曝露を評価する手法はもっと複雑であろう。
　また、影響評価に関する別の一般的問題は、内因性ホルモンといくつかの天然化合物が内分泌系と相互作用するという事である。従って、ホルモンレベルにおける生理学的変動およびそれらの生物学的結果について更に知ることが必要がある。種間外挿のためのより妥当な基礎を得るため、内分泌系の調整機能および感受性に関する種差における研究を行う必要がある。
　IOMCの加盟組織は、これらの国際フォーラムで表明された要求に積極的に答えてきた。OECDは試験方法を明確にし、試験優先順位と相違点を把握するために指導的立場に立ってきた。内分泌撹乱に関する適切な定義および用語をまとめ、調整する作業は、リスク／危害評価の用語の調整に関するIPCS／OECD共同企画内で行われることになっている。
　IPCSは、内分泌撹乱に関する研究活動の目録を確立し維持するために、多くの国や地域当局と共同で１つの企画を開始した。加えて、IPCSは、既存考察に基づき科学的立場に立った国際的報告書を公表する予定である。両方の活動を概観する指導グループが確立され、1998年3月16日―18日にワシントンで初めて会議が開かれた。世界的な研究目録の構成と内容について検討し、研究企画に含めるべき基準に関して合意した。
　また、国際的評価の目的と範囲についても定義した。注釈概略が作成され、資料の作成、検討、仕上げの過程が合意された。
　その指導グループは以下の実用的定義について合意した。
　“内分泌撹乱物質とは、健康な生物、その子孫または小集団（亜群）において、内分泌系機能を変化させ、結果的に健康に有害影響を及ぼす外因性物質または混合物を言う。”また、“潜在的内分泌撹乱物質とは、健康な生物、その子孫または小集団（亜群）において、内分泌撹乱に至ることが予期される特性を持つ物質または混合物を言う。”

　Endocrine disrupting chemicals have emerged as a major environmental issue Signals from fish and wildlife populations, coupled with evidence from experimental toxicology and human epidemiology have led to an emerging.
　 hypothesis that chemicals may be affecting reproduction and development.
　In the U.S., these concerns have led to the passage of the Food Quality Protection Act (FQPA) and the Safe Drinking Water Act (SDWA) Amendments of 1996.
　EPA responded to this legislation by forming the Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Committee (EDSTAC) to provide advice to the agency regarding implementatione of provisions of these laws.
　The FQPA requires EPA to screen pesticides for estrogenic effects on human health and, in conjunction with the SDWS. also permits EPA to screen other substances and extend the screening to other hormonal effects and substances found in drinking water sources.
　EDSTAC has made substantial progress in four areas: 1) a conceptual framework to guide its work, 2) a priority setting strategy using existing information and higthroughput pre-screening assays, 3) a screening battery of eleven in vitro and in vivo assays, 4) a testing battery of four multi generation in vivo studies and 5) a communications and outreach strategy to inform the public of EDSTAC recommendations.
　The recommendations in each of the five areas, as well as implementation by EPA will be discussed.

　In addition to screening and testing, EPA is pursuing a research agenda aimed at developing: 1) baselin information on reproduction and development of wildlife species, 2) an understanding of endocrine disruptor mechanisms , 3) developing better data on exposure to EDCs, and 4) risk assessment models for assessing endocrine disrupting chemicals.
　The EPA is chair of the committee that developed the US government inventory of endocrine disruptor research.
　The inventory is being expanded to include private sector and government sponsored research of all OECD countries.

　内分泌撹乱化学物質が大きな環境問題として浮上している。魚類や野生生物における様々な兆候および実験毒性学やヒトの疫学における根拠等をもとに、様々な化学物質が生殖や発生に影響をおよぼしているのではないかとの仮説が生まれている。
　このような懸念を反映して、アメリカでは、「食品品質保護法 (FQPA)」ならびに「飲料水安全法 (SDWA)」に関する「1996年修正条項」が可決された。これを受けて、EPAでは、これらの法律における規定の実施についてＥＰＡに助言を与えることを目的とした「内分泌撹乱物質のスクリーニングとテストに関する諮問委員会 (EDSTAC)」を組織した。FQPAでは、ヒトの健康におよぼすエストロゲン作用に注目して農薬のスクリーニングを行なうよう、またSDWAに関連し、他の様々な物質についても同様のスクリーニングを行ない、エストロゲン作用以外のホルモン作用や飲料水の水源に含まれる物質にまでスクリーニングの範囲を拡大するようEPAに求めている。EDSTACでは、1) 同諮問委員会の活動指針となる基本的なフレームワーク、2) 現時点で入手可能な情報にもとづく優先順位設定のための方策ならびに大量処理（ハイスループット）予備スクリーニングを行なうための分析法、3) 11種類のin vitroおよびin vivo分析によるスクリーニンググループ、 4) ４種類のin vivoにおける多世代繁殖試験によるテストグループ、5) EDSTACの勧告を公表するための伝達手段および範囲に関する方策、について既に大きな成果をあげている。上記の各項目に関する勧告ならびにEPA によるこれらの事項の実施については、今後協議されることになっている。
　スクリーニングおよびテストに加えて、EPA では、1) 様々な野生生物種の生殖および発生に関する基本データの整備、2) 内分泌撹乱メカニズムの解明、3) 内分泌撹乱化学物質に関する詳細データの整備、4) 内分泌撹乱化学物質の評価に使用するリスク評価モデルの作成、に関する調査計画も進めている。EPAは、内分泌撹乱物質の研究に関するアメリカ政府の目録作成にあたった委員会の座長をつとめている。現在、この目録を拡大して、すべてのOECD加盟国におけるプライベートセクターや政府援助による研究を含めるための作業を継続中である。

１．食品等からの暴露に関する調査研究 ３３０百万円

課題名	内分泌かく乱物質の胎児、成人等の暴露に関する調査研究	内分泌かく乱物質の食品、食器等からの暴露に関する調査研究	内分泌かく乱物質の水道水からの暴露等に関する調査研究
主任研究者名	中澤裕之 星薬科大学教授	齋藤行生 国立医薬品食品衛生研究所副所長	国包章一 国立公衆衛生院水道工学部長
研究概要	１ 内分泌かく乱物質の胎児 ・乳児暴露等に関する調査研究 (1) 臍帯血及び母乳中の内分泌かく乱物質に関する研究 (2) 母乳中の内分泌かく乱物質と乳児の健康影響に関する研究 ２ 内分泌かく乱物質の成人暴露等に関する調査研究 (1) 子宮内膜症患者の腹水中における内分泌かく乱物質に関する調査研究 (2) 成人の血液、毛髪中における内分泌かく乱物質と食生活要因等に関する調査研究 (3) ヒト解剖検体の肝臓、脂肪、血液等各種臓器、部位への内分泌かく乱物質の分布等に関する調査研究	１ フタル酸エステル等の暴露に関する調査研究 (1) 食品経由一日摂取量等に関する調査研究 (2) おもちゃ、ポリ塩化ビニル食器等からの溶出に関する調査研究 ２ ビスフェノールＡ等フェノール化合物の暴露に関する調査研究 (1) 食品中の含有量に関する調査研究 (2) ポリカーボネート食器、食品缶詰等からの溶出に関する調査研究 ３ 肥育用ホルモン等の畜水産食品中の残留に関する調査研究 (1) 牛肉中の肥育ホルモンに関する調査研究 (2) 魚介類中のトリブチルスズ、ＰＣＢ、ＤＤＴ等の汚染に関する調査研究 ４ その他の内分泌かく乱物質の暴露に関する調査研究 (1) ポリスチレン食器等からのスチレンダイマー、トリマー等の溶出に関する調査研究 (2) 食品中の有機塩素系農薬に関する調査研究 (3) 食品中の植物エストロゲンに関する調査研究	１ 環境汚染に由来する水源起因の物質等に関する調査研究生活排水、産業排水に起因する物質を中心に、原水における存在量、浄水過程における挙動、水道水における存在量等を調査研究する。 ２ 水道システムに起因する物質に関する調査研究水道管、塗料等の水道用資材において原料や添加物として使用されている物質を中心に、水道における使用実態、水道水への溶出の可能性等を調査研究する。
研究費	１４５百万円	１１４百万円	７１百万円
分担研究者名 （五十音順）	織田肇 大阪府立公衆衛生研究所副所長 秦順一 慶応大学医学部教授 牧野恒久 東海大学医学部教授 松浦信夫 北里大学医学部教授	外海泰秀 国立医薬品食品衛生研究所大阪支所食品試験部長 豊田正武 国立医薬品食品衛生研究所食品部長 松原チヨ 東京薬科大学教授 山田隆 国立医薬品食品衛生研究所食品添加物部長 渡辺悠二 東京都立衛生研究所	安藤正典 国立医薬品食品衛生研究所環境衛生化学部長 一戸正憲 （社）日本水道協会 伊藤禎彦 京都大学大学院助教授 木下正明 （財）水道技術研究センター

２．繁殖影響、体内動態等に関する調査研究 ５７０百万円

課題名	２８日間反復投与試験等に関する調査研究 （ＯＥＣＤテストガイドライン国際共同バーションプロジェクト）	ビスフェノールＡ、ゲニステイン等の繁殖影響及び体内動態等に関する調査研究
主任研究者名	広瀬雅雄 国立医薬品食品衛生研究所安全性試験研究センター病理部長	福島昭治 大阪市立大学医学部教授
研究概要	ＯＥＣＤ内分泌かく乱物質検査及び評価ワーキンググループ（ＥＤＴＡ）の検討を踏まえて実施される国際共同バリデーションプロジェクトに参加するため、統一的な試験計画により、次の試験を実施する。 (1) ２８日間反復投与試験 ５品目 (2) 子宮重量等を指標とした生体（インビボ）試験 ５品目 なお、２世代繁殖試験についてもその実施が検討されているところである。	１ 内分泌かく乱作用が報告されているビスフェノールＡ、ゲニステイン等４物質について、ラットを用いた２世代繁殖試験び蓄積性、胎児や乳汁への移行等を含む体内動態試験 （ サル、ラット）を実施し、ヒトの健康影響について検討する。 対象物質は次のとおり。 ・ビスフェノールＡ ・ゲニステイン ・ノニルフェノール ・ブチルベンジルフタレート ２ 内分泌かく乱物質の行動、免疫等に関する調査研究
研究費	２７７百万円 （機関委託分を含む。このうち１９０百万円は当面保留。）	２９３百万円 （機関委託分を含む。）
分担研究者名 (五十音順)	井上達 国立医薬品食品衛生研究所 安全性試験研究センター毒性部長 藤井治 三菱化学安全科学研究所 山崎寛治 （財）化学品検査協会	池上幸江 国立健康・栄養研究所食品科学部長 大野泰雄 国立医薬品食品衛生研究所 安全性試験研究センター薬理部長 川島邦夫 国立医薬品食品衛生研究所 大阪支所生物試験部長 武田健 東京理科大学薬学部教授 別府正敏 東京薬科大学教授
機関委託	（財）食品薬品安全センター	（財）食品農医薬品安全性評価センター （財）食品薬品安全センター
その他	本プロジェクトについては、通産省（２８日間反復投与試験：３品目）、環境庁（２８日間反復投与試験、子宮重量等を指標とした生体試験：各１品目）も参加予定。農林水産省は参加を検討中。

３．超高速選別法に関する調査研究 １００百万円

課題名	内分泌かく乱物質の超高速選別法の開発・検証に関する調査研究
主任研究者	菅野純 国立医薬品食品衛生研究所 安全性試験研究センター毒性部第三室長
研究概要	１ ＨＴＰＳを利用した超高速分析法の検証に関する調査研究 内分泌かく乱作用の可能性のあるものを迅速に選別するために、エストロゲン様作用、アンドロゲン様作用、甲状腺ホルモン様作用を指標としたハイスループット（ＨＴＰＳ）による超高速自動分析法の検証を行う。なお、本法は詳細な試験を行うに当たっての優先順位付けのために用いられるものである。 ２ バイオフィールド３次元構造活性相関の利用に関する調査研究 内分泌かく乱作用の可能性のあるものを選別するため、内分泌かく乱作用に関する試験結果、化学物質の構造及びホルモンレセプターの構造等を有機的に連携づけるバイオフィ ールド３次元定量的構造活性相関を利用した方法を調査研究する。
研究費	１００百万円
分担研究者 （五十音順）	井上達 国立医薬品食品衛生研究所安全性試験研究センター毒性部長 庄野文章 住友化学工業環境・安全部 高月峰夫 （財）日本化学品検査協会
その他	１のＨＴＰＳについては通産省と共同で実施。

１．安全性に関する資料

○ スチレンダイマー（３種類）及びスチレントリマー（３種類）について、ラット子宮細胞質画分を用いたエストロジェン受容体との結合試験及びアンドロジェン受容体の結合試験を実施したところ、いずれも結合能はほとんど認められず、ＩＣ５０は求められなかった。また、ダイマー１０種類、トリマー３種類についてヒト乳癌細胞（MCF-7）の増殖能を試験したところいずれについても増殖能が認められなかった。In Vivoでは、それぞれ３種類について、ラットの子宮肥大試験（Uterotropic Assay）を実施したところいずれも子宮重量の増加、病理組織学的な変化は認められなかった（検査機関：日清食品（株）中央研究所）。
　（（社）日本即席食品工業協会、投稿準備中、資料５ー１）

２．暴露等に関する資料

○ ポリスチレン容器入り即席めん中の熱湯を注ぎ、１０分間室温で放置した。そのスープ、調理排液、めんについてｎ−ヘキサン抽出の操作等を行った後スチレンダイマー及びトリマーを分析したところ、ダイマーは検出されなかったが、トリマーは８検体中５検体から５〜６２ｐｐｂ検出された（検出限界５ｐｐｂ）
　（河村ら、食品衛生学雑誌投稿中、資料５−２）

○ ３商品について、カップの内容物を除去し、９５度の水を満たし、１０分間容器から溶出させたところ、スチレンダイマー及びトリマーについては検出されなかったが、スチレンモノマーについては全ての容器から１〜２ｐｐｂ検出された（検出限界１ｐｐｂ、検査機関：（財）日本食品分析センター）。
　また、３商品について、カップの内容物を除去し、９５度の食用油（サラダ油）を満たして、１０分間容器から溶出させたところ、全ての容器から、スチレンモノマーについては２０〜１００ｐｐｂ、ダイマーについては５０〜１００ｐｐｂ、トリマーについては２０ｐｐｂ〜１．６ｐｐｍ検出された（検出限界１０ｐｐｂ、検査機関：（財）日本食品分析センター）。
　（日本子孫基金、資料５−３）

３．その他

　ポリスチレンのエストロゲン性試験結果について（日本スチレン工業会、資料５−４）

（別添）

（平成１０年３月１３日　食品衛生調査会毒性・器具容器包装合同部会提出資料）

１．ポリスチレンの使用量、基準等

（１）ポリスチレンとは

　ポリスチレンは、一般に、エチレンモノマーとベンゼンからエチルベン ゼンを介して得られたスチレンモノマーを重合させたポリマー（プラスチック）である。

（２）ポリスチレンの食品用途への使用量

(1) ポリオレフィン等衛生協議会調べによると、食品用途への年間使用量等については次のとおり。

〔単位：千トン〕

（生産量）　 （輸出量）　 （国内販売量）　 （うち食品用途） 　１，５０４ 　４０３ 　１，１０１ 　４０

（３）食品衛生法に基づく規格基準

　昭和５４年６月、食品衛生法第１０条に基づき、規格基準を設定。その基準値を欧米と比較すると次のとおり。

(1) 材質中の揮発性物質

日本：　 ＥＵ： 米国：

一般の食品容器 ５０００ｐｐｍ＊１ 規制なし １００００ｐｐｍ＊２

＊１	但し、発泡ポリスチレン（熱湯を用いる物に限る）はスチレン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、n-プロピルベンゼンの濃度の合計が２０ ００ｐｐｍ以下、かつ、スチレン及びエチルベンゼンの濃度がそれぞれ１０００ｐｐｍ以下
＊２	但し、油性食品用については５０００ｐｐｍ以下

(2) 抽出液の蒸発残留物

日本：　 ＥＵ： 米国：

３０ｐｐｍ ６０ｐｐｍ 規制なし

２．安全性に関する資料

○ ＷＨＯの国際がん研究機関（ＩＡＲＣ）は、１９９４年、労働者の暴露データ、ヒトの発がん性に関する疫学データ、動物を用いた発がん性試験データ等を評価し、 その結果として、

(1) ヒトにおいては発がん性について不適切な証拠（ inadequate evidence ）と評価されること

(2) 実験動物においては発がん性について不十分な証拠（ limited evidence ）と評価されること

(3) スチレンは、総合的に、ヒトに対し発がん性の可能性がある（ possibly carcinogenic、グループ２Ｂ）と評価した。
（ IARC Monographs 60, WHO、資料５ー１）

○ ラットを用いた吸入（50, 200, 500, 1000ppm）投与による２年間の慢性 毒性／発がん性試験において、発がん性はみられない。
　（Huntingdan Life Sciences, unpublished、資料５ー２）

○ ラットを用いた吸入（5,50mg/立方m）投与による３から４ケ月の試験において、発情周期の延長がみられた。
　（Gig Sanit 37,29-30,1972、ロシア語の文献につき翻訳のみ、資料５ー３）

○ ポリスチレン製造の副産物（ Dimers:0.94%,Trimers:69.5% ）を用いて、２２日令の雌ラットに単回腹腔内（100,300,1000mg/kg）投与した試験において、1000mg/kgで膣開口の早期化がみめられた。
　（ Dow Chemical, 1978, unpublished、資料５ー４）

○ スチレンの４量体を主成分とするという低分子ポリスチレンを用いて、雌ラットに４日間混餌（ 10,20,40,80,160ppm ）投与した試験において、160 ppm（27.9mg/kg）で子宮重量の増加が認められている。なお、陽性対照としたジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）と比較すると、その強さは２００００分の１と考えられる。
　（ Hercules Incorporated, 1996, unpublished、資料５ー５）

○ MCF-7（ヒト乳がん）細胞を用い、その増殖能を指標に、エストロゲン性を調べた試験において、スチレンモノマーはエストロゲン性はないと評価された。
　（A Soto et al;Environmental Health Perspectives,113-122,103,7,1995、資料 ５ー６）

○ コルボーンらが、３つの報告を引用し、スチレンズが生殖機能への影響及び内分泌かく乱作用を有する旨報告したもの。
　（注：「スチレンズ」には、モノマー、ダイマー等が含まれるものと考えられる。また、３つの報告のうち、２報は資料５ー８及び５ー９であるが、他の１報にはスチレンズが言及されていないため省略。）
　（ Colborn et al;Environmental Health Perspectives,378-384,101,5,1993、資料５ー７）

○ グラスファイバー強化ボート等の女性工場労働者３０名（平均２８．６才、６．２年間、１３０ppm暴露（米国政府労働衛生協会勧告：50ppm））において、血清中プロラクチン濃度が対照の２倍高く、また、スチレン代謝物の尿への排泄と相関がみられた。また、成長ホルモン濃度も高かった。
　（ Antonio Mutti et al;Scand J Work Environ Health、10(1984)225-228、資料５ー８）

○ スチレンを暴露している女性労働者１６名（平均２４．４才、５年間）に、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）200μｇを注射した後、10,20,30,45,60,90分後の血清中プロラクチン（ＰＲＬ）濃度を調べたところ、10,20,30,45分後の濃度が参照値の上限に比べ高かった。
　（ Giuseppe Arfini,Antonio Mutti et al,Journal of OccupationalMedicine 8 26-830,29,10,1987、資料５ー９）

○ ポリスチレンの溶出物について、インビトロ、インビボの試験を実施した結果、いずれもエストロゲン性はみられない旨の米国のプラスチック工業会スチレンワークグループの広報文書。（Styrene Steering Committee、資料５ー１０）

３．暴露等に関する資料

○ ポリスチレンの一般的な材質中に、製法により異なるが、スチレンモノマーが400〜 1000ppm、ダイマーが400〜1000ppm、トリマーが2500〜8000ppm程度存在する。
　（John Viley ＆ Sons, Encyclopedia of chemical technology,1983、資料５ー１１）

○ 食品用ポリスチレン製品に頻出する未知物質群について、GC/MS及び NMRを用いて、１３物質（スチレンダイマー、トリマー、テトラマー、ペンタマー等）につき、構造を確定又は推定した。
　（河村ら：食品衛生学雑誌投稿中、資料５ー１２）

○ 食品用ポリスチレン製品（カップ、弁当用パック、カップラーメン容器等）中のスチレンダイマー及びトリマーをシクロヘキサンー２ープロパノール混液で抽出し、定量した。
　その結果、２５検体のすべてからダイマーが90〜1030μｇ／ｇ（平均380μｇ／ｇ）、トリマーが720〜20770μｇ／ｇ（平均9210μｇ／ｇ）が検出された。
　また、水（６０度３０分）、20%及び50%エタノール（６０度３０分）、n-ヘプタン（２５度３０分）で溶出したところ、溶媒の脂溶性が高いほど溶出量が大きく、水ではダイマー、トリマーとも不検出（検出限界0.01μｇ／平方cm）、エタノールではダイマーは不検出、トリマーは0.01〜0.14μｇ／平方cm、n-ヘプタンではダイマーが不検出〜0.86μｇ／平方cm、トリマーが0.38〜43.9μｇ／平方cmであった。
　（河村ら：食品衛生学雑誌投稿中、資料５ー１３）

○ 食品用ポリスチレン製品（即席めん容器、トレー等）１３２品に関する材質中の総揮発性分、また、即席めん容器２９品について水（室温３０分）、n -ヘプタン（室温又は４０度１時間）で溶出した際のスチレンモノマーを定量した。その結果、総揮発成分はほとんが2000ppm以下、モノマーは水を溶媒とした場合不検出（検出限界0.01ppm）〜0.12ppm、n-ヘプタンを溶媒とした場合不検出（検出限界0.20ppm）〜4.60ppmであった。
　（渡辺ら：東京都立衛生研究所研究年報,28-1,175-179,1977、資料５ー１４）

○ 食品用ポリスチレン製品（使用済み又は未使用のトレー、弁当箱等）２１４品について、未知の揮発性成分の同定、材質中の揮発性分の残留量、熱湯（３０分放置）の移行量等を測定した。スチレンモノマーの熱湯への移行量は最高0.044mg/l、Fero n-12の移行量は最高0.517mg/lであった。
　（馬場ら：大阪市立環境科学研究所報告 80-86,49(1987)、資料５ー１５）

○ ポリスチレン製品（ＧＰ成型品）１検体について、水、4%酢酸、20%及び50%エタノール水溶液を用いてそれぞれ９０度３０分間に溶出するダイマー類、トリマー類を測定した。その結果、水、4%酢酸、20%エタノール水溶液では、いずれも、ダイマー類、トリマー類とも、0.01mg/l（ppm）未満であった。また、50%エタノール水溶液ではダイマー類が0.4mg/l、トリマー類が2.5mg/lであった。
　（新日本環境エンジニアリング,1998,未公表、資料５ー１６）

○ 小麦、ピーナッツ等１２種の食品中のスチレン含量を測定した。その結果、８種の食品からスチレンが検出され、最高はシナモンの39200ng/g（ppb)であったが、シナモンを除くと、数ng/g程度であった。
　（ David H.Steele et al; 15-21,The SIRC Review Novemver 1994、資料５ー１7）

○ カップラーメン用容器１２品目について、沸騰水２００mlを加え、アルミはくでふたをし、５分後検査したところ、水中のスチレン濃度は1〜33ppbであった。
　（食品と暮らしの安全,106,1998、資料５ー１８）

連絡先
　生活衛生局 食品化学課
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