平成１０年８月７日

オダイン錠（フルタミド）投与に伴う重篤な肝障害に関する緊急安全性情報の配布について

１．医薬品名

一般名：フルタミド
販売名：オダイン錠
（承認：平成６年１０月）
（発売：平成６年１２月）
製造・販売：日本化薬株式会社
販売実績：年間約８０億円

２．経緯

（１）フルタミドは抗アンドロゲン作用を有する前立腺癌治療薬であり、米国、ＥＵ各国等約７０ヶ国で広く使用されている。

（２）フルタミドの肝障害については、開発時よりＧＯＴやＧＰＴの上昇等の検査値異常が認められており、また、諸外国においても重篤な肝障害が報告されていたことから、使用上の注意に「外国において重篤な肝障害が報告されている」との記載がなされていた。発売後、我が国においても重篤な肝障害による死亡例が報告されたことから「重篤な肝障害（平成７年１２月）」、「劇症肝炎（平成８年７月）」をそれぞれ使用上の注意に追記し、注意喚起を行ってきた。

（３）しかし、本日までに、合計８例の死亡に至った重篤な肝障害（劇症肝炎を含む）が報告された。このうち５例は本年に入ってからの報告症例であるため、更に注意を喚起するため、今般、添付文書に「警告」欄を新たに設け、

(1)劇症肝炎等の重篤な肝障害による死亡例が報告されているので、定期的（少なくとも１ヶ月に１回）に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること

(2)ＧＯＴ，ＧＰＴ，ＬＤＨ，Ａｌ−Ｐ，γ−ＧＴＰ，ビリルビンの上昇等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

(3)副作用として肝障害が発生する場合があることをあらかじめ患者に説明するとともに、食欲不振、悪心、嘔吐、全身倦怠感、掻痒、発疹、黄疸等があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、直ちに受診するよう患者を指導すること。

を追記し、更に「肝障害のある患者」を禁忌とするとともに、緊急安全性情報を配布することとした。

３．今後の対応

（１）厚生省

平成１０年８月７日に開催された副作用第一調査会において、以下のような対応をとることとされた。

(1)日本化薬（株）に対し、上記の如く添付文書の改訂を行い、「緊急安全性情報」の作成及び医療機関等への配布を指示する。

(2)厚生省の発行する「医薬品等安全性情報」において医療機関に対し、フルタミドの肝障害について情報提供を行う。

（２）日本化薬（株）

(1)緊急安全性情報を配布し、医療機関に対して、フルタミドの肝障害に関する情報の速やかな伝達を行う。

(2)添付文書を改訂し、肝障害に関する警告を冒頭に記載するとともに肝障害のある患者を禁忌とする。

本件照会先

（１）日本化薬株式会社 薬制部 ３２３７−５１５１
                              担当：中村、横内


（２）厚生省医薬安全局安全対策課 [現在ご利用いただけません]
                            担当：松田（２７４８）
                                  三宅（２７５６）
                                   桂 （２７５１）

平成１０年８月
９８−１号

緊急安全性情報

前立腺癌治療剤 オダイン錠(フルタミド)による重篤な肝障害について

　本剤の投与により劇症肝炎等の重篤な肝障害が発症し、本剤との関連性が否定できない死亡例が８例報告されております(推定使用患者数：約８万人)。
このため、従来の禁忌及び使用上の注意に加えて、新たに「警告」を追加致しました。今後、本剤の使用にあたっては、下記の事項に十分にご留意下さい。
肝障害が発現した場合には、弊社の医薬情報担当者にご連絡をお願い致します。

１．劇症肝炎等の重篤な肝障害による死亡例が報告されているので、定期的(少なくとも１ヵ月に１回)に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。 ２．ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、Ａｌ-Ｐ、γ-ＧＴＰ、ビリルビンの上昇等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 ３．副作用として肝障害が発生する場合があることをあらかじめ患者に説明するとともに、食欲不振、悪心・嘔吐、全身倦怠感、そう痒、発疹、黄疸等があらわれた場合には、本剤の服用を中止し、直ちに受診するよう患者を指導すること。

　裏面のとおり、「警告」を新設し、禁忌及び使用上の注意を改訂致しましたので、併せてご連絡致します。

お問い合わせ先：日本化薬株式会社
　医薬事業本部 薬制部
(電話 03-3237-5113)

　警告を新設、禁忌及び慎重投与の記載を変更、重大な副作用の重篤な肝障害に初期症状を追加及びＧＯＴ等の肝機能検査値異常をその他の副作用に移行。

【警 告】 (1)劇症肝炎等の重篤な肝障害による死亡例が報告されているので、定期的(少なくとも１ヵ月に１回)に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。 (2)ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、Ａｌ-Ｐ、γ-ＧＴＰ、ビリルビンの上昇等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 (3)副作用として肝障害が発生する場合があることをあらかじめ患者に説明するとともに、食欲不振、悪心・嘔吐、全身倦怠感、そう痒、発疹、黄疸等があらわれた場合には、本剤の服用を中止し、直ちに受診するよう患者を指導すること。

【禁 忌】(次の患者には投与しないこと) (1)肝障害のある患者 ［重篤な肝障害に至るおそれがある。］ (2)本剤に対する過敏症の既往歴のある患者

【使用上の注意】

１．慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

(1)薬物過敏症の既往歴のある患者
(2)ワルファリン投与中の患者
　［「２．相互作用」の項参照］

２．相互作用

併用注意（併用に注意すること）

ワルファリン
　［ワルファリンの抗凝固作用を増強するとの報告がある。］

３．副作用

＜概要＞

　総症例5,856例(承認時201例、使用成績調査5,655例)における副作用及び臨床検査値異常の発現率は27.0％であり、主なものは女性型乳房3.1％、下痢1.7％、悪心・嘔吐1.1％、ポテンツ低下0.6％、ＧＯＴ上昇11.7％、ＧＰＴ上昇11.7％、γ-ＧＴＰ上昇5.2％、ＬＤＨ上昇3.1％、Ａl-Ｐ上昇2.8％、赤血球減少1.7％、ヘマトクリット値低下1.5％などであった。
　〔安全性定期報告第３回〕

(1)重大な副作用

1) 重篤な肝障害(0.5％)：劇症肝炎等の重篤な肝障害(初期症状：食欲不振、悪心・嘔吐、全身倦怠感、そう痒、発疹、黄疸等)があらわれることがあるので、定期的(少なくとも１ヵ月に１回)に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2)間質性肺炎(0.1％未満)：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

	１％以上	１％未満
肝 臓	ＧＯＴ上昇、ＧＰＴ上昇、γ-ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、Ａｌ-Ｐ上昇	ビリルビン上昇
内分泌	女性型乳房	ポテンツ低下
消化器	悪心・嘔吐、食欲不振、下痢	胸やけ、胃痛、胃部不快感、口渇
血 液	貧血	白血球減少、血小板減少
腎 臓		クレアチニン上昇、ＢＵＮ上昇、尿蛋白陽性
精神神経系		めまい、ふらつき、立ちくらみ、頭痛、脱力感、傾眠、不眠、混乱、うつ状態、不安感、神経過敏症
過敏症		発疹、光線過敏症
皮 膚		そう痒
その他		浮腫、全身倦怠感、発熱、潮紅、発汗、味覚障害、尿糖陽性、血清総蛋白減少

４．高齢者への投与

　本剤の臨床試験成績から、高齢者と非高齢者において副作用の発現率及びその程度に差がみられていない。しかし、本剤は主として肝臓で代謝されており、高齢者では肝機能等の生理機能が低下していることが多く高い血中濃度が持続するおそれがあるので、用量に留意して患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

５．適用上の注意

　薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること。(ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)

６．その他

　本剤の投与により尿が琥珀色又は黄緑色を呈することがある。

■症例紹介

No.	患 者		使用方法	副 作 用
	性・年齢	使用理由		経 過 及 び 処 置
１	男・ 70歳代	前立腺癌 ＜Stage:D2＞	375mg/日 経口投与 投与期間:135日間	『劇症肝炎』 投与開始 130日後　 むかつきとともに嘔吐、食欲不振が持続。かゆみ(-)、熱(-)。本人や家族は黄疸に特に気がつかなかった。 135日後 オダイン錠の投与を中止。 136日後 黄疸著明のため入院。 141日後 意識障害出現。プロトロンビン活性40％以下。劇症肝炎と診断。血漿吸着浄化療法などを行う。 147日後 死亡(劇症肝炎)、剖検肝は650gと縮小していた。

検 査 項 目	投与前	投与後11日	投与後38日	投与後136日	投与後141日	投与後143日	投与後145日
総ビリルビン　(mg/dL)	0.6	0.5	0.3	10.4	19.3	21.8	24.1
ＧＯＴ　(KU)	14	19	31	2,184	697	517	286
ＧＰＴ　(KU)	7	10	24	2,098	1,101	776	475
プロトロンビン活性　(％)	125	−	−	37.4	18.4	13.7	5以下
ヘパプラスチンテスト　(％)	104	−	−	27	14	8	4以下

併用薬：塩酸ロペラミド 併用療法：去勢術(投与開始12日前)

２

男・ 60歳代

前立腺癌 ＜Stage:D2＞

375mg/日 経口投与 投与期間:120日間 （27日間休薬）

『劇症肝炎』 投与開始 107日後　 総ビリルビン、ＧＯＴ、ＧＰＴが上昇。 145日後 ２〜３日前から食欲不振、黄疸出現との連絡あり。 147日後 オダイン錠の投与を中止し、緊急入院(泌尿器科)。 148日後 重症肝炎のため内科に転科。 149日後 プロトロンビン15％と著明に低下。全身管理目的でＩＣＵに入院。血漿交換を５日間施行。プレドニン60mgから漸減、グルカゴン-インシュリン療法。 151日後 夜から意識レベル低下。肝性昏睡２〜３度。 153日後 肝性昏睡３〜４度。 154日後 呼吸困難増悪。 155日後 死亡。

検 査 項 目	投与前	投与後107日	投与後147日	投与後148日	投与後149日	投与後151日	投与後154日
総ビリルビン　(mg/dL)	1.5	1.1	25.4	20.8	28.4	16.9	17.6
ＧＯＴ　(KU)	16	111	1,998	1,810	1,258	372	245
ＧＰＴ　(KU)	8	143	1,569	1,400	1,158	284	188
プロトロンビン活性(％)	−	−	22	−	15	−	25
ヘパプラスチンテスト　(％)	−	−	15	−	11	−	17

併用薬：酢酸リュープロレリン、ファモチジン、テプレノン

３

男・ 80歳代

前立腺癌 ＜Stage:C＞

375mg/日 経口投与 投与期間：38日間

『劇症肝炎』 投与開始 38日後　 オダイン錠の投与を中止。 40日後 同日頃より体調不良。 44日後 近医にて黄疸、肝機能障害を指摘されＩＣＵに入院。入院時ＧＯＴ 4000台、プロトロンビン時間15.3％、肝性昏睡１〜２度(羽ばたき振戦はなし)で、ＣＴにて著明な肝萎縮。同日より血漿交換、血液透析濾過を３日間、同時にグルカゴン−インシュリン療法、アミノレバン、Ｈ2ブロッカー、ドパミン、ラクツロースの投与を行った。 46日後 深昏睡となり、肝は更に萎縮。 47日後 多量の腹水。 48日後 血圧低下、代謝性アシドーシス、全身性痙攣頻発。 49日後 死亡。

検査項目	投与前	投与後44日	投与後45日	投与後46日	投与後47日	投与後48日
総ビリルビン　(mg/dL)	0.6	13.7	10.2	10.2	10.3	15.7
ＧＯＴ　(IU/L)	30	4,680	1,261	798	419	453
ＧＰＴ　(IU/L)	26	3,180	822	472	256	318
プロトロンビン活性　(％)	−	15.3	33.1	−	41.4	17.8

併用薬：酢酸ゴセレリン、エトドラク、トロキシピド

緊急安全性情報

５

男・ 60歳代

前立腺癌 ＜Stage:C＞

375mg/日 経口投与 投与期間：137日間

『肝機能障害』 投与開始 136日後　 易疲労感、黄疸を自覚。近医に受診し採血。 137日後 採血結果と共に当科受診。治療のため内科入院。安静、肝庇護剤投与開始。オダイン錠の投与を中止。 142日後 肝機能改善せず。ステロイド投与開始。 143日後 絶食、グルカゴン−インシュリン療法開始。ビリルビン吸着療法開始 (連日)。 148日後 黄疸改善。ビリルビン吸着療法終了。 149日後 食事開始。ステロイド及びグルカゴン−インシュリン療法継続。 その後、肝機能完全緩解。

検査項目	投与前	投与後4日	投与後93日	投与後137日	投与後138日	投与後143日	投与後147日	投与後154日
総ビリルビン　(mg/dL)	0.52	0.79	0.43	9.99	13.37	31.47	12.67	4.46
ＧＯＴ　(KU)	42	28	38	968	704	263	78	45
ＧＰＴ　(KU)	85	78	48	1,129	927	405	205	91
プロトロンビン時間　(秒)	−	−	−	12.8	12.4	13.1	11.5	11.6

併用薬：酢酸ゴセレリン、塩酸クレンブテロール