なお、本事務連絡の写しを別記の関係団体及び独立行政法人医薬品医療機器総合機構宛てに送付しますこと、念のため申し添えます。

日本製薬団体連合会

日本製薬工業協会

米国研究製薬工業協会在日執行委員会

一般社団法人欧州製薬団体連合会

薬剤耐性菌感染症に用いるファージ製剤の開発における留意事項

2025年12月25日

医薬品医療機器総合機構

目次

1．はじめに

2．ファージの特性

2―1．抗菌作用機序

2―2．溶菌ファージと溶原ファージ

2―3．ファージカクテル、遺伝子組換え

3．欧米における動向

3―1．薬事規制

3―2．開発動向

3―3．開発支援プログラム

4．品質における考慮事項

4―1．品質の管理戦略

4―2．ファージシード及びセルバンク

4―2―1．ファージシード及びセルバンクの選択

4―2―2．ファージシードとセルバンクの管理

4―3．製造方法

4―3―1．製造設備

4―3―2．製造プロセス

4―3―3．原薬の製造

4―3―4．製剤化

4―4．規格及び試験方法

4―5．生物由来原料

5．非臨床評価の考え方

5―1．生体内分布

5―2．有効性評価

5―3．安全性評価

6．臨床試験計画における考慮事項

6―1．臨床評価

6―2．投与経路、用量設定

6―3．有効性減弱に関する要因

6―4．抗菌薬との併用

7．カルタヘナ法

8．終わりに

参考文献

謝辞

【用語一覧】

1．はじめに

独立行政法人医薬品医療機器総合機構(PMDA)では、先端科学技術への対応として、科学的事項に係る検討課題について外部専門家との意見交換を行っている¹⁾。今般、薬剤耐性菌感染症に用いるファージ製剤の開発動向と本邦にて開発する際の留意事項等について、外部専門家を交えて意見交換を行ったため、その内容をここに報告する。

薬剤耐性菌感染症の問題は深刻化しており、2050年までに薬剤耐性菌を直接原因とする死者数は年間191万人に達すると予測されている。同様に、2025年から2050年までの累計死者数は薬剤耐性菌を直接原因とする死者数が3900万人以上、薬剤耐性菌関連の死者数は1億6900万人以上に上ると推定される²⁾。

バクテリオファージ(以下「ファージ」)は、旧来より主に東欧諸国において抗菌薬の代替として細菌感染症の治療に用いられてきたが、近年では欧米で開発が進み、抗菌薬の有望な代替薬として、医療従事者及び製薬業界の関心が高まっている^3)―6)。2024年のWHO年次報告によると、いずれの国又は地域でも医薬品として承認されていない臨床開発段階の細菌感染症治療薬のうち、ファージ及びファージ由来酵素の候補品目が1割程度(14／97品目)を占めると報告されている⁷⁾。ファージを用いた治療は、患者の病原細菌株に適したファージを選定して治療に用いる個別化医療の「ファージ療法」と、複数の患者に使用できるよう予め株や組成等が固定化(pre―defined)された「ファージ製剤」に大別される³⁾。

今般の検討にあたっては、薬剤耐性菌感染症に用いるファージ製剤に焦点を当て、医薬品開発における留意事項等を纏めた。広義では、Endolysin、Depolymerase等のファージ由来酵素もファージ製剤に分類されることがあるが⁸⁾、抗菌ペプチドと類似したタンパク製剤であるため検討対象とはしていない。

2．ファージの特性

2―1．抗菌作用機序

ファージとは、細菌に特異的に感染して複製するウイルスの総称である。ファージは、遺伝物質を含む頭部と宿主細菌を認識する尾部から成る。尾部で細菌を認識した後、ファージ遺伝物質が宿主に注入され、ファージ増殖サイクルが開始する。感染と複製の後、ファージ由来の溶菌酵素によって内側から細菌を破壊し、子ファージを放出する。このシステムを利用して細菌に特異的に感染して殺菌するのがファージ製剤である(図1)⁹⁾。投与後に特定の菌種・菌株への感染を介して生体内で増殖する性質が、既存の低分子抗菌薬とは大きく異なる。

図1．ファージのライフサイクル

2―2．溶菌ファージと溶原ファージ

ファージは、その感染様式から「溶菌ファージ」と「溶原ファージ」に大別される。

溶菌ファージは、菌体内で増殖して数十から数百程度の子ファージを産生する。最終的には溶菌酵素により宿主の膜を分解し、子ファージを放出して感染サイクルを繰り返す。一方、溶原ファージは、菌を殺菌せずに自身のゲノムを宿主細菌のゲノム中に組み込むことができる。組み込まれたファージは他のファージ感染に対する防御など、宿主に利益をもたらすこともあれば、特定のストレス下では溶菌サイクルに移行することもある。このような性質から、専ら溶菌ファージが医薬品として開発されている¹⁰⁾。

2―3．ファージカクテル、遺伝子組換え

ファージの宿主認識は特殊なプロセスのため、ファージは感染可能な菌株(宿主域)が限定的である(標的菌株に対する特異性が高い)という特徴を有する。宿主域は、ファージの種類及び遺伝子構成、宿主細菌側の防御システムや溶原ファージの有無、環境条件等によって規定され、細菌表面のレセプターの構造の違いや細菌中でのファージ増殖可否等がその要因となる。環境中では、各種防御システムに係る遺伝子が細菌間で伝播することが知られており、ファージの宿主域の多様性を生み出す一因となっている。

固定化されたファージ製剤においては、ファージの宿主域が問題となることがある。開発対象の感染症における原因菌株をより広くカバーするファージ製剤が求められており、広宿主域のファージの探索や、宿主域を補う取組みが世界各国で模索されている。具体的には、宿主域の異なる複数のファージを用いた「ファージカクテル」や、自然誘発的な遺伝子変異による宿主域の拡大を期待した「育種」¹¹⁾、遺伝子組換えが挙げられる。

ファージカクテルには、ファージ耐性菌を生じにくくさせる目的もある。ファージの育種には、宿主域が拡大した変異ファージの獲得を目的としたもののほか、ファージ耐性を獲得した細菌に感染可能な変異ファージの取得を目的としたものがある。遺伝子組換えファージには、宿主特異性の拡大や変更^12)，13)、ファージの殺菌能力の強化^14)，15)、バイオフィルム分解能力の向上¹⁶⁾、遺伝子標的型殺菌^17)―19)等を目的としたものがある。

3．欧米における動向

3―1．薬事規制

米国食品医薬品局(U．S．FDA)は、ファージ製剤をBiological Productsとして分類し、Center for Biologics Evaluation and Research(CBER)傘下のOffice of Vaccines Research Reviewが管轄している^20)，21)。コンパッショネートユースは、連邦法(21CFR312．305)の定めに従い、Expanded Access Investigational New Drugに従って使用が許可される²²⁾。

欧州では、European Pharmacopoeia Commission Priorities for 2023―2025²³⁾において、生物製剤の項目でファージ製剤の原薬と製剤が取り上げられている。2023年には「ヒト細菌感染症に対するファージ製剤の開発・製造に関するガイドライン作成のためのコンセプトペーパー」³⁾が公表され、ファージは品質の観点から他の医薬品と異なるため、特別な考慮が必要であるとして、ガイドライン策定にあたり、ファージ特有の用語の確立、出発原料の選定、製造工程及び管理方法の策定、ファージの特性評価、不純物及び汚染物質の管理、力価測定法の開発と適格性確認、遺伝子組換えファージに関する規制上の追加要件、臨床試験用製品の品質要求事項等の側面を扱うことが明示された。

同年に動物薬のガイドライン²⁴⁾も発出され、管理情報、品質・安全性・有効性、抗菌薬との併用等の製造販売承認申請に必要な要件について示された。2024年7月には、ファージ製剤(PTMPs)が欧州局方の総章(5．31)に収載され²⁵⁾、「1．定義」、「2．製造(総則、細菌細胞バンク、ファージシードロット、製造及び精製、最終ロット、適合製品)」、「3．表示」の項目が規定された。モノグラフではないため強制力はないものの、最低限の要求事項が示されている。2025年6月に「英国におけるバクテリオファージの治療的使用に関する規制上の考慮事項」²⁶⁾、10月には「ファージ製剤の品質に関するドラフトガイドライン」²⁷⁾が公表された。

3―2．開発動向

コンパッショネートユースにおけるファージ療法では成功例が報告されてきた^28)，29)。固定化されたファージ製剤では、盲検下の大規模臨床試験において対照治療と比較した優位性が示されず、その原因として製剤の安定性の問題によりファージ投与量が低減していたこと等が考察されてきたが^30)―34)、近年は優位性を示唆する報告もみられるようになってきている^35)，36)。

Clinicaltrial.gov³⁰⁾に登録されているファージ製剤の開発に係る臨床試験では、E. coli、P. aeruginosa、S. aureus、K. pneumoniae、Enterococcus属、Shigella属などが標的とされている(表1)。

ファージ製剤の開発には特有の課題がある。まず、体内の感染部位へファージがどの程度効率的に到達・拡散するかといった体内動態に関する知見が不十分である。次に、治療に必要な濃度域や、標的菌株の宿主域の設定に関する知見及び実績の不足が挙げられる。さらに、感染症領域における開発全般の課題として、臨床試験の被験者確保の問題がある。特に、ファージ製剤は、多剤耐性菌感染症や抗菌薬による十分な治療効果が期待できない場合に使用が検討されることが多いこと、治療対象となる患者はファージ製剤の宿主域に適合する菌株を有する患者であること等により、被験者確保の難易度は高まると予想される。分離頻度が稀な菌種による感染症では更に患者数も限定されるであろう。流行株が変わった場合には用いるべきファージ株も変更する必要があるため、一般化可能な開発モデルの構築には課題が多い。

このような課題への対応策として、ファージの遺伝子組換えや育種等の技術を活用し、幅広い菌株に対応可能なファージや、流行株の変化に迅速に適応可能なファージの開発が期待される。また、適切な患者へ迅速にファージ製剤を提供するためには、迅速かつ正確なファージ感受性試験の開発も不可欠であろう。

3―3．開発支援プログラム

欧州ではInnovative Medicine Initiativeの一つであるNew Drug for Bad Bugsプログラムが設立され、抗菌薬の開発プラットフォームや臨床試験ネットワークの構築が行われている³⁷⁾。また、Horizon Europeプログラムによって、ファージを用いた薬剤耐性菌感染症治療の安全性及び有効性を検証するための研究とイノベーションの支援が行われている³⁸⁾。

米国ではCARB―X(Combating antibacterial resistant bacteria)の設立³⁹⁾、臨床試験への補助金の支出⁴⁰⁾、GAIN法(The Generating Antibiotic Incentives Now Act of 2011)⁴¹⁾の制定等の施策が行われている。2024年11月には、「ファージ療法研究による耐性菌対策」が米国立衛生研究所(NIH)傘下の米国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)による特定プロジェクト資金供与機会通知(NOFO)の対象とされている⁴²⁾。

表1　ClinicalTrials.govに登録されたファージ製剤臨床試験