A．「薬物に係る治験の計画の届出及び治験の実施等に関する質疑応答集(Q＆A)についての改訂について」(平成27年12月14日付け事務連絡)のQ11の回答で示された資料のほか、治験で用いる対照薬との品質特性の比較試験結果の概要を参考資料として添付すること。なお、初回治験届出前に、品質の同等性／同質性評価に関して機構の相談を利用することを勧める。

A．先行バイオ医薬品とのPKの同等性を検証する臨床試験又は有効性(PDの場合を含む。)の同等性を検証する臨床試験の少なくともいずれか一方を、日本人を組み入れた臨床試験とする必要がある。なお、日本人を組み入れた国際共同治験として実施する場合の日本人症例数について、「国際共同治験に関する基本的考え方について」(平成19年9月28日付け薬食審査発第0928010号)に示されている方法1及び方法2を直接適用することはできないが、日本人集団の結果と全体集団の結果に矛盾がないことを説明できるような計画とすることが必要である。

(新設)

新有効成分含有医薬品として承認されたバイオ医薬品が存在する限りは、その中から先行バイオ医薬品を選ぶことになるが、将来的には、新有効成分含有医薬品として承認されたバイオ医薬品が承認整理されて市場からなくなることもあり得る。そのような場合、市販後に十分な臨床使用実績のあるバイオ後続品を先行バイオ医薬品とする可能性はある。今後の検討課題としたい。

データ等とは、公知の情報も含む。ただし、公知の情報は、一般的に、審査の際の参考として用いる。なお、一次構造などは比較試験の必要は無いが、不均一性などに関しては、情報との比較は一般的に困難であり、比較試験の実施が有用と考えられる。

同等性／同質性は、バイオ医薬品の製法変更に係るICHQ5E通知において、comparabilityの日本語訳として用いられた用語である。先行バイオ医薬品とバイオ後続品の品質・有効性・安全性の比較評価には、製法変更前後の製品の品質・有効性・安全性の比較評価と同様の考え方を適用可能であることから、バイオ後続品においても、同じ言葉が用いられている。ただし、製法変更前後の同等性／同質性評価では、変更前後の製法及びそれにより製造された製品の規格及び試験方法等に関する情報が全て明らかな状況で比較を行うのに対して、先行バイオ医薬品とバイオ後続品の比較では、先行バイオ医薬品の製法に関する情報がなく、その品質に関する情報も限られているため、必要とされる比較試験の内容や程度は異なる。なお、欧米では、バイオ後続品と先行バイオ医薬品の同等性／同質性に関して、biosimilarityという言葉が用いられることがある。

効能追加申請をする場合、申請区分は「1―(7)バイオ後続品」となる。

科学進歩の取り込みは、先行バイオ医薬品にも求められる事項である。先行バイオ医薬品の再評価や局方への収載においても、承認時の要件だけでなく最新の分析技術等を考慮するように求めている。バイオ後続品の開発においても同様の対応が求められる。バイオ後続品開発に際しても、より安全性が高いと考えられる製法を選択することが望まれる。ただし、新たな製法の導入により、製品の有効性・安全性に悪影響が生じないことを十分に確認する必要がある。

製品の特性に応じて、ケースバイケースで判断すべきであると考えるが、一般に、本指針は参考となるものと考える。

品質に関する比較試験結果は、CTD2．3．R(各極の要求資料)に記載することが望ましい。

バイオ後続品の同等性／同質性評価に関して、その基準あるいは許容域については製品や試験の特性等によって異なることから、一律に定めることは適切ではないと考える。許容域の妥当性等については、対面助言等を通じ、個別に相談いただきたい。

「薬物に係る治験の計画の届出及び治験の実施等に関する質疑応答(Q＆A)の改正について」(令和4年8月31日付け厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課事務連絡)のQ27の回答で示された資料のほか、治験で用いる対照薬との品質特性の比較試験結果の概要を参考資料として添付すること。なお、初回治験届出前に、品質の同等性／同質性評価に関して機構の相談を利用することを勧める。

先行バイオ医薬品とのPKの同等性を検証する臨床試験及び有効性(PDの場合を含む。)の同等性を検証する臨床試験は、先行バイオ医薬品との同等性を検証することを目的とした試験であることを踏まえると、被験者の民族的要因が試験結果に影響しないと考えられる場合には、海外で外国人を対象に実施された臨床試験データを使用することができ、日本人を組み入れた臨床試験を実施しないことで差し支えない。なお、被験者の民族的要因が試験結果に影響すると考えられる場合に、日本人を組み入れた国際共同治験として実施する際は、日本人症例数について、「国際共同治験に関する基本的考え方について」(平成19年9月28日付け薬食審査発第0928010号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知)に示されている方法1及び方法2を直接適用することはできないが、日本人集団の結果と全体集団の結果に矛盾がないことを説明できるような計画とすることが必要である。

例えば、先行バイオ医薬品における民族的要因及びその影響を確認することや、先行バイオ医薬品の臨床試験のサブグループ解析により確認することが考えられる。また、バイオ後続品と先行バイオ医薬品の品質特性に差が認められた場合には、当該差異に着目して、民族的要因及びその影響を評価することが重要である。

一般的名称が同一でも販売名が異なる承認品もある。

すなわちここでいう同一の製品とは同一の承認を得ている製品を指す。ただし、同一製品を複数の社が別の販売名で市販していることもあるが、この場合にはどちらの製品を用いてもよい可能性がある。

国内承認品と海外承認品の同一性については、各製品の製造所情報等に関する公開情報が参考になる場合もあるので、情報を収集しておくことが望ましい。

バイオ後続品と先行バイオ医薬品の同等性／同質性評価にあたっては、比較する先行バイオ医薬品の品質特性の変動に留意する必要がある。開発途中で先行バイオ医薬品の製法が変更されることもあるが、製法の変更前のものを先行バイオ医薬品として、バイオ後続品を開発、承認申請することは可能である。

「同一宿主細胞」とは、例えば、先行バイオ医薬品がCHO細胞で製造されている場合、CHO細胞のことを指すが、CHO細胞の中の亜種まで一致させることができなくてもやむを得ないと考えられる。一方で、先行バイオ医薬品がある細胞を用いていることが明らかな場合でも、免疫原性等の観点から別の細胞へと変更することも想定される。しかし、翻訳後修飾等が大きく変わる可能性があり、これらの点も踏まえてその妥当性を判断することが求められる。従って望ましいという表現になっている。

「異なる種類の宿主細胞」とは、例えば、NS0細胞で先行バイオ医薬品が製造されている場合に、CHO細胞でバイオ後続品を製造する、というように、起源の異なる細胞株を指す。

「後発医薬品の必要な規格を揃えること等について」(平成18年3月10日付け医政発第0310001号厚生労働省医政局長通知)や関連するQ＆Aを参考に対応されたい。

先行バイオ医薬品と異なるタイプのデバイスを開発する場合には、医療上の必要性及び安全性等について確認が必要となる場合があるため、対面助言等を通じ、規制当局に相談することが望ましい。

開発初期には先行バイオ医薬品を標準物質とすることがやむを得ない場合もあると考える。しかし、先行バイオ医薬品の品質に関する情報を全て入手することは一般的に困難であり、標準物質と位置づけたとしてもその品質を自ら管理することには限界があるため、自家の標準物質を可能な限り早期に確立する必要がある。

既存の生物試験と原理の異同や相関性を考慮し、試験法の妥当性が確認されるならば代替は認められる。

指針の用語集にもあるように、各標準品について定められた用途以外で標準品を使用することは適切ではない。力価の標準品として頒布されている標準品を対照として構造や物理的化学的性質の比較試験を行っても、得られるデータに意味はない。

モノクローナル抗体の重鎖C末端リシン残基の付加数の違いによる構造の多様性は翻訳後修飾により通常認められるものである。生体内でもこの構造上の違いが安全性や有効性に影響を及ぼさないと合理的に判断されれば、一次配列上構造が異なっていてもバイオ後続品として許容され得る。

先行バイオ医薬品がFc領域の機能特性を有しない場合であっても、高次構造の類似性に関する有用な情報となると考えられるため、Fc領域の機能特性について先行バイオ医薬品と比較評価することが推奨される。

生物活性の比較は同等性／同質性試験として重要である。また、糖鎖や不均一性の影響評価も含めて比較を実施する必要がある。したがって、薬理試験のデータと重複するとしても、品質特性の比較の項にもデータを記載することが望ましい。

すべての不純物について安全性試験を実施することを求めるものではなく、製品の特性解析の一環として不純物の評価を行い、不純物に関するこれまでの経験や情報(例えば、同一の宿主や培養工程を用いた製品の製造経験及びその工程由来不純物の安全性に係るデータ等)も考慮して、安全性の観点から許容できる範囲内にあることを担保する必要がある。

例えば、エポエチン等では、シアル酸の量が多いほど血中半減期が長くin vivo薬理活性が高くなるが、in vitro試験で評価される受容体結合能は逆に低下することが知られている。このようなケースでは、in vivo薬理試験による同等性／同質性評価が必要と考えられる。

指針に記載のあるとおり、有効性について同等／同質と推定される可能性を示しているのであって、安全性については言及しているわけではない。安全性に関しては、別途考える必要がある。

同等性許容域は、統計学的な観点だけではなく、臨床的な意義との関連付けも重要であり、先行バイオ医薬品の情報等が参考になると考える。同等性の評価にあたっては、「「臨床試験のための統計的原則」について」(平成10年11月30日付け医薬審第1047号)を踏まえ、原則、95％信頼区間を用いる必要がある。同等性の評価における仮説検定の有意水準は、片側2.5％又は両側5％とすることを原則とする。

例えば、一部の抗悪性腫瘍薬では奏効率を指標とすることが想定される。

免疫原性については、経験的にバイオ医薬品で懸念される場合があることから、特に検討の必要性が高いものとして例示している。したがって、治験段階から、免疫原性についての情報を収集し、適切なリスク管理を行う必要がある。

測定系の妥当性が示される場合には、同一の測定系又は異なる測定系いずれで評価を行うことも可能である。いずれの場合も、バイオ後続品と先行バイオ医薬品で得られた結果を比較評価に用いることが可能であることを示す必要がある。

抗薬物抗体評価に用いる分析法は、陽性検体の検出に用いるカットポイントの設定や、試料中の残存薬物に対する耐性の評価が適切になされており、必要に応じて共存薬物の影響を回避するための前処理工程を加える等、偽陰性を回避できる手法であることが示されている必要がある。

抗体の出現が認められた場合には出現した抗体について解析し、中和抗体であるか評価する必要があり、抗体のクラス及び特異性についても解析することが望ましい。また、抗体の出現による有効性の低下や安全性への影響を確認することも考慮すべきである。さらに、バイオ後続品の免疫原性が先行バイオ医薬品とは異なる傾向を示す場合などにおいては、不純物に対する抗体産生や特定の糖鎖抗原に対する反応性についても十分考慮すべきである。

モノクローナル抗体医薬品は、抗原に対する中和活性のほか、ADCC活性、CDC活性、アポトーシス誘導活性等、様々な作用を有しており、当該モノクローナル抗体医薬品の各効能・効果において、どの作用が各効能・効果に対する有効性に寄与しているのかを整理しておく必要がある。その上で、品質及び非臨床試験において構造、物理的化学的性質、生物学的性質に関する広範な検討を実施した結果、先行バイオ医薬品との高い類似性が確認され、かつ、先行バイオ医薬品の情報や実施された臨床試験成績等から臨床試験を実施しなかった効能・効果においても同等の有効性及び同様の安全性が期待できることを説明できる場合には、必ずしも効能・効果毎に臨床試験を実施しなくても、その他の効能・効果を取得できる場合もある。

原則として、先行バイオ医薬品が有する複数の効能・効果及び用法・用量のうち、再審査期間が満了した全ての効能・効果及び用法・用量を取得すること。

当該臨床試験成績がバイオ後続品と先行バイオ医薬品の同等性検証に適した効能・効果及び用法・用量を対象としたものであって、それにより、承認申請を行う効能・効果及び用法・用量におけるバイオ後続品と先行バイオ医薬品の有効性が同等で安全性プロファイルが同様であると推察されることを説明できる場合には、当該臨床試験成績を以て、承認申請を行うことは可能である。ただし、初回承認時に、同等性の検証的試験が実施された効能・効果及び用法・用量を取得することはできないため、先行バイオ医薬品の再審査期間満了に伴い、改めて一部変更承認申請を行う必要があることに留意すること。

先行バイオ医薬品に含まれない効能について、別途臨床試験を実施すれば追加の申請を行うことは可能であると考える。

例えば、品質及び非臨床において先行バイオ医薬品との高い類似性が認められ、かつ十分な被験者数を対象とした臨床試験において開発製剤の有効性及び安全性に懸念がないことが示された効能・効果、用法・用量については、当該効能・効果、用法・用量に係る追加の安全性監視活動等が不要となる可能性がある。

例えば、使用成績調査等を実施する場合には、GPSP省令を参考に信頼性を担保するよう適切に取り計らうこと。また、疾患レジストリを利用する場合には、「医療情報のデータベース等を用いた医薬品の安全性評価における薬剤疫学研究の実施に関するガイドライン」(平成26年3月31日付け独立行政法人医薬品医療機器総合機構)等を参考にすることが考えられる。