当該申請等の事務手続等に関する質疑応答集については、「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律に基づく承認の申請等の事務手続等に関する質疑応答集(Q＆A)について」(令和4年2月3日付け厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課、医療機器審査管理課事務連絡)のとおり示しているところですが、今般、同事務連絡を廃止し、改めて質疑応答集として別添のとおり取りまとめましたので、貴管下関係業者等に対し周知願います。なお、廃止した事務連絡との新旧対照表を参考として添付いたします。

遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律に基づく申請等の事務手続等に関する質疑応答集(Q＆A)(その5)

目次

・法第2条の生物への該当性(問1～5)

・第一種使用規程の承認申請の要否(問6～15)

・第一種使用規程の承認申請及び第二種使用等拡散防止措置確認申請の準備並びに審査の継続可否について(問16～18)

・第一種使用規程の承認申請及び変更等に係る手続について(問19～25)

・承認を受けた第一種使用規程の廃止手続(問26～27)

・第二種使用等拡散防止措置確認申請の要否(問28～31)

・第二種使用等に係る確認申請及び確認事項の変更等に係る手続について(問32～35)

・確認を受けた二種使用等拡散防止措置の廃止手続(問36)

・GILSP告示関係(問37～41)

・遺伝子治療用製品等及び遺伝子組換え生物等に関する報告等について(問42～45)

・その他(問46～50)

(法第2条の生物への該当性)

(答)遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律施行規則(平成15年財務省・文部科学省・厚生労働省・農林水産省・経済産業省・環境省令第1号。以下「規則」という。)第1条の規定により、ヒトiPS細胞はカルタヘナ法第2条の生物に該当しない。

(答)哺乳動物細胞については、配偶子ではない場合であって、自然条件において個体に成育しない場合は、規則第1条の規定により、カルタヘナ法第2条の生物に当たらない。また、哺乳動物細胞から樹立したセルバンクについても、同様の場合は、カルタヘナ法第2条の生物には該当しない。

(答)該当しない。ただし、当該細胞において当該プロウイルスに由来する遺伝子組換えウイルスが産生されている場合は、当該ウイルスについてはカルタヘナ法第2条の生物に該当するため、留意されたい。

(答)該当しない。なお、プラスミドDNAを製造するために、組換え遺伝子を導入した微生物を用いている場合は、当該微生物はカルタヘナ法第2条の生物に該当するため、留意されたい。

(答)遺伝子治療用製品たる再生医療等製品に該当するかどうかにかかわらず、遺伝子組換えを行ったウイルス等を不活化せずに用いる製品については、遺伝子組換え生物等含有製品に該当する。治験を行う場合や、製造販売後に医療機関で使用する場合は、カルタヘナ法の第一種使用等の承認申請手続の対象になる。

なお、第一種使用等の手続を行う場合であっても、対象となる製品に由来する遺伝子組換え生物等について、投与患者からの体外への排出や環境中に排出された際の影響等に関する情報に基づき、生物多様性影響が適切に評価された場合には、必ずしも患者を個室で管理すること等が一律に求められるものではないことから、製造販売業者等において想定される使用等の方法を検討した上で、適切な手続をとるように留意されたい。

(第一種使用規程の承認申請の要否)

(答)「遺伝子導入細胞の製造に用いられた非増殖性遺伝子組換えウイルスの残存に関する考え方について」(令和2年12月10日付け厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課事務連絡。以下「ウイルス残存の考え方」という。)を参考に適切に確認されたい。

(答)独立行政法人医薬品医療機器総合機構(以下「PMDA」という。)のカルタヘナ法関連事項相談を活用されたい。

(答)「ウイルス残存の考え方」は、ex vivo遺伝子治療を対象としたものであり、哺乳動物細胞によるバイオテクノロジー応用医薬品の製造を対象としたものではない。ただし、哺乳動物細胞によるバイオテクノロジー応用医薬品の製造に当たっての非増殖性遺伝子組換えレトロウイルスの残存の評価に、「ウイルス残存の考え方」を応用できる場合もあると考えられることから、具体的な事例をもってPMDAのカルタヘナ法関連相談事前面談を申し込まれたい。

(答)例えば、治験製品の受入れ試験として、国内で、容器を開封して第一種使用規程に含まれていない品質試験等を行う場合は、当該試験施設での使用等について第二種使用等に係る拡散防止措置の確認を受ける必要がある。具体的な事例について判断が難しい場合は、PMDAのカルタヘナ法関連相談事前面談を申し込まれたい。

(答)遺伝子組換え生物等の第二種使用等のうち産業上の使用等に当たって執るべき拡散防止措置等を定める省令(平成16年財務省・厚生労働省・農林水産省・経済産業省・環境省令第1号。以下「産業利用二種省令」という。)第4条及び第5条に従って未開封の状態のまま保管又は運搬のみを行う場合には、第二種使用等に係る拡散防止措置の確認は不要である。未開封のバイアルに未開封のままラベルを貼付する作業についても第二種使用等に係る拡散防止措置の確認は不要である。

また、保管した遺伝子組換えウイルスを国内で廃棄する場合、当該遺伝子組換え生物等の第一種使用規程において、国内での廃棄に係る一般的な取扱いが規定されている場合には、当該規定に基づいて廃棄することにより、施設ごとに第二種使用等に係る拡散防止措置の確認は不要である。

(答)カルタヘナ法上、当該医薬品等の治験に係る最初の国内被験者組入れ(治験参加登録)までと解釈してよい。ただし、被験者への同意文書に第一種使用規程の内容を反映する必要がある場合や治験実施施設との契約に第一種使用規程の承認が必要とされる場合など、第一種使用規程承認後に被験者を組入れるために準備が必要な事項が存在する可能性も想定されるため、治験の実施に当たっては適切に計画を立案すること。

(答)第Ⅰ相試験において定めた第一種使用規程を遵守しながら、次相以降の試験を実施することができるのであれば、改めて第一種使用規程を定めるための承認申請は必要ない。ただし、開発相の進展に伴って治験デザイン等に変更が生じ、第一種使用規程を変更することが必要となる場合には、後述の(第一種使用規程の承認申請及び変更等に係る手続について)(問19～24)を参考にし、具体的な事例をもってPMDAのカルタヘナ法関連相談事前面談を申し込まれたい。

(答)第一種使用規程において、外部検査機関における検体の取扱いに係る規定が定められている場合、当該外部検査機関における第二種拡散防止措置確認申請は不要である。一方、検体中に遺伝子組換え生物等の残存が想定される場合であって、第一種使用規程において、外部検査機関における検体の取扱いに係る規定が定められていない場合は、第一種使用規程の実質的な一部変更申請(問19～24参照)又は外部検査機関について第二種使用等に係る拡散防止措置の確認を受ける必要がある。なお、当該検査の陽性コントロール試料等として遺伝子組換え生物等を用いる場合であって、カルタヘナ法上の扱いに疑義がある際は、厚生労働省に相談すること。

(答)欧州など海外のカルタヘナ議定書締結国の国内法に基づいて生物多様性影響評価を行い、第一種使用等に相当する使用が許可されていることを理由に、日本でのカルタヘナ法に係る手続を省略することはできない。なお、日本での第一種使用規程の承認の申請に際して、先行する海外での使用実績を活用することは差し支えない。

(答)臨床研究において定めた第一種使用規程を遵守しながら、治験を実施することができるのであれば、改めて第一種使用規程を定めるために承認を受ける必要はない。

(第一種使用規程の承認申請及び第二種使用等拡散防止措置確認申請の準備並びに審査の継続可否について)

(答)原則必要ないが、確認を希望する場合は問17を参照のこと。

(答)承認申請書等案について包括的に相談したい場合は、PMDAの第一種使用規程承認申請に係る事前審査前相談又は第二種使用等拡散防止措置確認申請に係る事前審査前相談を活用することで、PMDAが申請までの間、総合的な支援を行う。個別の論点についての相談は、データ解釈を伴わない場合はカルタヘナ法関連相談事前面談を、データの解釈を伴う場合はカルタヘナ法関連事項相談をそれぞれ活用すること。

(答)以下のような状況が考えられる。

・申請後1カ月を目処に発出される重要事項照会に対して、重要事項照会受理後3カ月を目処に回答が困難な場合。なお、重要事項照会に対しての回答が不十分と判断され、再度、重要事項照会が発出される場合も対象となる。

・申請者都合で審査の継続が困難と考えられる場合。

取下げに至った場合については、別紙1の取下げ願により届け出ること。取下げ願の送付先はPMDA再生医療製品等審査部とすること。取下げ後、再度当該品目の審査を受ける場合は、改めて申請が必要となる。

(第一種使用規程の承認申請及び変更等に係る手続について)

(答)カルタヘナ法上、変更手続は定められていないが、実質的な一部変更手続を事務取扱等通知に定めたので、参考にされたい。

(答)承認済みの第一種使用規程の変更が必要と考えた場合において、実質的な一部変更承認手続を行うことが出来る。以下の資料を準備し、PMDAに申請を申し込まれたい。

＜申請資料＞

・第一種使用規程承認申請書(全文)

・生物多様性影響評価書(全文)

・生物多様性影響評価書・別紙(第一種使用規程の変更に係るもの)

・添付資料(第一種使用規程の変更に関連して追加されたもの)

＜参考資料＞

・第一種使用規程の新旧対照表

・変更後の第一種使用規程への切替えのスケジュール案

(答)実質的な一部変更手続は審査の簡素化を目的とするために、通常の事務処理期間よりも短縮されることが期待されるが、その事務処理期間は変更内容に依存するため、一律の標準的事務処理期間は設定していない。個別の変更における事務処理期間の目安を知りたい場合は、PMDAのカルタヘナ法関連相談事前面談を活用されたい。

(答)治験における患者の個室管理を実施する場合の期間については、治験開始後に得られるデータから個室管理の期間を短縮できることが予見される場合には、「排出等の管理が不要となるまでの期間」、「医師の判断により必要とされる期間」等と実態を包含可能な記載として差し支えない。また、開発初期にのみ患者からの排出を確認し、情報を収集する場合、「排出等の挙動が明らかになるまで」等と記載して差し支えない。

(答)第一種使用規程に変更がない場合には再申請は不要であるが、生物多様性影響評価書の変更点については申請者が把握可能な状態とすること。変更内容について、第一種使用規程の変更が必要かどうか判断が難しい場合は、PMDAのカルタヘナ法関連相談事前面談を申し込まれたい。

(答)承認取得者の判断により排出試験を実施しないことで差し支えない。ただし、当該排出試験結果から当該遺伝子組換え生物等の排出等の挙動が明らかとなったと判断した根拠については整理しておくこと。また、得られた排出試験結果については、排出管理方法について適切に反映すること。具体的な事例について判断が難しい場合は、PMDAのカルタヘナ法連相談事前面談を申し込まれたい。また、排出試験結果に基づく判断の適切性について確認を行いたい場合は、PMDAのカルタヘナ法関連事項相談を活用されたい。

(答)規則様式第2による届出書を提出すること。この場合、様式3による変更届を提出しないことで差し支えない。

(承認を受けた第一種使用規程の廃止手続)

(答)カルタヘナ法上、廃止手続は定められていない。また、カルタヘナ法上、実質的な一部変更手続によって変更後の第一種使用規程が承認された場合であっても変更前の第一種使用規程が廃止されることはない。治験等に用いられる第一種使用規程が変更される場合には、別紙2の第一種使用規程変更届出書を、使用等の開始から2週間を目処に厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課又は医療機器審査管理課に提出すること。

(答)同時に実施されている複数の治験において、治験ごとに用いられている第一種使用規程が異なることは混乱を招くため推奨はされないが、必要な場合は事務取扱等通知の別添に示した変更届出書を提出する際に、当該変更届出書の備考欄に具体的な運用方法を記載すること。また治験実施計画書等において、用いられている第一種使用規程の承認番号等を明確にすること。

(第二種使用等拡散防止措置確認申請の要否)

(答)差し支えない。ただし、遺伝子組換えウイルスを利用して製造されたものについては、遺伝子組換えウイルスが残存している場合は、カルタヘナ法の規定に基づく手続を行う必要がある。

(答)転用するに当たって第二種使用等の内容が変わらない場合は、改めて厚生労働大臣の確認を受ける必要はない。

(答)差し支えない。なお、委受託を問わず、効力を裏付ける又は安全性を確認するための非臨床試験(治験薬等の品質管理を目的として繰り返し実施される試験を除く。)の実施は、臨床の段階にない第二種使用等と解釈してよい。

(答)臨床研究の段階及び開発初期の臨床試験に用いる遺伝子組換え生物等について、改めて厚生労働大臣の確認を受ける必要はない。ただし、開発が進み、製造スケールを実生産スケールに変更して治験薬等を製造する場合や、製造販売のための製品を製造する場合には、当該製造を開始する前に、厚生労働大臣の確認を受ける必要がある。

(第二種使用等に係る確認申請及び確認事項の変更等に係る手続について)

(答)出荷を予定しているバッチの製造(プロセスバリデーションバッチの出荷の可能性があれば、当該バッチも含む)を開始する前までに確認を受ける必要がある。また、第二種使用等に係る確認申請に添付するために必要な試験を行う場合や、パイロットスケールでの製造など、製造工程の確立に向けた検討を行う段階の製造にあっては、産業上の使用等には当たらず、当該確認を受ける必要はないと解釈して良い。

(答)GILSP又はカテゴリー1であって拡散防止措置への影響が軽微である場合は、法第13条に基づく確認の申請は不要とする。その場合、別紙3の軽微変更届出書に確認事項の新旧対照表を添付の上、届け出ること。なお、変更事項が以下の場合には、別紙4の住所等変更届を提出すること。

・製造業者の所在地、名称、代表者の職名・氏名

・製造所の所在地(実質上の場所の変更がない場合)、名称

軽微変更届及び住所等変更届について、変更届の送付先はPMDA再生医療製品等審査部とすること。

(答)次に掲げる場合を除き、軽微な変更であると考えられる。

・遺伝子組換え生物等の同一性が失われる変更

・その他産業利用二種省令別表の拡散防止措置の内容に影響を及ぼす変更

なお、判断が難しい場合には、PMDAのカルタヘナ法関連相談事前面談を申し込まれたい。

(参考)

○軽微な変更に該当すると考えられる変更事項例

・同一の管理体制下における作業区域の追加(新棟等の追加を含む)又は削除(追加においては、作業内容及び使用区分に対応した拡散防止措置の変更を伴わない場合に限る。)

・分離・精製工程の変更

・不活化工程の変更(不活化が検証されているパラメーターの範囲内に限る)

・遺伝子組換え生物等を扱う機器の追加・削除

○変更手続が不要な変更事項例

・申請書における連絡担当者の更新

・組織内安全委員会の構成員の変更

・機器の更新(申請時と同等性能のもの)

・製造管理者又は責任技術者の職名・氏名

(答)可能である。軽微変更届又は住所等変更届の「遺伝子組換え生物等の種類の名称」項に変更対象となる品目名を列記すること。品目名が多い場合は、「別紙(○)のとおり」と記載し、品目名を列記した別紙を添付することでも差し支えない。また、新旧対照表も品目ごとではなく一括したものを提出することで差し支えない。

(確認を受けた二種使用等拡散防止措置の廃止手続)

(答)カルタヘナ法に基づく廃止手続はない。確認を受けた第二種使用等拡散防止措置に基づく遺伝子組換え生物等の製造が終了した場合については、別紙5により製造の終了報告を厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課又は医療機器審査管理課に提出すること。

(GILSP告示関係)

(答)差し支えない。

(答)含む。ただし、少なくとも、抗原や核酸検出用のプローブ等の機能を有するために適した長さがあることが望ましい。

(答)含む。

(答)問題ない。

(答)差し支えない。なお、構成要素の連結に必要とされる制限酵素認識部位など、最小限の長さとすることが望ましい。

(遺伝子治療用製品等及び遺伝子組換え生物等に関する状況報告等について)

(答)必要である。医薬品、医薬部外品、化粧品、医療機器、体外診断用医薬品若しくは再生医療等製品の製造に用いる遺伝子組換え生物等(以下「遺伝子組換え生物等」という。)について、その製造販売又は治験の実施を目的として第二種使用等をする者は別紙5により届け出ること。また、遺伝子治療の目的に使用される再生医療等製品若しくは遺伝子組換え生ワクチンその他の医薬品(以下「遺伝子治療用製品等」という。)の製造販売又は治験の実施を目的として製造をする者は、別紙6により届け出ること。製造又は第二種使用等をする品目が、遺伝子治療用製品等及び遺伝子組換え生物等のいずれにも該当する場合は、それぞれについて報告すること。送付先は厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課又は医療機器審査管理課とすること。

なお、遺伝子治療用製品等又は遺伝子組換え生物等の評価に影響を及ぼす知見を発見した場合についても別紙7により報告する必要があることに留意されたい。

(答)必要である。

(答)年間を通じて製造しなかった場合は、年度末の報告はしなくても差し支えない。ただし、製造を休止する年度における年度末の報告においては、その旨をその他の欄に記載すること。

(答)必要ない。

(その他)

(答)別紙8(第一種使用規程承認申請の場合)及び別紙9(第二種使用等拡散防止措置確認申請の場合)を参照されたい。

(答)可能。具体的な事例をもって、PMDAのカルタヘナ法関連相談事前面談を申し込まれたい。

(答)次に掲げるウェブサイトなどを参考にされたい。

PMDA―カルタヘナ法に係る申請

http://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/cartagena-act/0003.html

日本版バイオセーフティクリアリングハウス(J―BCH)

http://www.bch.biodic.go.jp/

(答)第一種使用規程については、遺伝子組換え生物等の名称を含め、マスキングは認められない。

生物多様性影響評価書について、マスキングしている箇所は原則として以下の情報である。

・特定の個人を識別することができる情報

・公表することにより個人の権利利益を害するおそれがある個人に関する情報

・公表することにより法人の権利、競争上の地位その他正当な利益を害するおそれがある法人に関する情報

(答)ゲートウェイシステムによるオンライン提出が可能である。特段の事情がない限り、オンラインにより提出されたい。詳細は、「カルタヘナ法に基づく手続のオンライン化について」(令和4年12月1日付け薬生薬審発1201第1号薬生機審発1201第1号)を参照されたい。