［答］洗浄作業のため、かつ無菌医薬品に係る製品のために専用であることが望ましい。ただし、無菌医薬品に係る製品の容器が汚染されるおそれがなく、かつ無菌医薬品に係る製品の洗浄作業室の清浄度レベルにおいて無菌医薬品以外の医薬品に係る製品の容器も洗浄されるのであれば、無菌医薬品に係る製品の容器の洗浄のために専用とすることを要しない。

［答］例えば、汚染防止の措置を施した専用の保管箱に収納するような場合である。

［答］

1．除菌フィルターやそれ以外の目的のフィルターの材質としては、ろ液中の成分との反応及びそれらの吸着が可能な限り少なく、かつ、ろ液中に繊維等のフィルター成分を遊離する可能性の少ないものを用いること(アスベストは不可)。

2．フィルターの性能については、ろ過滅菌工程のバリデーションを実施して期待された結果が得られることを確認しておくとともに、日常の工程管理等を通じ、常にフィルターの所期の性能が十分に発揮される状態で用いられるよう留意すること。

3．「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」及び「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」又は、関連する指針等の最新版を参考にすること。

［答］例えば、ろ過滅菌、凍結乾燥、熔閉、打栓、巻き締めなどの作業をいう。

［答］GMP省令第23条第4号ロの規定において、充填作業を行う作業室は専用であることとされ、第23条第4号ハの規定において当該作業を行う職員の専用の更衣室を設けることとされていることから、原則として認められない。

［答］GMP省令第23条第4号ロ及びハの規定により、原則として認められない。ただし、設問の場合の「秤量作業室」が、無菌性の保証された原料(以下「無菌原料」という。)又は無菌医薬品に係る製品の原料のうち無菌原料に準じて取り扱うものの専用の秤量作業室であって、秤量作業中においても「調製作業室」と同一の清浄度レベルにおいて管理することができ、かつ、当該「調製作業室」の汚染又は交叉汚染を引き起こすおそれがないという合理的な根拠があり、それが手順書等にあらかじめ規定されている場合には、設問のような更衣及び動線の管理としても差し支えないことがある。

［答］アンプル及びゴム栓の洗浄作業が無菌医薬品に係る製品の管理区域の汚染又は交叉汚染を引き起こすおそれのない合理的な根拠があり、それが手順書等にあらかじめ規定されている場合には、差し支えない。GMP省令第23条第4号ロ及びハの規定に留意すること。

［答］原則として、調製作業及び充填・閉塞作業を一貫して行う閉鎖式設備と、容器の洗浄とは「区分された場所」ではなく、別室で行うこと。ただし、容器等の洗浄作業中においても調製作業及び充填・閉塞作業の清浄度レベルに影響を及ぼすことがなく、調製作業及び充填・閉塞作業への汚染又は交叉汚染を引き起こすおそれがない合理的な根拠があり、それが手順書等にあらかじめ規定されている場合には、容器等の洗浄作業を「閉鎖式設備」と同一の作業室内の区分された場所において行っても差し支えない。

［答］含まれる。なお、超ろ過法(すべての種類の微生物及びエンドトキシンを除去する能力をもつ逆浸透膜、限外ろ過膜又はこれらの膜を組み合わせた膜ろ過装置を用い、十字流ろ過方式により水をろ過する方法)により注射用水を製する場合には、微生物汚染に注意すること。

［答］改正省令公布通知の設問の箇所においては、滅菌精製水は「注射用水等」に含まれるものと解する。なお、滅菌精製水を供給する設備であっても、異物又は微生物による汚染を防止するために必要な構造である必要がある。

第24条(無菌製造管理)関係

無菌医薬品に係る製品の製造管理

［答］例えば、以下のような事項に留意すること。その他、「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」及び「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」又は、関連する指針等の最新版を参考にすること。

1．調製作業及び充填・閉塞作業に関する事項

(1)　調製作業又は充填・閉塞作業を行う作業室又は作業管理区域については、職員が入室する際には前室を、原料、資材等が搬入される場合にはパスボックス又は副室を介すること。この際、職員は適切な更衣を行い、手指等の消毒を行った上で入室し、原料、資材等の表面は清浄にした上で搬入すること。

(2)　調製作業又は充填・閉塞作業を開始するに当たっては、使用する製造設備を必要に応じて除菌又は滅菌した精製水等により洗浄しておくこと。ろ過装置を使用する場合には、さらに少量の薬液をあらかじめ通過させること。

(3)　調製作業及び充填・閉塞作業の終了後は、使用した各製造設備を薬液の残留のないように洗浄し、最終洗浄は必要に応じて除菌又は滅菌した精製水等により行い、さらに必要に応じて乾燥又は滅菌を行うこと。

(4)　調製作業及び充填・閉塞作業の終了後は、作業室の清浄化及び整備を行い、環境保全に留意すること。

2．滅菌作業に関する事項

製品及び滅菌を必要とする容器の滅菌は、温度、時間等を適切に管理して行うこと。また、特に滅菌済みと未滅菌のものとを明確に区分して管理すること。

3．異物検査及び密封状態検査に係る作業に関する事項

(1)　異物検査は、熟練した職員又はそれに劣らない性能を有する装置によって行い、指定された職員により随時抜取りによって再検査を行うこと。

(2)　アンプルに充填した注射剤の密封状態検査は、適切な方法により全数を検査すること。

(3)　異物検査及び密封状態検査の結果、規格外となる率が異常に高い場合には、全工程のチェック及び原因の究明を行い、適切な措置を講じること。

4．容器の洗浄作業等に関する事項

(1)　容器の洗浄作業を行う場合には、清浄化の容易な作業室において行い、洗浄能力の高い洗浄設備を使用すること。また、仕上げ洗浄を行う場合には、必要に応じて除菌又は滅菌した精製水等を使用すること

(2)　容器の乾燥及び滅菌を行う場合には、材質を損なわない方法により行うこと。ただし、加熱滅菌を必要とする注射剤に係る製品の容器については、洗浄後直ちに滅菌を兼ねて乾燥を行い、適切に保管すること。

5．作業時間に関する事項

調製から充填・閉塞(滅菌工程のあるものは滅菌)までの作業は、原則として1日の管理時間以内に完了すること。ただし、正常な製造工程において1日では終了し得ない製品の作業においては、汚染防止及び品質低下防止のために十分な措置を講じること。

［答］無菌性保証を維持することができ、かつ、不溶性異物の混入を防止することができる合理的根拠及びバリデートされた手順があり、それらを品質部門が確認し、医薬品製品標準書等にあらかじめ明記されている場合には、必ずしも当該空容器の洗浄及び滅菌をあらためて行う必要はない。

［答］温度、相対湿度、清浄度レベル、風量、一方向気流の必要性の有無、換気回数、室間差圧等について、所定の条件等に適合していることについて適宜モニタリングを行い必要に応じ適切な対策を講じること、作業室内の製造設備等の配置に当たっては空調設備の能力が十分に生かされるよう(例えば、空気の流れを乱さないよう)配慮すること、HEPAフィルターの完全性に関し据付時及び定期的にチェックすること等が挙げられる。なお、「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」及び「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」又は、関連する指針等の最新版を参考にすること。

［答］目的(殺菌)に応じた設置の仕方、照射条件(波長等)を定めるとともに、殺菌効率が、微生物の種類等により変動することに注意すること。その他、殺菌灯の性能、寿命、職員に対する障害防止等を考慮した十分な管理を行うこと。なお、殺菌灯の設置を義務づけるものではない。

［答］「必要に応じて」とは、例えば、容器の洗浄後加熱滅菌を行わない容器について除菌又は滅菌した精製水を用いて仕上げ洗浄を行うことをいう。また「等」には、例えば点眼剤に係る製品の容器等についてエアー洗浄を行う場合に用いる除菌した空気が該当する。

［答］「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」及び「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」又は、関連する指針等の最新版を参考にすること。

［答］

1．通例、作業の内容が明らかであれば、医薬品製品標準書等には時間制限を明記すること(工程内管理に係る試験検査により一定の目標を達成していることを確認することをもって終了する作業を除く。)。

2．技術上やむを得ない理由により製造作業が1日の管理時間を超えるものであり、かつ、無菌性の保証に支障を来さない合理的な根拠があって、それらを品質部門　品質保証に係る業務を担当する組織が確認し、医薬品製品標準書等にあらかじめ明記されている場合には、必ずしも「1日の管理時間以内」とする必要はない。

3．充填前のものを採取し試験検査を行う必要があり、その結果を得るまでに数日間を要する場合でも、原則として直ちに充填を行うこととする。当該試験検査の結果待ちのための数日間に及ぶ保存は行わないことが望ましい。

4．調製する注射剤に係る製品の製造量に比較して、充填・閉塞作業に係る製造設備の能力が低く、充填・閉塞作業が数日間に及ぶ等製造設備の能力不足を理由とする場合は原則としては認められない。

［答］異物検査の基準は日本薬局方に準拠すること。また、「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」のA6．4．外観検査及び「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」又は、関連する指針等の最新版を参考にすること。本来、不良品は工程検査で除去しさえすればよいとの考えは好ましくなく、GMP省令第24条第3号の規定に基づき、製造工程において汚染等を防止するために必要な措置を講じる必要がある。

［答］製造販売承認(届出)書に反しない限りにおいて、製造業者等として定めるものであり、異物の混入した製品を出荷することを防止するという目的が達せられるのであれば、検査の方法を特定の方法に限定するものではない。

［答］異物の混入した製品を出荷することを防止するという目的のためには、原則として全数検査を行うこと。なお、検査の方法、結果の判定の方法等は製造業者等として定め、あらかじめ手順書等に規定しておくこと。

［答］設問の異物検査は、工程内管理として行われるものであり、製造部門により行うことで差し支えない。

［答］密封状態検査には、例えば以下の方法がある。

1．アンプルを装置内において倒立させ、減圧して漏出を調べる方法

2．加圧した装置内においてアンプルを色素水溶液中に沈めたとき、又は装置内においてアンプルを色素水溶液中に沈め減圧し、その後常圧に戻したとき、アンプル内用物が着色しないことを調べる方法

3．アンプルの先端と他の部分に電極を設置し、アンプルを水平に倒して、ピンホールによる導電率の変化により漏出を調べる方法

［答］容器の完全性は、使用に至るまで保持されていなければならない。容器又は栓の欠陥は、完全性が失われる要因となるため、日常の管理試験又は全数試験により確認すること。無菌製剤の容器は適切にバリデートされた方法で密封され、設備の運転条件のパラメータ管理を適切に行うこと。完全性試験の方法は、容器及び栓に対応して適切に定めること。なお、「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」のA6．3．容器完全性及び「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」又は、関連する指針等の最新版を参照すること。

清浄度の基準及び測定法

［答］製造業者等として各製造所の実情(例えば、設備・施設、品目特性、環境管理の手法、リスク等を踏まえた適切な清浄度レベル)に合わせて基準を定め、品質部門の確認を得ること。「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」及び「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」又は、関連する指針等の最新版を参考にすること。

［答］無菌医薬品に係る製品の作業室内等の清浄度を測定するための方法としては、①落下菌測定法、②浮遊粒子測定法、③浮遊微生物測定法、④作業台等のふき取り試験法、等がある。これらの方法の詳細については、例えば、「第十七改正日本薬局方第二追補の制定により削除された参考情報の取扱いについて」(令和元年6月28日医薬品審査管理課、監視指導・麻薬対策課事務連絡)の無菌医薬品製造区域の環境モニタリング法等を参照すること。

第25条の2(生物由来医薬品等に係る医薬品製品標準書)関係

生物由来医薬品等に係る医薬品製品標準書一般事項

［答］生物由来医薬品等に係る製品の医薬品製品標準書にあっては、GMP省令第25条の2の事項についても記載する必要があり、改正省令公布通知第3の10(3)のほか、改正省令公布通知第3の35(2)①にあるとおり、生物由来原料基準に規定される原料に係る必要事項、原材料である血液が採取された国の国名及び献血又は非献血の別(施行規則第233条(人の血液を有効成分とする生物由来製品等の表示の特例)に規定する人の血液又はこれから得られた物を有効成分とする生物由来製品及びこれ以外の人の血液を原材料として製造される特定生物由来製品の場合)等についても記載すること。

［答］差し支えない。ただし、実際に使用した原料の基原が製造記録、試験検査記録等により追跡することが可能であるようにしておくこと。

［答］改正省令公布通知第3の35(2)①イに示されているように、生物由来原料基準に規定される原料に係る必要事項については、この条に係る事項として医薬品製品標準書に含める必要がある。その他、法令及び通知に示されている事項等、原料の品質を確認するために必要な事項については、リスクに基づき自ら判断して対応すること。

［答］動物の生産業者における飼育管理の方法も含まれる。

［答］動物の繁殖系統、罹患していないことが保証される伝染病、飼育環境等が挙げられる。動物の使用目的に応じて必要な規格を品質部門が確認し、医薬品製品標準書にあらかじめ明記すること。

第26条(生物由来医薬品等の製造所の構造設備)関係

生物由来医薬品等の製造所の構造設備

［答］適用される。なお、GMP省令第9条(構造設備)及び第23条(無菌医薬品の製造所の構造設備)も併せて適用される。ただし、改正省令公布通知第3の36(2)②にあるとおり、ロットを構成しない血液製剤に係る製品の製造作業については、いわゆるクローズドシステムにより行われ無菌性が確保される場合には、第23条の規定の適用を受けない。

［答］差し支えない。ただし、生きた生物体を使用する製造段階において、生物由来医薬品等間の交叉汚染を防止するため、専用施設、装置等の使用、キャンペーン製造及びクローズドシステムの利用等の追加的な予防策が必要となる。

［答］ここでは、生物由来医薬品等以外の医薬品に係る製品の製造に関係する部分と区別することを意味する。

［答］差し支えない。

［答］差し支えない。

第27条(生物製造管理)関係

生物由来医薬品等に係る製品の製造管理

［答］取り扱う製品等について、混同、汚染及び交叉汚染等を防止するために、容器の外側や作業者を介する汚染等を含めて適切な措置が採られていれば差し支えない。とることとした措置については、その根拠が、手順書等にあらかじめ明記されていること。

［答］培養期間中の培養条件を維持することにより、産生される目的物の品質を維持すること等を目的とした規定であり、措置の具体例としては、培養中の微生物の増殖状況等の監視等が挙げられる。

［答］この規定は、試験検査等製造工程以外において使用する動物の管理に係る作業に従事する職員を介した製造工程の汚染又は交叉汚染を防止することを趣旨とするものである。

［答］差し支えない。生物由来製品に係る作業で、原料の秤量作業など必ずしも消毒した作業衣を用いない作業もあるため、その理由及び合理的な根拠を、手順書等にあらかじめ明記しておくこと。ただし、消毒していなくとも、当該作業で要求される清浄度を保てる作業衣を着用すること。

［答］適切な微生物殺滅処置を施し、その記録を残すことをいう。とることとした措置については、その根拠を、手順書等にあらかじめ明記しておくこと。

［答］GMP省令第27条第1項第12号及び「薬事法施行規則の一部改正等に伴う事務取扱い等について」(平成15年5月20日医薬審発第0520001号)に示されているように、製造業者等は、生物由来原料の原材料採取業者等と取決めを締結することにより、同業者等に設問の記録の保管を委託しても差し支えない。取決めには、記録の消去、紛失及び混同を防止し、製造業者等からの要請に基づき原材料採取業者等が必要な記録を速やかに提供することができるよう管理することを定めておくこと。この取決めの内容は、医薬品製品標準書にあらかじめ明記しておくこと。

［答］差し支えない。ただし、GMP省令第11条の4のほか製造業者等自らが生物由来原料製造業者等について、定期的に適格性を評価すること。

［答］製造に使用する微生物の菌株については、製造業者等自らが生物学的性状検査等により、適切な菌株であることを確認した上で使用する必要がある。

第28条(生物品質管理)関係

生物由来医薬品等に係る製品の品質管理

［答］採取した検体を収める容器に、検体名、ロット番号及び採取年月日を表示することが挙げられる。必要に応じてバイオハザードの表示を行うこと。

［答］相当しうる。生物由来医薬品等に係る製品の特性の一つとして、製造所の製造工程をすべて終えた製品の試験検査のみでは製品の品質を評価することが困難なケースがあるため、いわゆる中間段階での試験検査の実施義務を明確に示したものであり、例えば、設問の他、培養抽出液の試験検査もその一つとして含まれる。

［答］定量に使用する微生物に限らず、微生物試験に使用する培地の性能試験に使用する指標菌等についても対象となる。なお、使用する微生物の株について、手順書等にあらかじめ規定しておくこと。

［答］生物学的性状に関する検査項目とは、一般的には当該微生物の形態確認、グラム染色、その他各種染色、コロニー形状、栄養要求性等が考えられるが、微生物の種類によっては特殊な検査項目が必要になることもあり、一概に検査項目を決められるものではない。使用菌株の入手先による試験結果の利用については、GMP27―8を参照すること。

［答］改正省令公布通知第3の38(1)③に「所定の試験検査に必要な量の2倍以上の量とは、ウイルス等の感染の症の原因の究明等に係る試験検査に要する量の2倍以上の量を指すものである」とされている。よって、有効期間に1年を加算した期間を経過した後の製品等の参考品については、必ずしも製造販売承認規格等一通りの試験検査に必要な量の2倍量の保存を求めているものではない。

第29条(生物教育訓練)関係

生物教育訓練

［答］差し支えない。ただし、その合理的な根拠を、手順書等にあらかじめ明記しておくこと。

［答］例えば、WHOのバイオセーフティ・マニュアル、国立感染症研究所病原体等安全管理規程等を参考にして、製造工程、製品の特性等を踏まえて製造業者等が教育内容を適切に定めることで差し支えない。

第30条(文書及び記録の保管)関係

生物文書等保管

［答］法第2条第10項の規定に基づき厚生労働大臣が生物由来製品として指定した成分たる原薬に係る製品についても、設問において参照されている規定の「特定生物由来医薬品及び人の血液を原材料として製造される生物由来医薬品に係る製品」又は「生物由来・細胞組織医薬品に係る製品」(前者に該当するものを除く。)のいずれかに該当するものであり、その製造業者等として、それぞれに規定された期間、文書及び記録を保管しなければならない。

［答］作成の日から5年間(ただし、有効期間に1年を加算した期間が5年より長い場合には、その有効期間に1年を加算した期間)である。

［答］マスターセルバンク及びワーキングセルバンクの製造時のみであってもヒト血清アルブミン等が使用されているのであれば、「人の血液を原材料として製造される生物由来医薬品に係る製品」に該当することから、当該製品に係る文書及び記録には、「有効期間＋30年」の保管期間が求められる。

第32条(医薬部外品)関係

GMP適用医薬部外品

［答］法施行令第20条第2項の規定に基づき、製造管理又は品質管理に注意を要するものとして厚生労働大臣が指定した医薬部外品(平成16年12月24日厚生労働省告示第432号において指定されたもの)がGMP省令の適用の対象となる。具体的には以下のとおりである。

次に掲げる物であって、人体に対する作用が緩和なもの

1．胃の不快感を改善することが目的とされている物

2．いびき防止薬

3．カルシウムを主たる有効成分とする保健薬(15に掲げるものを除く。)

4．含嗽薬

5．健胃薬(1及び19に掲げるものを除く。)

6．口腔咽喉薬(16に掲げるものを除く。)

7．コンタクトレンズ装着薬

8．殺菌消毒薬(すり傷、切り傷、さし傷、かき傷、靴ずれ、創傷面等の消毒又は保護に使用されることが目的とされている物を除く。)

9．しもやけ・あかぎれ用薬(ひび、あかぎれ、あせも、ただれ、うおのめ、たこ、手足のあれ、かさつき等を改善することが目的とされている物を除く。)

10．瀉下薬

11．消化薬(19に掲げるものを除く。)

12．滋養強壮、虚弱体質の改善及び栄養補給が目的とされている物

13．生薬を主たる有効成分とする保健薬

14．整腸薬(19に掲げるものを除く。)

15．肉体疲労時、中高年期等のビタミン又はカルシウムの補給が目的とされている物

16．のどの不快感を改善することが目的とされている物

17．鼻づまり改善薬(外用剤に限る。)

18．ビタミンを含有する保健薬(12及び15に掲げるものを除く。)

19．5、11又は14に掲げる物のうちいずれか二以上に該当するもの