非線形の薬物動態を示す原薬は、BCSクラスⅠ又はⅢの溶解性及び透過性の基準を満たす場合には、BCSに基づくバイオウェーバーの適用の対象となる。

ガイドラインは、科学的根拠により支持される場合に限り、BCSに基づくバイオウェーバーの考え方を、生物学的同等性を示す目的に適用されることを認めている。現時点では、BCSに基づくバイオウェーバーを後発医薬品に適用することを認めていない既存の規制に対応するため、その点が本ガイドラインに記載されているが、明確に表明されていない限り、製剤の申請に対してBCSに基づくバイオウェーバーを示すための調和された技術的要件の実装を否定するものではない。

医療用配合剤に含まれる全ての原薬が、BCSクラスⅠ又はクラスⅢの基準を満たさなければ、バイオウェーバーの適用対象とはできない。原薬の1つがBCSクラスⅠ又はⅢの原薬でない場合には、医療用配合剤の処方がin vivoでの血中濃度推移に影響を与える可能性は排除できない。

試験製剤と標準製剤が異なる(単純な)塩を含む場合には、両製剤に含まれる原薬がBCSクラスⅠ(高溶解性と高膜透過性)に分類されるのであれば、BCSに基づくバイオウェーバーを適用されうる。

試験製剤が標準製剤とは異なるエステル、エーテル、異性体、異性体の混合物、複合体又は誘導体を含む場合、これらの違いが生物学的利用能の製剤間差をもたらす可能性があり、BCSに基づくバイオウェーバーを支持するために使用する実験ではこの差を推定できないことから、BCSに基づくバイオウェーバーのアプローチは適用されない。

科学的側面に加えて、申請の法的規則及び規制要件を考慮すべきである。

BCSは、特定の原薬を分類するものである。特定の活性成分の用量は、塩の形態に関係なく同一である必要がある。したがって、重量変化を考慮する必要はない。

溶液のpHを調整するためには様々な許容された手法がある。pH調整が必要な場合、申請者は選択した方法の妥当性を示すべきである。±0.1のpH変動は許容される。

平衡溶解度評価のために、溶解度の測定時間は、平衡に達するのに必要となる時間に基づいた十分な科学的根拠によって裏付けられるべきである。平衡溶解度を求めることができない場合、溶解度実験で設定する時間は、in vivoで吸収が完了したと想定される時間に基づき、十分な科学的根拠によって裏付けられるべきである。

共通イオン効果は溶解性の評価に影響しないと予想される。

通常、高溶解性の原薬については、個々の試験結果に大きなばらつきが認められるべきではない。最小溶解度の決定は、平均値に基づくべきである。

実験での溶解度のデータは、原薬の溶解度を確認するために提出されるべきである。文献データは、溶解度データをさらに支持するために、提出してもよい。

膜透過性は、他のin vitro(MDCKⅡのような他の細胞系)又はin situ(小腸一回灌流法［小腸灌流法］)／ex―vivo(ラット反転腸管サック法)評価系によって推定できることがよく知られている。しかし、in vitroアプローチによる膜透過性の評価は、米国FDAを除く規制当局では確立されていないため、まずは最も経験が蓄積された評価系のみを採用することで合意した。将来的には、各国規制当局がin vitroデータについてより多くの経験を積んだ場合には、他の細胞株又は動物のex vivo及びin situ法を使用することができる可能性はあるが、それは現行ガイドライン案の別添Ⅰに概説されている原則に従って、厳密なバリデーション及び標準化を行った場合に限られる。

膜透過性の高い原薬のみがBCSクラスⅠの基準(添加剤の変更に柔軟性があり、溶出性の判定基準を広げる(すなわち、30分以内に85％以上))が適応されることから、膜透過性を現在のものからさらに分類(すなわち、中等度の膜透過性又は低膜透過性)することは、BCSに基づくバイオウェーバーの目的から考えると適切ではない。消化管内で不安定な薬物については、in vivoで高い透過性を示すことは不可能である。ガイドラインに記載されたいずれかの方法で高膜透過性を示せない場合でも、BCSクラスⅢの基準(すなわち、添加剤の変更基準及び非常に速やかな溶出(15分以内に85％以上)を満たすことによって、バイオウェーバーは可能である。

膜透過性分類を正確に評価するために必要な標本数は、個々のアッセイのばらつきに依存するため、ガイドラインで規定することは困難である。試験実施研究機関間のばらつきは大きいと考えられ、ばらつきの潜在的要因に関する情報はVolpe(J Pharm Sci (97), 2008)及びLee et al(Eur J Pharm ＆ Biopharm(114), 2017)によって報告されている。しかし、BCSクラスⅠの原薬の試験実施研究所間のばらつきは、クラスⅢの原薬に比べてかなり小さいことが報告されている(Lee et al)。また、Papp＞10×10^－6cm／sの原薬については、ばらつきは中等度と報告されている(Peng et al, Eur J Pharm Sci (56), 2014；Jin et al, J Pharmcol ＆ Toxicol Methods (70), 2014)。そのため、ばらつきが大きいことに起因して誤って高膜透過性と分類される可能性は低いと考えられる。したがって、Caco―2上皮細胞単層膜を用いた評価において、BCSクラスⅠ原薬を正しく分類するためのサンプルサイズは最低3標本以上とすることが妥当と考えられる。

製剤の差異により原薬の血中濃度推移は影響を受ける可能性がある。BCSに基づくバイオウェーバーガイドラインでは、生物学的同等性の誤判定のリスクを下げるために、製剤の差異が血中濃度推移に与える影響を考慮した上で、剤形及び添加剤に関する要件が規定されている。しかし、例えば、既存のin vivoデータに基づいて十分に正当化することによって、異なる剤形間であっても製剤開発過程で本ガイドラインの原則が適用される可能性もある。

In silico PBPKモデルによる吸収過程のモデル化が、製剤処方の変更による製品性能のリスク評価に用いられることは認識されているが、そのようなモデルは、現在のところ、添加剤に起因する薬物吸収の差を反映するために十分に確立された方法であるとは考えられていない。したがって、モデル予測効果に基づくリスク評価では、添加剤の推奨範囲を超える変更は認められない。しかし、in silico PBPKモデルによる吸収過程のモデル化は、添加剤による薬物吸収阻害メカニズムが明確にされているという状況のもと、より広範な添加剤のリスク評価の一部(例えば、適切にバリデートされたPBPKモデルによる感度分析)として有用なエビデンスを提供するかもしれない。

表1はBCSクラスⅢに分類される原薬を含有する製剤に対する定量的類似性を示すための基準を提示している。表に列挙された添加剤は機能別に分類されているが、それぞれの分類中の一部の添加剤は吸収に影響を及ぼす場合がある。その場合には、標準製剤に含まれるその添加剤の重量に対する含有率の差は10％以内でなければならない。

典型例として、製品開発過程で得られる製剤のin vivoの血中濃度推移に関する多くのデータが挙げられる。このようなデータによって、例えば、十分かつ詳細なメカニズムの考察も含めて、添加剤の変更が薬物の吸収に影響を及ぼさないことを示すことができれば、表1に記載されているものを超える添加剤の変更を支持できる可能性がある。

添加剤のグレードの違いを、製剤中の添加剤の機能特性と関連付けることが適切な場合はそのように評価する。一部の添加剤の種類では、添加剤のグレードの変更が製品の血中濃度推移に影響を及ぼさないと考えられる一方で、グレードの変更が製品の溶出性に影響を及ぼす可能性がある(例えば、HPMCの粒子径分布、粘度及び置換率の変化、滑沢剤のステアリン酸塩の比表面積の変化)。そのため、「同じ種類」とみなすかどうかについては事例ごとに決定する必要がある。

現在のところ、これらの添加剤の許容される閾値を確認するのに十分なデータはない。さらに、これらの添加剤による変化の影響は、原薬の特性(すなわち、腸管移動速度の変化に対する薬物動態プロファイルの影響の受けやすさ)によっても異なるだろう。これらの添加剤の含量の変化は、吸収に影響を及ぼす可能性のある他の添加剤、すなわち標準製剤中の添加剤の量の±10％以内と同じ制限を受ける。

許容されうる。適切に正当化されれば、シンカーは溶出試験中に認められた問題を解決するために使用してもよい。標準製剤及び試験製剤について、同様の試験条件を適用する必要がある。

一方の製品が15分で85％を超える溶出率を示し、他方の製品は示さなかった場合、類似性を示すために十分なサンプリング点数で溶出試験を実施し、f₂を計算する。

BCSクラスⅠの原薬については、溶出のばらつきが大きいとは考えられないため、類似性を示すための別の統計手法(例えば、ブートストラップ法)は適用できないと考えられる。コーニングによって大きな変動が生じる場合には、科学的に正当な理由があれば、コーニングの問題の解決のために、別の方法(例えば、シンカーの使用やその他の適切に正当化された方法)を使用してもよい。

このような状況は、ごく少数の事例でのみ発生するはずである。f₂値の計算時点は予め指定する必要がある。一般に、予め設定したサンプリングポイントを全て使用する。

f₂の計算には同じ時点を使用しなければならない。

質問3．2．4への回答も参照のこと。

適用できない。BCSに基づくバイオウェーバーは、各含量における裏付けデータを必要とする。試験製剤を同一含量の標準製剤とin vitroで比較することにより、そうしない場合に生じうる過誤を排除できる。

―非コーティング錠とフィルム層が非機能であるコーティング錠は同一剤形とみなされ、BCSに基づくバイオウェーバーを適用できる。

―錠剤及びカプセル剤は、同一の剤形であるとは考えられず、BCSに基づくバイオウェーバーは原則として受け入れられない(質問3．1への回答も参照のこと。)。

24のヒト空腸の透過性とCaco―2細胞膜透過性の比較において、in vivoとin vitroの薬物透過性測定値は、受動的に吸収される薬物では良好に相関したが、能動輸送される薬物では相関しなかった(Sun et al. Pharm Res (19), 2002)。したがって、Caco―2細胞単層膜はヒトにおける薬物の受動輸送を予測するのに用いることができるが、トランスポーターによる輸送の予測は、この細胞系におけるキャリア発現に依存するため、不正確である可能性がある(Di et al., Drug Discover Today (17), 2012)。したがって、高透過性を規定するモデル薬物は、Caco―2細胞及びヒト空腸において同等の透過係数を有するナプロキセン、アンチピリン及びメトプロロールのような、速やかに(受動的に)透過する薬物である。

一部のモデル薬物では、能動輸送を受けるものの、これらの薬物はCaco―2細胞単層膜中の透過性はin vivoでの透過性と確実に相関することが示されている。細胞株におけるキャリア発現は、in vivoとは異なる可能性があるため、この相関性は、能動輸送される全ての薬物について普遍的に観察されるわけではない。したがって、in vivoにおける裏付けデータがなければ、in vitroデータだけでは能動輸送される薬物の膜透過性分類を決定することはできない。Caco―2細胞評価系により高透過性に分類できるのは、能動輸送を伴わない薬物のみである。

生理学的に適切な濃度(Annex Ⅰを参照；250mlに溶解した最高含量の0.01倍、0.1倍、1倍の濃度)が薬物のKm値を超える場合、排出トランスポーターが欠如しているか飽和しているかの判別はできない。その場合、見かけの透過性(Papp)が高透過性モデル薬物より高ければ、高透過性に分類できる。

さらに、Caco―2透過性試験系は、排出トランスポーターの機能活性を有するモデル薬物(表2)の双方向輸送性が検証されている必要がある。ガイダンスに従ったin vivoデータ(すなわち、ADME又は絶対的バイオアベイラビリティ)による高透過性を示すデータを提示することでも、高透過性の分類が認められる。

高透過性に分類できない薬物についても、ガイダンスに従った他の全ての条件が満たされている場合には、BCSクラスⅢのバイオウェーバーを適用できる。

A1―1の回答を参照のこと。能動輸送される薬物であっても、ヒトのin vivoデータから高膜透過性であることが示されれば、バイオウェーバーの対象外とはならない。Caco―2細胞膜透過性試験結果のみを使用する場合は、この目的には適切ではない(Caco―2系におけるトランスポーター発現はin vivoでの発現状況と異なる可能性があるため)。

取込み又は排出のどちらにも能動輸送がない場合、見かけの透過性(Papp)における「頂端側(A)→基底側(B)」と「B→A」との比は、1又は1に近いと考えられる。1からずれている場合は、能動輸送が何らかの役割を果たしている可能性がある。Efflux ratioが2を超える場合は、薬物が排出トランスポーターの基質であることを示すものと考えられている(Giacomini, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010；9：215‐236)。