添付一覧
＊CYP3A阻害については、基質結合部位の異なる複数の基質を用いて評価すべきである。
表1―2．P450のin vitro阻害薬の代表例
酵素 |
阻害薬 |
CYP1A2 |
α-naphthoflavone、furafylline＊ |
CYP2B6＊＊ |
sertraline、phencyclidine＊、thiotepa＊、ticlopidine＊ |
CYP2C8 |
montelukast、quercetin、phenelzine＊ |
CYP2C9 |
sulfaphenazole、tienilic acid＊ |
CYP2C19＊＊ |
S-(＋)-N-3-benzyl-nirvanol、nootkatone、ticlopidine＊ |
CYP2D6 |
quinidine、paroxetine＊ |
CYP3A |
itraconazole、ketoconazole、azamulin＊、troleandomycin＊、verapamil＊ |
＊時間依存的阻害作用を有する。
＊＊現在のところ、in vitroで使用できる既知の選択的阻害薬はない。ここに挙げた阻害薬は選択的ではないが、その基質の単一酵素系での代謝活性等、他の情報とあわせて使用可能である。
表1―3．P450のin vitro誘導薬の代表例
酵素 |
誘導薬＊ |
CYP1A2 |
omeprazole、lansoprazole |
CYP2B6 |
phenobarbital |
CYP2C8 |
rifampicin |
CYP2C9 |
rifampicin |
CYP2C19 |
rifampicin |
CYP3A |
rifampicin |
＊この表は例示であり、網羅的なリストではない。
表1―4．P450のin vivo基質(指標薬)の代表例
酵素 |
指標薬：基質 |
CYP1A2 |
caffeine、tizanidine |
CYP2B6＊ |
― |
CYP2C8 |
repaglinide |
CYP2C9 |
(tolbutamide)、s-warfarin |
CYP2C19 |
lansoprazole＊＊、omeprazole |
CYP2D6 |
(desipramine)、dextromethorphan、(nebivolol) |
CYP3A |
midazolam、triazolam |
国内において未承認、販売停止等の薬物は括弧で示す。
＊CYP2B6の指標薬は現在のところ例示できない。
＊＊lansoprazoleは強い阻害薬の併用によりAUCが2倍以上5倍未満に上昇(CL／Fが1／5から1／2以下に減少)する薬物動態学的相互作用の受けやすさが中程度の基質、S-lansoprazoleはCYP2C19のextensive metabolizer(EM)において、強い阻害薬の併用によりAUCが5倍以上に上昇(CL／Fが1／5以下に減少)する薬物動態学的相互作用を受けやすい基質。
lansoprazole以外は強い阻害薬の併用によりAUCが5倍以上に上昇(CL／Fが1／5以下に減少)する薬物動態学的相互作用を受けやすい基質である。
表1―5．P450のin vivo阻害薬(指標薬)の代表例
酵素 |
指標薬：強い阻害薬、＊中程度の阻害薬 |
CYP1A2 |
fluvoxamine |
CYP2B6＊＊ |
― |
CYP2C8 |
clopidogrel、(gemfibrozil) |
CYP2C9 |
fluconazole＊ |
CYP2C19 |
fluvoxamine |
CYP2D6 |
(fluoxetine)、mirabegron＊、paroxetine |
CYP3A |
clarithromycin、erythromycin＊、fluconazole＊、itraconazole、verapamil＊ |
国内において未承認、販売停止等の薬物は括弧で示す。
＊＊CYP2B6の指標薬は現在のところ例示できない。
表1―6．P450のin vivo誘導薬(指標薬)の代表例
酵素 |
指標薬：強い誘導薬、＊中程度の誘導薬 |
CYP1A2＊＊ |
― |
CYP2B6 |
rifampicin＊ |
CYP2C8 |
rifampicin＊ |
CYP2C9 |
rifampicin＊ |
CYP2C19 |
rifampicin |
CYP3A |
phenytoin、rifampicin |
＊＊CYP1A2の指標薬は現在のところ例示できない。
表2―1．トランスポーターのin vitro典型基質の代表例
トランスポーター |
遺伝子 |
典型基質 |
Km値＊ |
P―gp |
ABCB1 |
digoxina) |
73―177μM(Caco―2細胞) |
fexofenadineb,c,d) |
150μM |
||
loperamide |
(1.8―5.5μM) |
||
quinidine |
1.69μM |
||
talinololc) |
(72μM) |
||
vinblastinec) |
19―253μM |
||
BCRP |
ABCG2 |
2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo［4,5-b］pyridine(PhIP)c,e) |
|
coumestrol |
|||
daidzein |
|||
dantrolene |
|||
estrone-3-sulfateb,f) |
2.3―13μM |
||
genistein |
|||
prazosine) |
|||
sulfasalazine |
0.7μM |
||
OATP1B1、OATP1B3 |
SLCO1B1、SLCO1B3 |
cholecystokinin octapeptide(CCK-8)g) |
3.8―16.5μM(1B3) |
estradiol-17β-glucuronideh) |
2.5―8.3μM(1B1)、15.8―24.6μM(1B3) |
||
estrone-3-sulfatei) |
0.23―12.5μM(1B1) |
||
pitavastatinc,e,f,j) |
1.3―6.7μM(1B1)、3.25μM(1B3) |
||
pravastatinc,f,k) |
11.5―85.7μM(1B1) |
||
telmisartanl) |
0.81μM(1B3) |
||
rosuvastatinc,f,j,k) |
0.802―15.3μM(1B1)、9.8―14.2μM(1B3) |
||
OAT1 |
SLC22A6 |
adefovir |
23.8―30μM |
p-aminohippurate |
4―20μM |
||
cidofovir |
30―58μM |
||
tenofovir |
14.6―33.8μM |
||
OAT3 |
SLC22A8 |
benzylpenicillinb,c) |
52μM |
estrone-3-sulfatej,m) |
2.2―75μM |
||
pravastatinb,c) |
27.2μM |
||
MATE1、MATE2―K |
SLC47A1、SLC47A2 |
metforminn) |
202―780μM(MATE1)、1050―1980μM(MATE2―K) |
1-methyl-4-phenylpyridinium(MPP＋)n) |
100μM(MATE1)、110μM(MATE2―K) |
||
tetraethylammonium(TEA)n) |
220―380μM(MATE1)、760―830μM(MATE2―K) |
||
OCT2 |
SLC22A2 |
metforminn) |
680―3356μM |
1-methyl-4-phenylpyridinium(MPP＋)n) |
1.2―22.2μM |
||
tetraethylammonium(TEA)n) |
33.8―76μM |
＊( )内に示された数字は、Ki or IC50値
a) OATP1B3基質
b) OATPs基質
c) MRP2基質
d) MRP3基質
e) P―gp基質
f) NTCP基質
g) OATP1B3選択的基質(vs. OATP1B1)。
h) 本基質を用いて阻害実験を行った際に算出されるKi値と、臨床で既知の薬物間相互作用の基質―阻害薬の組み合わせより算出されるKi値が類似することが確認されている。
i) OATP1B1選択的基質(vs. OATP1B3)。ただし、阻害実験の際に本基質を用いると、臨床で既知の薬物間相互作用の基質―阻害薬の組み合わせより算出されるKi値よりも、全体的にKi値が大きく見積もられる傾向があるとする報告があり注意が必要。
j) BCRP基質
k) OAT3基質
l) OATP1B3選択的基質(vs. OATP1B1)。非特異的な吸着が大きく、実験系にalbuminの共存を考慮。
m) OATP1B1基質
n) OCTs、MATEs基質
表2―2．トランスポーターのin vitro典型阻害薬の代表例
トランスポーター |
遺伝子 |
典型阻害薬 |
Ki or IC50値＊ |
P―gp |
ABCB1 |
ciclosporina) |
0.5―2.2μM |
elacridar(GF120918)b) |
0.027―0.44μM |
||
ketoconazolec) |
1.2―6.3μM |
||
quinidined) |
3.2―51.7μM |
||
reserpinee) |
1.4―11.5μM |
||
ritonavirf) |
3.8―28μM |
||
tacrolimusf) |
0.74μM |
||
valspodar(PSC833)e,k) |
0.11μM |
||
verapamild) |
2.1―33.5μM |
||
zosuquidar(LY335979) |
0.024―0.07μM |
||
BCRP |
ABCG2 |
elacridar(GF120918)g) |
0.31μM |
fumitremorgin Ck) |
0.25―0.55μM |
||
Ko134k) |
0.07μM |
||
Ko143k) |
0.01μM |
||
novobiocink) |
0.063―0.095μM |
||
sulfasalazinek) |
0.73μM |
||
OATP1B1，OATP1B3 |
SLCO1B1，SLCO1B3 |
ciclosporinc,e,g,i) |
0.24―3.5μM(1B1)i)，0.06―0.8μM(1B3) |
estradiol-17β-glucuronideb,e) |
2.5―8.3μM(1B1)，15.8―24.6μM(1B3) |
||
estrone-3-sulfateb,c) |
0.2―0.79μM(1B1)，97.1μM(1B3) |
||
rifampicinC) |
0.48―17μM(1B1)，0.8―5μM(1B3) |
||
rifamycin SV |
0.17―2μM(1B1)，3μM(1B3) |
||
OAT1，OAT3 |
SLC22A6，SLC22A8 |
benzylpenicillin |
1700μM(OAT1)，52μM(OAT3) |
probenecidf) |
3.9―26μM(OAT1)，1.3―9μM(OAT3) |
||
MATE1，MATE2―K |
SLC47A1，SLC47A2 |
cimetidined,j) |
1.1―3.8μM(MATE1)，2.1―7.3μM(MATE2―K) |
pyrimethamine |
77nM(MATE1)，46nM(MATE2―K) |
||
OCT2 |
SLC22A2 |
cimetidineh,j) |
95―1650μM |
1-methyl-4-phenylpyridinium(MPP＋)h) |
(1.2―22.2μM) |
||
tetraethylammonium(TEA)h) |
144μM |
＊( )内に示された数字は、Km値
a) MRP2、BCRP、NTCP、OATPs阻害薬
b) BCRP阻害薬
c) NTCP阻害薬
d) OCTs阻害薬
e) MRP2阻害薬
f) OATPs阻害
g) P―gp阻害薬
h) MATEs基質、阻害薬
i) 阻害実験前に阻害薬とトランスポーター遺伝子発現細胞(ヒト肝細胞)をプレインキュベーションするとKi値が減少する報告あり。
j) OAT3阻害薬
k) 選択的に阻害
表2―3．トランスポーターのin vivo典型基質の代表例
トランスポーター |
遺伝子 |
典型基質 |
P―gp |
ABCB1 |
aliskiren、ambrisentan、colchicine、dabigatran etexilate、digoxin、evelolimus、fexofenadinea)、lapatinib、maraviroc、nilotinib、saxagliptin、sirolimus、tolvaptan、topotecan |
BCRP |
ABCG2 |
imatinib、rosuvastatinb)、sulfasalazine |
OATP1B1 OATP1B3 |
SLCO1B1 SLCO1B3 |
asunaprevir、atorvastatin、bosentan、docetaxel、fexofenadine、glibenclamide、nateglinide、paclitaxel、pitavastatinc)、pravastatind)、repaglinide、rosuvastatinb)、simvastatin acid |
OAT1 OAT3 |
SLC22A6 SLC22A8 |
adefovir、bumetanide、cefaclor、ceftizoxime、ciprofloxacine、famotidine、fexofenadine、furosemide、ganciclovir、methotrexate、oseltamivir carboxylate、zidovudine |
MATE1 MATE2―K OCT2 |
SLC47A1、SLC47A2、SLC22A2 |
metformin |
a) 肝消失にOATP1B1、OATP1B3、MRP2、MRP3並びに腎排泄には、OAT3、MATE1、MATE2―Kの関与が報告されていることに注意が必要。
b) 消化管吸収にBCRP、肝取込みにOATP1B1、OATP1B3、NTCP並びに腎排泄にはOAT3の関与が報告されていることに注意が必要。また、in vitro実験ではP―gp、MRP2の基質でもある。
c) in vitro実験ではP―gp、MRP2、BCRPの基質でもある。
d) 胆汁排泄にMRP2、腎排泄にOAT3の関与があることに注意が必要。
表2―4．トランスポーターのin vivo典型阻害薬の代表例
トランスポーター |
遺伝子 |
典型阻害薬 |
P―gp |
ABCB1 |
amiodarone、azithromycin、carvedilol、clarithromycina)、ciclosporin Aa)、itraconazole、lapatinib、lopinavir／ritonavir、quinidine、ritonavir、(saquinavir／ritonavir)、(telaprevir)、(tipranavir／ritonavir)、verapamil |
BCRP |
ABCG2 |
curcuminb)、eltrombopag |
OATP1B1 OATP1B3 |
SLCO1B1 SLCO1B3 |
(atazanavir／ritonavir)、clarithromycin、ciclosporin Ac)、erythromycin、lopinavir／ritonavir、rifampicind)、simeprevir |
OAT1 OAT3 |
SLC22A6 SLC22A8 |
probenecid |
MATE1 MATE2―K |
SLC47A1 SLC47A2 |
cimetidine、dolutegravir、(pyrimethamine)、trimethoprim、vandtanib |