MAHが異なる規制当局に対して6カ月及び年単位の両方でPBRERを提出している場合、年単位の調査期間の後半6カ月の要件を満たすために、6カ月ごとのPBRERの代わりに12カ月間のデータを含む最新のPBRERの提出が認められる場合がある(本ガイドラインの図2(下記)参照)。ある地域で6カ月ごと、別の地域で3年ごとのスケジュールで報告される製品の場合も同様である。ただし、MAHはこの方法が受け入れられるか否かについて関係する規制当局と常に相談する必要がある。その際、この方法がその地域の報告頻度を変更しようとするものではなく、短い調査期間の報告要件を満たすのに12カ月間のデータを使用する可能性を探るものであることについて言及すること。

図2：6カ月単位及び年単位でのPBRERの提出

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地域1では6カ月単位のPBRERが要求され、A、B、C及びDのPBRERを提出する(関係する規制当局と合意に至っている場合を想定)。

地域2では年単位のPBRERが要求され、B及びDのPBRERを提出する。

ICH E2C(R2)に準拠する場合、サマリーブリッジングレポート及び追加報告書は今後提出すべきではない。報告書が対象とする調査期間にかかわらず、各PBRERは単独で成立する文書であり、MAHが現在入手している新規の及び累積的な情報を反映するものでなければならない。

PBRERでは医薬品のあらゆる使用方法に基づく安全性情報の評価を報告する必要があり、これには製品参照情報に記載される内容以外の使用方法(一般には、適応外使用と呼ばれる)も含まれる。ベネフィット・リスク評価は承認適応を対象として実施されるが、リスク評価では製品のあらゆる使用方法を考慮することがきわめて重要である。

本ガイドラインの1．3項(PBRERが対象とする範囲)では、承認適応以外の使用方法に関連したデータから得られる医薬品の安全性に関する知見が入手可能であり、適切かつ必要な場合には、そうした知見をリスク評価の考察に反映させるよう述べている。承認適応以外の使用方法に関する情報源の例としては、有害事象の自発報告、医師が自ら実施する臨床試験、医薬品使用実態に関するデータ又は調査、公表された文献などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

適応外使用に関する具体的な情報はPBRERの以下の項に記載される場合がある。

・5．2項(市販後の累積及び調査期間の使用患者数)、第3段落(その他の承認後の使用)

MAHは安全性データの解釈にあたり関連すると考えられる医薬品の使用実態の簡潔な説明を示す。このとき、適応外使用が臨床ガイドラインや臨床試験のエビデンスによって裏付けられているか、又はその他の既承認の治療法がないことによるものか否かを含め、適応外使用に関する情報を記載する必要がある。製品参照情報に記載される内容以外の使用実態を特定するため、MAHは、PBRERのデータロックポイント(DLP)時点の製品参照情報の適切な項(例：承認適応、禁忌)を用いる。製品参照情報の文書を選択する際の留意事項については、質問6．1を参照されたい。

・15項(シグナルの概要：新規、評価継続中又は評価確定)及び16項(シグナル及びリスクの評価)

MAHは本項に製品のあらゆる使用方法から生じるシグナル及びリスクを記載する。

・18．2項(ベネフィット・リスク分析の評価)

ベネフィットの評価は承認された使用方法に限定して行われるべきであるが(本ガイドラインの17項を参照)、全体的なベネフィット・リスク評価では製品のあらゆる使用方法に伴うリスクを考慮する。

規制関連文書が異なる時期に作成される場合には、ある期間から次の期間までに情報の変更が発生することがあるため、必ずしも各項の再利用が可能であるとは限らない。例えば、PBRERが6カ月単位で提出され、治験安全性最新報告(DSUR)が年単位で提出される場合がこれにあたる。6カ月単位のPBRERに由来する情報のなかには、年単位で作成されるDSURのいくつかの項の根拠として利用可能なものがある。他の規制関連文書と共用が可能なPBRERの項のリストは本ガイドラインの添付資料Dに掲載されている。

世界各国における販売承認の状況

安全性上の理由で調査対象期間内に実施された措置について

臨床試験における累積使用被験者数

市販後の累積及び調査期間の使用患者数(注：DSURの6．2項ではPBRERの累積使用患者数を考慮してもよい)。

参照情報

臨床試験に基づく重篤有害事象の累積サマリーテーブル

終了した臨床試験

継続中の臨床試験

長期追跡結果

医薬品の他の治療的使用

複数成分が関わる治療法に関連する新たな安全性データ

非介入試験からの知見

その他の臨床試験

シグナルの概要：新規、評価継続中又は評価確定

投薬過誤

その他の承認後の使用

非臨床データ

文献

他の定期報告

比較臨床試験における有効性の欠如

データロックポイント後に入手した情報

シグナルの評価

リスク及び新しい情報の評価

リスクの特徴づけ

ベネフィット・リスク分析の評価

安全性の懸念事項の要約

本ガイドラインにおけるIBDの定義は、当該有効成分を含む製剤について世界のいずれかの国でいずれかの会社に最初の販売承認が与えられた日付とされている。多くの国では公式の規制要件、非公式のガイダンス等で、MAHにPBRERのDLPとIBDを同期させるための対応策が提供されている。MAHは詳しい情報を得るために、関連する各国及び地域の規制要件を参照すべきである。また、必要に応じてしかるべき規制当局に照会し、PBRERのDLPとIBD間の調整を要求する。このような要求を認めるかどうかは各規制当局の判断に任されているが、国際的調和のためにはほとんどの規制当局がこの対応に前向きである。

本ガイドラインにおけるIBDの定義は、当該有効成分を含む製剤について世界のいずれかの国でいずれかの会社に最初の販売承認が与えられた日付とされている。MAHが製品の実際のIBDに関する情報を持ち合わせていない場合、まず最初に、一部の地域で作成され公表されている誕生日の一覧表を参照する。製品がいずれの一覧表にも記載されていなければ、MAHは有効成分について知られている最初の販売承認に基づき、規制当局に誕生日の申告を行い、次いで規制当局の了承を得る。

MAHはPBRER作成時点で入手可能なすべての情報を提供する。そして、どの情報を入手できないかを明確に述べ、入手不可能である理由を詳細に説明する。例えば、臨床試験における正確な累積使用被験者数のデータを入手できない場合、MAHは累積データからのデータの欠落を説明する。長年販売されている製品のオリジナルの治験総括報告書を利用できないときは、MAHは公表文献などの公開されている情報源から得られる情報に基づき有効性／有用性を提示することが望ましい。

国や地域によって適応症が異なる場合など、参照情報に関する手引きが本ガイドラインの2．4項に示されている。PBRERでは、同一の有効成分を含有するすべての製品に共通する側面について検討するとともに、そのサブセクションにおいて特定の剤形及び適応症について検討すべきである。

例えば、喘息や慢性閉塞性気道疾患(吸入薬)、鼻炎(鼻腔内噴霧薬)、クローン病(経口薬)及び潰瘍性大腸炎(座薬)の管理に使用可能な副腎皮質ステロイド薬のPBRERをMAHが作成しようとしていると想定する。このような状況では、MAHは製品参照情報として用いた単一の文書を明記するが、実際には多くの場合、企業中核データシート(CCDS)が選択される。ただし、CCDSがない製品の場合、MAHは最も包括的な地域の添付文書を使用する。

本ガイドラインの3．5．1項にMAHが提示すべき情報が説明されている。正確な使用被験者数のデータを入手できない場合、最良の推定値を提示し、その推定値の根拠及び元になる前提を示す。

本ガイドラインの3．6．2項で言及されているPBRERのサマリーテーブルには、MAHが依頼者である介入臨床試験において、PBRERに記述する製品と同じ有効成分を含有する治験薬について収集されたSAEのみを記載する。このサマリーテーブルにはMAHが依頼者であるすべての臨床試験から得られたデータを含めるが、承認範囲の適応、用法・用量、対象集団又は剤形を検討するための臨床試験から得られたデータに限定されない。また、サマリーテーブルには、安全性ハザードの特定、特徴づけ若しくは定量化、又は安全性プロファイルの確認を主な目的とする臨床試験から得られたデータも記載する。さらに、関連する場合及び／又は適切な場合には、未承認の用法・用量を検討する臨床試験、又は未承認の適応や未検討の集団を対象として治験薬を検討する臨床試験に基づくSAEも記載する。

PBRERに記述する製品に含まれる有効成分が使用された臨床試験を情報源とする安全性シグナル又はその他の重大な安全性情報については、評価中の市販製品の安全性プロファイルを十分に特徴づけるため、PBRERの該当する項に要約する。未承認の適応、新剤形、未検討の集団又は用法・用量を検討する臨床試験からの知見であっても、市販製品に関連する場合には記載する。

いいえ。MAHは、製品Bを使用した臨床試験で認められた製品Aに関する臨床的に重要な安全性の知見があれば、PBRERの7．1項、7．2項又は9．1項のうち最も適切な項(MAHが情報源とする臨床試験プログラムの依頼者であったかどうかに応じて)に要約する。本ガイドラインの3．6．2項に記載する比較対照薬とは、PBRERの対象となる製品の臨床開発計画で比較対照薬として使用された他の薬剤のことを指す。

同様に、製品BのMAHが、製品BのPBRERを作成するときは、製品Bの臨床試験で比較対照薬として使用された製品AのSAEを記載する。本ガイドラインの添付資料B、表6に臨床試験におけるSAEの累積サマリーテーブルの例を示しているので参照されたい。

一般には、MAHは、MAHが依頼者である臨床試験で治験薬又は実薬対照として使用された製剤のSAEのみをサマリーテーブルに記載すべきである(質問8．1を参照されたい)。

MAHが依頼者でない臨床試験で認められた重大な安全性情報については、PBRERの9．1項に要約する。該当する場合には、MAHはPBRERの15～18項にさらに詳しい情報を提供し、評価する。

透明性の確保のため、MAHは自身が依頼者でない臨床試験からSAEの症例報告を入手した場合、PBRERの6．2項で言及するべきであるが、このような報告はSAEのサマリーテーブルには含めないものとする。

ただし、場合によっては、MAHは、MAHの市販製品に対する臨床試験を実施する第三者の代わりに依頼者の責任を果たすこともできる。その場合は、そのような臨床試験に基づくSAEを関連するPBRERのSAEのサマリーテーブルに含め、作表の背景で説明すべきである(PBRERの6．2項)。

MAHが依頼者である臨床試験以外の情報源から得られた情報は、9．1項(その他の臨床試験)に簡潔に要約する。そのような情報源に基づく重要な新しい安全性又は有効性の所見がある場合は、例えば、報告書の後半で包括的評価を支持するために、より詳細な記述が適切な場合もある。

PBRERの11項には、PBRERに記述する製品に関するすべての新しい重大な安全性情報を要約する。そのようなものとして、同一の有効成分に関する安全性情報などが挙げられるが、必ずしもMAHにより販売されている製品ブランドに限定されるものではない。したがって、本ガイドラインによれば、PBRERに対して実施する文献検索は、個別の副作用症例の文献検索(すなわち、緊急報告の目的で行われるもの)よりも広範にわたるものであり、関連する場合、PBRERにおいて同一クラスの有効成分に関する情報を検討することになる。

いいえ。本ガイドラインの13項の表題は「比較臨床試験における有効性の欠如」であるが、本項の趣旨は、調査期間中に実施又は終了したあらゆる種類の臨床試験に由来する有効性データの欠如を対象に含めるというものである。