PARAMETRIC RELEASE

1．PRINCIPLE

1.1　The definition of Parametric Release used in this Annex is based on that proposed by the European Organization for Quality："A system of release that gives the assurance that the product is of the intended quality based on information collected during the manufacturing process and on the compliance with specific GMP requirements related to Parametric Release."

1.2　Parametric release should comply with the basic requirements of GMP,with applicable annexes and the following guidelines.

2．PARAMETRIC RELEASE

2.1　It is recognised that a comprehensive set of in-process tests and controls may provide greater assurance of the finished product meeting specification than finished product testing.

2.2　Parametric release may be authorised for certain specific parameters as an alternative to routine testing of finished products. Authorisation for parametric release should be given, refused or withdrawn jointly by those responsible for assessing products together with the GMP inspectors.

3．PARAMETRIC RELEASE FOR STERILE PRODUCTS

3.1　This section is only concerned with that part of Parametric Release which deals with the routine release of finished products without carrying out a sterility test. Elimination of the sterility test is only valid on the basis of successful demonstration that predetermined, validated sterilising conditions have been achieved.

3.2　A sterility test only provides an opportunity to detect a major failure of the sterility assurance system due to statistical limitations of the method.

3.3　Parametric release can be authorised if the data demonstrating correct processing of the batch provides sufficient assurance, on its own, that the process designed and validated to ensure the sterility of the product has been delivered.

3.4　At present Parametric release can only be approved for products terminally sterilized in their final container.

3.5　Sterilization methods according to European(or other relevant)Pharmacopoeia requirements using steam, dry heat and ionising radiation may be considered for parametric release.

3.6　It is unlikely that a completely new product would be considered as suitable for Parametric Release because a period of satisfactory sterility test results will form part of the acceptance criteria.There may be cases when a new product is only a minor variation, from the sterility assurance point of view, and existing sterility test data from other products could be considered as relevant.

3.7　A risk analysis of the sterility assurance system focused on an evaluation of releasing non-sterilised products should be performed.

3.8　The manufacturer should have a history of good compliance with GMP.

3.9　The history of non sterility of products and of results of sterility tests carried out on the product in question together with products processed through the same or a similar sterility assurance system should be taken into consideration when evaluating GMP compliance.

3.10　A qualified experienced sterility assurance engineer and a qualified microbiologist should normally be present on the site of production and sterilization.

3.11　The design and original validation of the product should ensure that integrity can be maintained under all relevant conditions.

3.12　The change control system should require review of change by sterility assurance personnel.

3.13　There should be a system to control microbiological contamination in the product before sterilisation.

3.14　There should be no possibility for mix ups between sterilised and non sterilised products. Physical barriers or validated electronic systems may provide such assurance.

3.15　The sterilization records should be checked for compliance to specification by at least two independent systems. These systems may consist of two people or a validated computer system plus a person.

3.16　The following additional items should be confirmed prior to release of each batch of product.

・All planned maintenance and routine checks have been completed in the sterilizer used.

・All repairs and modifications have been approved by the sterility assurance engineer and microbiologist.

・All instrumentation was in calibration.

・The sterilizer had a current validation for the product load processed.

3.17　Once parametric release has been granted, decisions for release or rejection of a batch should be based on the approved specifications.Non-compliance with the specification for parametric release cannot be overruled by a pass of a sterility test.

4．GLOSSARY

Parametric release

A system of release that gives the assurance that the product is of the intended quality based on information collected during the manufacturing process and on the compliance with specific GMP requirements related to Parametric Release.

Sterility Assuarance System

The sum total of the arrangements made to assure the sterility of products. For terminally sterilized products these typically include the following stages;

a)　Product design.

b)　Knowledge of and, if possible, control of the microbiological condition of starting materials and process aids (e.g. gasses and lubricants.)

c)　Control of the contamination of the process of manufacture to avoid the ingress of microorganisms and their multiplication in the product. This is usually accomplished by cleaning and sanitization of product contact surfaces, prevention of aerial contamination by handling in clean rooms, use of process control time limits and , if applicable, filtration stages.

d)　Prevention of mix up between sterile and non sterile product streams.

e)　Maintenance of product integrity.

f)　The sterilization proess.

Reference and retention samples

1．SCOPE

1.1　This Annex to the Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products("the GMP Guide") gives guidance on the taking and holding of reference samples of starting materials, packaging materials or finished products and retention samples of finished products.

1.2　Specific requirements for investigational medicinal products are given in Annex 13 to the Guide.

1.3　This annex also includes guidance on the taking of retention samples for parallel imported / distributed medicinal products.

2．PRINCIPLE

2.1　Samples are retained to fulfil two purposes; firstly to provide a sample for analytical testing and secondly to provide a specimen of the fully finished product. Samples may therefore fall into two categories:

Reference sample：a sample of a batch of starting material, packaging material or finished product which is stored for the purpose of being analyzed should the need arise during the shelf life of the batch concerned. Where stability permits, reference samples from critical intermediate stages (e.g. those requiring analytical testing and release) or intermediates that are transported outside of the manufacturer's control should be kept.

Retention sample：a sample of a fully packaged unit from a batch of finished product. It is stored for identification purposes. For example, presentation, packaging, labelling, patient information leaflet, batch number, expiry date should the need arise during the shelf life of the batch concerned. There may be exceptional circumstances where this requirement can be met without retention of duplicate samples e.g. where small amounts of a batch are packaged for different markets or in the production of very expensive medicinal products.

For finished products, in many instances the reference and retention samples will be presented identically, i.e. as fully packaged units. In such circumstances, reference and retention samples may be regarded as interchangeable.

2.2　It is necessary for the manufacturer, importer or site of batch release, as specified under section 7 and 8, to keep reference and/or retention samples from each batch of finished product and, for the manufacturer to keep a reference sample from a batch of starting material (subject to certain exceptions-see 3.2 below) and/or intermediate product. Each packaging site should keep reference samples of each batch of primary and printed packaging materials. Availability of printed materials as part of the reference and/or retention sample of the finished product can be accepted.

2.3　The reference and/or retention samples serve as a record of the batch of finished product or starting material and can be assessed in the event of, for example, a dosage form quality complaint, a query relating to compliance with the marketing authorization, a labelling/packaging query or a pharmacovigilance report.

2.4　Records of traceability of samples should be maintained and be available for review by competent authorities.

3．DURATION OF STORAGE

3.1　Reference and retention samples from each batch of finished product should be retained for at least one year after the expiry date. The reference sample should be contained in its finished primary packaging or in packaging composed of the same material as the primary container in which the product is marketed (for veterinary medicinal products other than immunologicals, see also Annex 4, paragraphs 8 and 9).

3.2　Unless a longer period is required under the law of the country of manufacture (whose competent authority is a PIC/S Member), samples of starting materials (other than solvents, gases or water used in the manufacturing process) should be retained for at least two years after the release of product. That period may be shortened if the period of stability of the material, as indicated in the relevant specification, is shorter. Packaging materials should be retained for the duration of the shelf life of the finished product concerned.

4．SIZE OF REFERENCE AND RETENTION SAMPLES

4.1　The reference sample should be of sufficient size to permit the carrying out, on, at least, two occasions, of the full analytical controls on the batch in accordance with the Marketing Authorisation File which has been assessed and approved by the relevant Competent Authority / Authorities. Where it is necessary to do so, unopened packs should be used when carrying out each set of analytical controls. Any proposed exception to this should be justified to, and agreed with, the relevant competent authority.

4.2　Where applicable, national requirements relating to the size of reference samples and, if necessary, retention samples, should be followed.

4.3　Reference samples should be representative of the batch of starting material, intermediate product or finished product from which they are taken. Other samples may also be taken to monitor the most stressed part of a process (e.g. beginning or end of a process). Where a batch is packaged in two, or more, distinct packaging operations, at least one retention sample should be taken from each individual packaging operation. Any proposed exception to this should be justified to, and agreed with, the relevant competent authority.

4.4　It should be ensured that all necessary analytical materials and equipment are still available, or are readily obtainable, in order to carry out all tests given in the specification until one year after expiry of the last batch manufactured.

5．STORAGE CONDITIONS

5.1　―

5.2　Storage conditions should be in accordance with the marketing authorisation (e.g. refrigerated storage where relevant).

6．WRITTEN AGREEMENTS

6.1　Where the marketing authorization holder is not the same legal entity as the site(s) responsible for batch release, the responsibility for taking and storage of reference/retention samples should be defined in a written agreement between the two parties in accordance with Chapter 7 of the PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice. This applies also where any manufacturing or batch release activity is carried out at a site other than that with overall responsibility for the batch and the arrangements between each different site for the taking and keeping of reference and retention samples should be defined in a written agreement.

6.2　The Authorised Person who certifies a batch for sale should ensure that all relevant reference and retention samples are accessible at all reasonable times. Where necessary, the arrangements for such access should be defined in a written agreement.

6.3　Where more than one site is involved in the manufacture of a finished product, the availability of written agreements is key to controlling the taking and location of reference and retention samples.

7．REFERENCE SAMPLES-GENERAL POINTS

7.1　Reference samples are for the purpose of analysis and, therefore, should be conveniently available to a laboratory with validated methodology. For starting materials and packaging materials used for medicinal products, this is the original site of manufacture of the finished product. For finished products, this is the original site of manufacture.

7.2　―

8．RETENTION SAMPLES-GENERAL POINTS

8.1　A retention sample should represent a batch of finished products as distributed and may need to be examined in order to confirm non-technical attributes for compliance with the marketing authorization or national legislation. The retention samples should preferably be stored at the site where the Authorised Person (AP) certifying the finished product batch is located.

8.2　―

8.3　Retention samples should be stored at the premises of an authorised manufacturer in order to permit ready access by the Competent Authority.

8.4　Where more than one manufacturing site is involved in the manufacture importation/packaging/testing/batch release, as appropriate of a product, the responsibility for taking and storage of retention samples should be defined in a written agreement(s) between the parties concerned.

9．REFERENCE AND RETENTION SAMPLES FOR PARALLEL IMPORTED/PARALLEL DISTRIBUTED PRODUCTS

Note：This section is only applicable if the national legislation deals with parallel imported / parallel distributed products.

9.1　Where the secondary packaging is not opened, only the packaging material used needs to be retained, as there is no, or little, risk of product mix up.

9.2　Where the secondary packaging is opened, for example, to replace the carton or patient information leaflet, then one retention sample, per packaging operation, containing the product should be taken, as there is a risk of product mix-up during the assembly process. It is important to be able to identify quickly who is responsible in the event of a mix-up (original manufacturer or parallel import assembler), as it would affect the extent of any resulting recall.

10．REFERENCE AND RETENTION SAMPLES IN THE CASE OF CLOSEDOWN OF A MANUFACTURER

10.1　Where a manufacturer closes down and the manufacturing authorisation is surrendered, revoked, or ceases to exist, it is probable that many unexpired batches of medicinal products manufactured by that manufacturer remain on the market. In order for those batches to remain on the market, the manufacturer should make detailed arrangements for transfer of reference and retention samples (and relevant GMP documentation) to an authorised storage site. The manufacturer should satisfy the Competent Authority that the arrangements for storage are satisfactory and that the samples can, if necessary, be readily accessed and analysed.

10.2　If the manufacturer is not in a position to make the necessary arrangements this may be delegated to another manufacturer. The Marketing Authorisation holder (MAH) is responsible for such delegation and for the provision of all necessary information to the Competent Authority. In addition, the MAH should, in relation to the suitability of the proposed arrangements for storage of reference and retention samples, consult with the competent authority of each country in which any unexpired batch has been placed on the market.