平成20年6月3日

厚生労働省医薬食品局

審査管理課

「マイクロドーズ臨床試験の実施に関するガイダンス(案)」に対する意見募集の結果について

「マイクロドーズ臨床試験の実施に関するガイダンス(案)」については、平成19年12月28日から平成20年2月8日までの間、ご意見の募集を行ったところ、総数311件のご意見をいただきました。

今般、お寄せいただいた御意見のうち、本パブリックコメントの対象となる主なものを整理集約し、それらに対する当省の考え方について別紙のとおり取りまとめましたのでお知らせいたします。

今後とも厚生労働行政の推進に御協力いただきますよう、よろしくお願い申し上げます。

1．基本的考え方について

○　ご指摘を踏まえ、修正いたします。

○　今般とりまとめたガイダンスは、マイクロドーズ臨床試験実施に当たっての現時点における基本的考え方をとりまとめたものであり、その旨、通知中に明記いたします。

また、御指摘の内容については、今後の科学的知見の集積を踏まえ明らかになるものと考えます。

○　生物由来製品の安全係数をどの程度考慮すべきか等については個別品目毎の事情により異なると考えられ、現時点においてガイダンスとして示すことは困難と考えます。

○　抗がん剤など、まれに薬効発現量よりも最大無毒性量(NOAEL)の方が低用量である場合があり、このような場合、より低用量である最大無毒性量(NOAEL)の1／100量又は100μgのいずれか少ない方をマイクロドーズ臨床試験の最高用量として選択すべきです。

○　ご指摘を踏まえ、定義を以下のとおりわかりやすく修正するとともに、上記の主旨を注1―1に追記します。

「マイクロドーズ臨床試験とは、ヒトにおいて薬理作用を発現すると推定される投与量(以下「薬効発現量」という。)の1／100を超えない用量又は100μgのいずれか少ない用量の被験物質を健康な被験者に単回投与することにより行われる臨床試験をいう」

「注1―1：抗がん剤など、まれに薬効発現量よりも最大無毒性量(NOAEL)の方が少ない場合がある。NOAELについては、拡張型単回投与毒性試験(「2．マイクロドーズ臨床試験の実施に当たり必要な非臨床試験等の範囲」参照)により明らかにすることとしているが、薬効発現量よりも最大無毒性量(NOAEL)の方が少ない場合には、最大無毒性量(NOAEL)の1／100を超えない用量又は100μgのいずれか少ない用量をマイクロドーズ臨床試験の最高用量として採用すべきである。」

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正します。

「医薬品開発の過程でマイクロドーズ臨床試験が実施された場合、将来的な医薬品の承認申請時に当該試験結果を提出する必要があることから、…」

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正します。

「従来の医薬品とは全く異なる作用機序による薬理作用を期待した化合物を投与する場合については、個別にその安全性等についての考察が必要であり、本ガイダンスをそのまま適用することはできない。」

○　今般とりまとめたガイダンスは、マイクロドーズ臨床試験実施に当たっての現時点における基本的考え方をとりまとめたものであり、御指摘の内容については、今後の科学的知見の集積を踏まえ検討すべきものと考えます。

○　ご指摘を踏まえ修正します。

○　今般とりまとめたガイダンスは、マイクロドーズ臨床試験実施に当たっての現時点における基本的考え方をとりまとめたものであり、御指摘の内容については、今後の科学的知見の集積を踏まえ検討すべきものと考えます。

○　マイクロドーズ臨床試験における用量から明らかなとおり、ヒトにおける忍容性を明らかにすることを目的にするものではありません。

○　マイクロドーズ臨床試験における実施の目的としては、本文記載のとおり医薬品の臨床開発の初期段階における被験物質の薬物動態に関する情報取得にあり、その情報に基づく製薬企業の活用如何について、ガイダンス中に記載する必要はないものと考えます。

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正します。

「マイクロドーズ臨床試験実施の目的は、被験物質のヒトにおける薬物動態に関する情報を医薬品の臨床開発の初期段階に得ることである。具体的には、被験物質の吸収や血中動態、排泄特性、ヒトにおける代謝物プロファイル等を明らかにすること、分子イメージング技術を用いて被験物質の体内における局在に関する情報を得ること等である。」

○　ご指摘を踏まえ修正します。

○　ご指摘を踏まえ修正します。

○　マイクロドーズ臨床試験実施の目的に応じ、適切な測定法を選択すべきであり、優先順位は特にないと考えます。

○　経口投与による成績と、静脈投与による成績を比較することで、初回通過効果、生物学的利用率を求めることができます。

2．マイクロドーズ臨床試験の実施に当たり必要な非臨床試験等の範囲

○　ご指摘を踏まえ、修正いたします。

○　マイクロドーズ臨床試験に関する最近のICHにおける議論においては、「拡張型単回投与毒性試験」における上限量を医薬品としての予定用量の1000倍(体表面積換算)とされており、その旨反映します。

なお、個別被験物質の性状等に応じ、1000倍以上の投与量を上限とすることは差し支えないと考えます。

○　絶食期間を設けるべきかどうかについては、被験物質の特性などを考慮して判断すべきであり、ガイドラインとして一律に規定することは困難と考えられることから、ご指摘を踏まえ、記載を削除します。

○　用いるべき動物数については、個別のケース毎に適切に検討するべきものと考えます。

○　できるだけ多くの臓器・組織について病理組織学的検査を行うことを妨げるものではありませんが、被験物質の特性や生化学的検査に基づいて、適切な臓器・組織を選択し、実施することでよいと考えます。

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正します。

「また、適切な時期(通常、投与翌日及び2週間の観察期間終了時)に血液検査、血液生化学検査及び病理組織学的検査を行う。

なお、病理組織学的検査については、高用量群に組織学的変化がなければ、対照群及び高用量群のみ行うことで差し支えない。」

○　当該検査は、マイクロドーズ臨床試験としてヒトに用いる前に、動物試験データとして最低限確認しておく必要があると考えます。

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正します。

「投与経路としては、当該被験物質のマイクロドーズ臨床試験における予定投与経路とする。」

○　遅延毒性を確認するためには最低限2週間の観察期間が必要です。

なお、化合物によっては毒性の発現時期やその継続期間が異なることから、被験物質の特徴に応じ、観察期間を更に長期間設定することは適当と考えます。

○　多くの医薬品は2週間程度で半減期を超えるものと考えますが、半減期が2週間を超えるような被験物質については、被験物質の特徴に応じ、観察期間を更に長期間設定することが適当と考えます。

○　通常、体表面積換算で100倍以上であれば十分と考えられ、その旨追記します。

○　マイクロドーズ臨床試験における投与量が極微量であること、拡張型単回投与毒性試験においてバイタルファンクションは観察可能であることなどから、ご指摘のとおり、必ずしもマイクロドーズ臨床試験の実施前までに「安全性薬理試験」を終了しておく必要はないと考えます。

また、マイクロドーズ臨床試験の実施前に、被験物質の主たる薬理作用について明らかにしておくべきと考えられ、以下のとおりその趣旨を明確化します。

「薬理作用に関し、マイクロドーズ臨床試験の実施前に、安全性薬理試験を終了させておくことは必ずしも必要ではないが、適切なin　vivo／in　vitro試験により、治療標的に関連した薬理作用など、被験物質の主たる薬理作用について明らかにしておく必要がある。

また、薬効発現量を明らかしておくことが必要である。(「3．最高投与量設定の方法」参照)。」

○　ご指摘の趣旨を踏まえ修正し、注2―2は削除します。

3．最高投与量設定の方法

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正いたします。

「動物を用いたin　vivoデータ及びヒト組織や細胞を用いたin　vitroデータ等を総合的に評価して有効血中濃度が予測可能であれば、より精度の高い方法として、次の注3―2の方法が推奨される。」

○　ご指摘を踏まえ、以下の記載を追記します。

「なお、遊離型、結合型それぞれの作用発現への寄与が不明の場合には、タンパク結合を補正した場合としない場合の両者を計算し、より低い方を採用する。」

4．放射性標識体による被験者の内部被ばくに対する考え方

○　ご指摘のとおりであり、その旨明確に記載します。

○　ご指摘を踏まえ修正します。

○　本文記載のとおり、マイクロドーズ臨床試験における使用線量としては、一般的にICRPによる勧告に示された「一般公衆の年間被ばく線量限度」以下で実施可能であること、また個々の臨床試験ごとに被験者の内部被ばくについて評価を実施することとされていることから、上限をガイドラインで規定する必要は乏しいと考えます。

○　ご指摘のとおり、マイクロドーズ臨床試験のガイドラインとしてはICRPによる勧告で示された線量との比較において、それ以下で実施されることを示すことで十分と考えますが、障防法は「放射性同位元素の使用その他の取扱いを規制することにより、これらによる放射線障害を防止し、公共の安全を確保することを目的」とする法律であり、同法で規定する下限数量以下であることも参考情報として有用と考え、注4―2に記載することにします。

○　ご指摘を踏まえ修正いたします。

○　ご指摘のとおりです。

○　ご指摘を踏まえ修正します。

○　ご指摘を踏まえ修正します。

○　ご指摘を踏まえ修正します。

○　ご指摘の動物体内分布試験については、医薬品の開発過程においては、マイクロドーズ臨床試験実施前に実施すること以外に頻繁に行われているとは思われないことから、一般的な試験法として紹介しました。

この試験法にこだわらず、これと同等以上の試験を実施することは差し支えないと考えます。

○　注4―1に記載している「ミルド法」が該当すると考えられます。

5．被験物質の品質管理に対する考え方

○　標識していない被験物質について非臨床試験で用いたロットと異なるものをマイクロドーズ臨床試験に用いる場合には、両ロット間の同等性を適切な方法により示す必要があります。

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正します。

「放射性標識体による非臨床試験の実施が困難な場合、標識していない被験物質による非臨床試験の結果は、厳密には放射性標識体そのものに関する結果とは言い難い。」

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正します。

「マイクロドーズ臨床試験に用いる被験物質については、繰り返し何回も製造せずに1回の製造で必要量を賄う場合がある。」

○　試験の目的に応じて、適宜、一定量以上の不純物を管理することとして支障ないと考えます。

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正します

「放射性標識体の製造方法について、標識していない被験物質の製造方法と異なる工程がある場合、標識していない被験物質の品質管理を基本として、特に未知の不純物の有無や不純物プロファイルを検討するなど、当該製造工程の差異が品質にいかなる影響を及ぼすかについて検討する必要がある(注5―3)。

また、放射性標識体が適切な放射化学的純度を有していること、不純物に有意な放射活性がないことの確認等を行う必要がある。

その場合、前者の不純物に係る検討については、関連するICHのガイドライン(ICHQ3A)の考え方を参考にするとともに、前者及び後者の放射性純度等について、必要に応じ、非放射性原料を用いて放射性標識体の合成と同じ方法で一連の製造の実施(いわゆる「コールド・ラン」)を検討すべきである。」

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正します

「無菌試験などの生物学的検査について、治験薬GMPでは、通常、ロットごとに被験者への投与前の試験実施を求めているが、PETで測定する場合、その半減期が短いことなどから、マイクロドーズ臨床試験の実施前に無菌試験を完了することが困難と考えられる。この場合、マイクロドーズ臨床試験実施前にバリデーションやベリフィケーションなどの適切な方法により当該無菌工程に問題がないことを確認し、全てのロットについて無菌試験を実施することとした上で、無菌試験の完了前にマイクロドーズ臨床試験を実施する。」

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正します。

「従来の工程に重要な製造工程の追加・変更を行う場合、治験薬GMPを遵守するほか、変更後の製造工程により得られた被験物質について、追加変更した製造工程の影響を勘案し、必要な非臨床試験をあらためて実施する。」

○　ご指摘を踏まえ、修正します。

○　個別の事情によると思われますが、そのような手法をとることの妥当性を検討した上で採用することはありうると思います。

なお、その場合、妥当性の検討について、文書により記録を保存しておくべきと考えます。

○　ご指摘を踏まえ、以下のとおり修正します。

「(3)　治験薬の交付

ここでは、被験物質の委託製造と関連して、その交付に関する主な留意点について述べる。

①　治験依頼者は、GCP省令第17条第1項の規定に基づき、当該治験依頼者の責任のもとで、治験薬の品質確保、運搬及び受領を確実に行うことを前提に、外部事業者又は実施医療機関等の第三者に被験物質の交付を委託することが可能である。

②　なお、委託に当たり、治験依頼者は第三者との間で文書により必要な契約を行うべきである。契約に当たっては、例えば、当該委託に係る業務の範囲、業務の手順、当該委託に係る業務が適正かつ円滑に行われているかどうかを治験依頼者が確認できる旨等について規定するべきである。」

6．その他の留意事項

○　¹⁴C放射性標識体を使用する場合であっても、被験者の内部被ばく線量が一般公衆の受ける年間被ばく線量以下であることを確認するなど、治験審査委員会においても適切な検討がなされる必要があります。

○　ご指摘を踏まえ、修正いたします。

○　ご指摘を踏まえ、修正いたします。

○　「自然放射線レベル」という用語を用いるのであれば、それが如何なるものか、被験者に適切に理解いただく工夫が必要と考えます。

○　ご指摘のとおりであり、より適切な表現にします。

(了)