第一　標準製剤製造業者(先発製剤製造業者等)の品質再評価申請予定者について

一　提出資料について

(一)　品質再評価(その　　)予定に係る予試験報告書　〔別紙様式一〕

(二)　物理化学的性質　〔別紙様式二〕

(三)　予試験のすべての溶出試験の概要　〔別紙様式三〕

(四)　標準的な溶出試験(案)の概要　〔別紙様式四〕

(五)　予試験結果(基本的な試験)　〔別紙様式六―一、六―二(徐放性製剤の場合)〕

(六)　予試験結果(追加試験)　〔別紙様式七―一、七―二(徐放性製剤の場合)〕

(七)　予試験結果グラフ　〔別紙様式九―一、九―二(徐放性製剤の場合)〕

各試験液毎に平均溶出率の溶出曲線を描き、紙面及びOHPシートを提出すること。

(八)　海外における溶出試験の設定状況に関する資料　〔様式なし〕

二　提出期限等について

別途指示する医薬品について当該医薬品に係る期限までに郵送又は持参により、国立医薬品食品衛生研究所　医薬品医療機器審査センター　再審査再評価担当宛に一部を提出すること。

三　標準的な溶出試験条件(案)の設定方法について

溶出試験条件の選定は、平成九年一二月二二日医薬審第四八七号医薬安全局審査管理課長通知「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインについて」(以下「ガイドライン」という。)を基本に作成した、以下の手順に従い行うこと。

難溶性製剤等において基本的な試験を実施しても、溶出しないことが明白な場合は、三(一)を省略して三(二)から実施しても差し支えない。

(一)　基本的な試験

ア　具体的な手順

(ア)　溶出試験条件

原則として以下の条件で溶出試験を実施すること。

装置：日本薬局方一般試験法溶出試験法第二法(パドル法)

試験液量：九〇〇ml

温度：三七±〇・五℃

回転数：五〇rpm

(イ)　試験液

pH1.2：日本薬局方崩壊試験の第一液

pH4.0：酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液(0.05mol／L)

pH6.8：日本薬局方試薬・試液のリン酸塩緩衝液(一→二)

水：日本薬局方精製水

以上四種試験液を、以下「基本的な試験液」という。

(ウ)　試験回数

各試験液につき、一ロット(n＝六)

(エ)　試験液採取時間

以下に示す時間とするが、すべての試験槽の平均溶出率が表示量の八五％以上に達した時点で溶出試験を終了することができる。

①　徐放性以外の製剤の場合、試験開始後、五分、一〇分、一五分、三〇分、四五分、六〇分、九〇分、一二〇分、一八〇分、二四〇分、三〇〇分、三六〇分の六時間後まで測定する。

②　徐放性製剤の場合、試験開始後、一五分、三〇分、六〇分、九〇分、一二〇分、三時間、四時間、五時間、六時間、八時間、一〇時間、一二時間、二四時間の二四時間後まで測定する。

③　pH1.2の試験液を用いる場合、試験開始後二時間後まで測定する。

イ　実施に当たっての留意点

(ア)　できる限り新しいロットを用いること。

(イ)　基本的な試験を実施し、以下の評価を行うこと。

①　規定時間内に溶出率八五％を達成し、かつ溶出率八五％となる時間が一五分より長くなる(以下「適当な」という。)試験液が、一種類以上あれば予試験を終了して結果を報告する。

②　適当な試験液が一種類もない場合、溶出試験条件の変更を行う。

③　溶出率八五％となる時間が基本的な試験液において全て一五分以内である場合、溶出試験条件の変更は行わず、予試験を終了して結果を報告する。

(二)　溶出試験条件の変更(追加試験)について

溶出試験条件の変更の優先順位は、試験液の追加、回転数の増加、界面活性剤の添加の順とする。溶出試験条件を変更して溶出試験を実施した結果、適当な試験液が一種類以上あれば、その時点で予試験を終了して結果を報告すること。

ア　試験液の追加

(ア)　具体的な手順

追加する試験液としてガイドラインに従い、医薬品の物理化学的性質を考慮して薄めたMcIIvaineの緩衝液(参考)を用いて溶出試験を実施すること。

参考：0.05mol／Lリン酸―水素ナトリウムと0.025mol／Lクエン酸を用いてpHを調整する

①　「酸性薬物を含む薬剤」に該当する医薬品の場合、pH五・五、六・〇、六・五、七・〇、七・二、七・五、七・八、八・〇の中から選択する。

②　「中性又は塩基性薬物を含む製剤、コーティング製剤」に該当する医薬品の場合、pH三・〇、三・五、四・五、五・〇、五・五、六・〇の中から選択する。

③　「腸溶性製剤」に該当する医薬品の場合、pH五・〇、五・五、六・〇の中から選択する。

④　「徐放性製剤」に該当する医薬品の場合、pH三・〇、三・五、四・五、五・〇、七・〇、七・二、七・五の中から選択する。

(イ)　実施に当たっての留意点

①　三(二)アの範囲で適当な試験液(pH)を追加できない場合、試験液(pH)を他に適宜追加しても差し支えない。また妥当性が示されれば、McIIvaineの緩衝液の他の緩衝液を三(二)アと同様に追加しても差し支えない。

②　適当な試験液がない場合、回転数の増加を検討する。

イ　回転数の増加

(ア)　具体的な手順

①　七五rpmに変更して基本的な試験液について溶出試験を実施する。この時点で適当な試験液がない場合、七五rpmで三(二)アと同様に試験液の追加を検討する。

②　それでも適当な試験液がない場合、一〇〇rpmに変更して基本的な試験液について溶出試験を実施する。この時点で適当な試験液がない場合、一〇〇rpmで三(二)アと同様に試験液の追加を検討する。

(イ)　実施に当たっての留意点

回転数を増加しても適当な試験液がない場合、界面活性剤の添加を検討する。

ウ　界面活性剤の添加

(ア)　具体的な手順

①　一〇〇rpmに固定し基本的な試験液について溶出試験を実施した結果、最も溶出率の高い試験液を選択する。溶出率にpH依存性が認められない場合、水を選択すること。

②　①で選択した試験液にポリソルベート八〇を〇～五％の範囲で添加し、規定時間内に溶出率八五％に達する最低添加濃度を検討する。その同じ濃度を他の三種類の基本的な試験液にも添加して溶出試験を実施すること。

③　ポリソルベート八〇を五％添加しても規定時間内に溶出率八五％に達しない場合、ラウリル硫酸ナトリウムに変更し②と同様の手順で溶出試験を実施すること。

④　③の溶出試験の結果、規定時間内に溶出率八五％に達しない場合、ラウリル硫酸ナトリウムを五％添加し、他の三種類の基本的な試験液にも添加して溶出試験を実施すること。

(イ)　実施に当たっての留意点

最後まで検討した場合、予試験を終了しこれまでの検討結果を報告すること。

第二　標準製剤製造業者(先発製剤製造業者等)以外の品質再評価申請予定者について

一　提出資料について

(一)　品質再評価(その　　)予定に係る予試験報告書　〔別紙様式一〕

(二)　物理化学的性質　〔別紙様式二〕

(三)　予試験の溶出試験の概要(後発医薬品)　〔別紙様式五〕

(四)　予試験結果(後発医薬品)　〔別紙様式八―一、八―二(徐放性製剤の場合)〕

(五)　予試験結果グラフ　〔別紙様式九―一、九―二(徐放性製剤の場合)〕

各試験液毎に平均溶出率の溶出曲線を描き、紙面及びOHPシートを提出すること。

二　提出期限等について

別途指示する医薬品について当該医薬品に係る期限までに郵送又は持参により、国立医薬品食品衛生研究所　医薬品医療機器審査センター　再審査再評価担当宛に一部を提出すること。

三　溶出試験の実施について

(一)　具体的な手順

標準製剤製造業者(先発製剤製造業者等)の品質再評価申請予定者の予試験結果に基づき、通知された標準的な溶出試験条件(試験液、回転数、界面活性剤等)で溶出試験を実施すること。

(二)　実施に当たっての留意点

試験回数、試験液採取時間については標準製剤製造業者(先発製剤製造業者等)の品質再評価申請予定者と同じである。

溶出試験法、分析法等に関しては指示された方法で溶出試験を実施するのが望ましいが、自社独自の方法で溶出試験を実施しても差し支えない。

第三　その他留意事項について

小分け製造承認又は受託製造承認品目に関しては、予試験の実施及び報告を要さないこと。