医薬品の製造原料の製造管理及び品質管理に関する基準(原薬GMP)について、昭和六十三年七月十五日薬発第五九八号薬務局長通知で示したところであるが、同基準の具体的内容、留意事項は左記のとおりであるので、実施に当たつては遺憾のないよう十分留意されるとともに、貴管下医薬品の製造原料の製造業者に対して周知徹底を図られるようお願いする。

記

この基準は、医薬品の製造原料(以下「原薬」という。)を製造している製造所又は作業所について適用されることとなる。本基準の適用範囲については、十分調査した上で個々のケースごとに決定されるべきものであるが、原則として、少なくとも原薬の品質に影響を与えるような製造工程の段階からは、本基準の適用の対象とするものとする。

本基準は、原薬の品質確保に必要な基本的事項を定めたものであること。

第三号の「製品である原薬に含有されないもの」とは、ろ過、再結晶等の製造工程において使用される水、溶剤などの物質をいうものであること。

ア　医薬品製造管理者は、やむを得ない場合には製造管理責任者又は品質管理責任者のいずれか一方を兼ねることは差し支えないものであること。

イ　医薬品の製造原料の製造業者(以下「原薬の製造業者」という。)は、支障がなく、かつ、やむを得ないと認められる場合には、医薬品製造管理者と同等の資格(薬事法第十五条に定める資格)を有する者を医薬品製造管理者の業務を代行する者(以下「医薬品製造副管理者」という。)として置くことができる。この場合、原薬の製造業者は、あらかじめ医薬品製造副管理者、代行する業務の範囲等に関する事項及び代行された業務の医薬品製造管理者への報告方法等を文書で定めておかなければならないこと。

ウ　原薬の製造業者は、支障がなく、かつ、やむを得ないと認められる場合には、製造管理責任者又は品質管理責任者の業務を代行する者(以下「製造管理副責任者」又は「品質管理副責任者」という。)を置くことができること。この場合、原薬の製造業者は、あらかじめ製造管理副責任者又は品質管理副責任者、代行する業務の範囲等に関する事項及び代行された業務の製造管理責任者又は品質管理責任者への報告方法等を文書で定めておかなければならないこと。

ア　第一項第一号の「製造管理責任者及び品質管理責任者を統括する」とは、原薬の製造所における組織の中で医薬品製造管理者は、製造管理責任者及び品質管理責任者の上位にあつて製造管理及び品質管理の最終的な権限と責任を有するものであること。

イ　同項第二号の「製造管理及び品質管理の結果を適正に評価し、製品の製造所からの出荷の可否を決定する」とは、製造された製品について、製造管理状況及び品質管理状況を正確に把握したうえで出荷の可否を決定するものであり、この決定のされない製品を原薬の製造業者は出荷してはならないものである。

ウ　第二項の「支障を生ずることがないようにしなければならない」とは、原薬の製造業者が医薬品製造管理者の業務を妨げてはならないことはもとより、さらにこれにとどまらず、医薬品製造管理者が業務を遂行するに当つて積極的に配慮しなければならないという趣旨である。

ア　「製造承認事項、製造手順その他必要な事項」とは、次の事項をいうものであること。

(ア)　医薬品の一般的名称及び販売名

(イ)　製造承認年月日及び製造許可年月日

(ウ)　成分及び分量(成分が不明のものにあつてはその本質)

(エ)　原料、中間体及び製品の規格及び試験方法

(オ)　容器の規格及び試験方法

(カ)　表示材料及び包装材料の規格

(キ)　製造方法及び製造手順(工程検査も含む)

(ク)　中間体の保存条件

(ケ)　製品の保管条件及び有効期間又は使用期間

(コ)　用法及び用量、効能又は効果並びに使用上の注意又は取扱い上の注意

なお、規格及び試験方法に関しては、次の事項も製品標準書に記載しておくこと。

①　製造承認書又は公定書で定められている規格及び試験方法よりもより厳格な規格及びより精度の高い試験方法を用いる場合には、その規格及び試験方法並びにその根拠

②　原料及び製品の規格及び試験方法が製造承認書又は公定書で定められていない場合であつて、品質管理上必要と判断されるものとして自主的に設定した規格及び試験方法

③　中間体及び容器の規格及び試験方法並びに表示材料及び包装材料の規格が製造承認書又は公定書で定められていない場合あるいは定められていても規格又は試験方法が不足している場合であつて、それらについて品質管理上必要と判断されるものとして自主的に設定した規格及び試験方法

④　製品の保管条件及び有効期間又は使用期間に関しては、製造承認申請時に提出した通常の保存条件下における安定性試験の結果についても製品標準書に記載しておくこと。なお、自社で実施した通常の保存条件下における安定性試験の成績がない場合には、製造開始後速やかに通常の保存条件下における安定性試験を開始して、その結果を製品標準書に記載しておくこと。

イ　製品標準書には、制定者及び制定年月日並びに改訂した場合には改訂者、改訂年月日、改訂事項及び改訂理由を記載しておくこと。

ア　「原料等の保管、製造工程の管理その他必要な事項」とは、次の事項をいうものであること。

(ア)　原料及び資材の受入れ時、保管時及び出庫時の注意事項

(イ)　中間体の保管時の注意事項

(ウ)　製品の保管時及び出荷時の注意事項

(エ)　製造工程の管理に関しての作業所への立入り制限事項及び各製造工程の点検事項

(オ)　製造設備及び器具の管理に関しての点検事項及び事故発生時の注意事項

(カ)　作業員の作業管理に関する事項

(キ)　その他製造管理に必要な事項

イ　「構造設備(試験検査に関する設備及び器具を除く。以下同じ)の衛生管理、作業員の衛生管理その他必要な事項」とは、次の事項をいうものであること。

(ア)　作業室、設備及び器具等の衛生管理に関する次の事項

①　清掃すべき場所及び機械器具の指定並びに清掃間隔の設定

②　清掃作業の手順並びに使用される薬剤及び用具の維持管理

③　清掃後の点検方法

(イ)　作業員の衛生管理に関する次の事項

①　作業服装基準の設定

②　健康状態の把握方法

③　手洗い方法

④　製造衛生に関する注意事項

(ウ)　その他製造衛生管理に必要な事項

ア　第一号の「製造工程における指示事項、注意事項その他必要な事項」とは、次の事項をいうものであること。

(ア)　指図者及び指図年月日

(イ)　原薬の名称、ロット番号及び工程名

(ウ)　原料の名称及び仕込量

(エ)　各製造工程における中間体又は製品の理論収量

(オ)　各製造工程における作業上の指示又は注意事項

(カ)　資材に関する指示又は注意事項

イ　第一号の「製造指図書」は、原則としてロットごとに発行しなければならないものであること。

ウ　第二号の「あらかじめ指定した責任者に行わせること」の趣旨は、業務の内容を熟知した者をあらかじめ当該業務の責任者として指定し、各種業務の分担体制を明らかにしておくものであること。

エ　第二号イの趣旨は、製造管理部門内の各製造工程の作業は、製造指図書に基づいて行われなければならないものであること。

オ　第二号ロの「原薬の製造に関する記録」とは、いわゆる製造記録のことであり、次の事項が記載されていなければならないものであること。

(ア)　原薬の名称及びロット番号

(イ)　製造工程名及び作業年月日

(ウ)　原料の名称、ロット番号及び仕込量

(エ)　資材の名称、管理番号及び使用量

(オ)　各製造工程での出来高量及び理論収量に対する収率

(カ)　製造工程中に行つた製造管理部門での試験検査の結果及びその結果が不適であつた場合の措置

(キ)　品質管理部門による試験検査の結果が不適であつた場合の措置

(ク)　各製造工程が製造指図書に従つて行われた旨の確認

(ケ)　前記のほか、製造作業中にとられた措置

(コ)　記録者名及び記録年月日

(サ)　有効期間又は使用期限の記載が義務づけられている原薬の場合にあつては最終有効期限又は使用期限

(シ)　製造管理が適切に行われていることの製造管理責任者による確認

(ス)　医薬品製造管理者が出荷の可否を決定した旨

カ　第二号ニの原料、製品(中間体を含む。)及び資材についての「適正に保管し、及び出納を行い、並びにその記録を作成すること」とは、次のことをいうものであること。

(ア)　原料、中間体、製品及び資材は、明確に区分された場所に保管すること。

(イ)　原料、中間体、製品及び容器(製造承認書又は公定書で規格及び試験方法が定められているもの)は、各種類ごとに試験前後のものを、表示又は区分等を適切に行うことによつて保管すること。また、試験結果の結果、不適と判断されたものについては、他のものと明確に区分された場所に保管すること。

(ウ)　表示材料の入荷の際は、点検した後に保管すること。点検結果、不適品とされたものについては、速やかに廃棄等の措置を講ずること。

(エ)　表示材料は品目別に区分して保管し、それぞれの保管場所にその品目名を示す表示を行うこと。

(オ)　表示材料の記載事項に変更があつた場合は、変更前の表示材料について速やかに廃棄等の措置を講ずること。

(カ)　法に基づく記載事項が表示された容器については、前記(ウ)～(オ)を適用すること。

(キ)　原料、中間体及び製品の保管については、それぞれの保管条件に従つて品質に影響のないように保管するとともに、関係法令によつて保管条件が定められているものについては当該条件に従つて保管すること。

(ク)　原料の保管及び出納について、品目ごと、ロットごとに記載した記録を作成すること。

(ケ)　製品の保管及び出納について、品目ごと、ロットごとに入庫年月日、入庫数量、保管中にとつた措置、出荷年月日、出荷数量及び出荷先を記載した記録を作成すること。

(コ)　資材の保管及び出納について、品目ごと、管理単位ごとに記載した記録を作成すること。

キ　第二号チの「その他必要な業務」とは、次のような業務であること。

(ア)　作業員の衛生教育を行い、製造衛生管理の徹底を図ること。

(イ)　製造作業に従事する者以外の者の作業所への立入りを制限すること。

「検体の採取方法、試験検査結果の判定方法その他必要な事項」とは、次の事項をいうものであること。

(ア)　原料、中間体、製品及び資材の試験検査についての検体の採取方法に関する事項

(イ)　検体の採取場所の指定に関する事項

(ウ)　試験検査実施計画書の作成に関する事項

(エ)　試験検査結果の判定に関する事項

(オ)　判定結果の医薬品製造管理者及び製造管理責任者への報告に関する事項

(カ)　参考品の採取及び管理に関する事項

(キ)　試験検査に関する設備及び器具の点検整備に関する事項

(ク)　経時変化試験を実施する場合の方法に関する事項

(ケ)　再試験検査を必要とする場合の取扱いに関する事項

ア　第一号の「試験検査実施計画書」には、次の事項が記載されていなければならないものであること。

(ア)　検体名

(イ)　検体が中間体又は製品である場合には、ロット番号又は製造番号

(ウ)　検体の採取年月日及び試験検査実施予定年月日

(エ)　原料又は資材の入荷時期が不確定な場合であつて、あらかじめ試験検査実施計画書を作成することが困難な場合には、前記の事項を満たしている場合にあつては、製造管理部門からの試験検査依頼書を試験検査実施計画書とみなして差し支えないものであること。ただし、この場合には、検体が原料の場合はロット番号が、また、検体が資材の場合は管理番号が、それぞれ記載されていなければならないものであること。

イ　第二号イでいう検体の採取は、原則として品質管理部門の者が行うものであること。

ウ　第二号イでいう検体の採取の記録(検体採取記録)には、次の事項が記載されていなければならないものであること。ただし、次のエの試験検査記録に記載されている場合には、検体採取記録を別に作成することは要しないこと。

(ア)　検体名及びロット番号、製造番号又は管理者番号

(イ)　検体採取年月日及び採取者名

エ　第二号ロの試験検査の記録(試験検査記録)には、次の事項が記載されていなければならないものであること。

(ア)　検体名、ロット番号若しくは製造番号又は管理番号

(イ)　試験検査項目、試験検査実施年月日、試験検査担当者名及び試験検査結果

(ウ)　試験検査結果の判定、判定年月日及び判定者名

オ　第二号ハの「所定の試験」とは、製品標準書に記載された試験のことをいう。また、「適切な保管条件」とは、最終包装製品の形態で通常の流通下における保存条件と同じ条件のことをいう。

カ　第二号の「その他必要な業務」とは、「経時変化試験を行う必要がある場合に、特定ロットについてその必要量を採取しておくこと。」等であること。

ア　「原薬の品質等」とは、原薬の品質並びに原薬の直接の容器及び直接の被包、外部の容器及び外部の被包、ラベル、添付文書等をいうものであること。

イ　第二号の「苦情の内容、原因究明及び改善措置」とは、次の事項をいうものであること。

(ア)　苦情の内容

①　苦情対象原薬の名称、包装形態及びロット番号又は製造番号

②　苦情の発生年月日、発生場所及び申出者住所氏名

③　苦情の内容及び申出経緯

(イ)　調査結果

①　苦情に係る原薬の調査結果

②　参考品の調査結果

③　試験検査記録の調査結果

④　製造記録、保管記録及び製造衛生管理記録の調査結果

(ウ)　調査結果の判定

(エ)　改善措置の状況