10/01/29 平成22年1月29日薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会議事録 薬事・食品衛生審議会 医薬品第一部会 議事録 １．日時及び場所 　　平成２２年１月２９日（金）　１６：００〜 　 厚生労働省共用第８会議室 ２．出席委員（１６名）五十音順 　　飯　沼　雅　朗、　内　海　英　雄、　加　藤　総　夫、　佐　藤　田鶴子、　　 　　清　水　秀　行、　千　葉　　　勉、　手　島　玲　子、○永　井　良　三、　　　 　 野　田　光　彦、　林　　　邦　彦、　檜　山　行　雄、　古　川　　　漸、 　　◎松　井　　　陽、　村　田　美　穂、　本　橋　伸　高、　山　本　一　彦 （注）　◎部会長　○部会長代理 　 欠席委員（３名） 　　　大　石　了　三、　成　冨　博　章、　西　澤　　　理 ３．行政機関出席者 　　　岸　田　修　一（大臣官房審議官）、 　　　成　田　昌　稔（審査管理課長）、 　　　豊　島　　　聰（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長）、 　　　平　山　佳　伸（独立行政法人医薬品医療機器総合機構上席審議役）、 　　　赤　川　治　郎（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役）　他 ４．備　　考 　　　本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。 ○審査管理課長　定刻となりましたので、「薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会」を開 催させていただきます。本日は、お忙しいところ御参集いただきましてありがとうござい ます。現在のところ、当部会委員数19名のうち14名の委員に御出席いただいております ので、定足数に達していることを御報告いたします。大石委員、成冨委員、西澤委員から は御欠席との連絡をいただいています。また、千葉委員、永井委員については、遅れてこ られる旨の御連絡をいただいているところです。また、本日の審議事項の議題１に関して、 参考人として国立精神・神経センター精神保健研究所精神生理部部長の三島和夫先生をお 呼びしています。松井先生、以後の進行をよろしくお願いいたします。 ○松井部会長　本日の審議に入ります。事務局から配付資料の確認と審議事項に関する競 合品目・競合企業リストについて報告してください。 ○事務局　資料の確認をします。本日、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配 付しております。議事次第に記載のある資料１〜７をあらかじめ配付しております。また、 この他、本日の配付資料として、資料８「医薬品第一部会審議品目の薬事分科会における 取り扱い、毒薬・劇薬の指定の要否及び生物由来製品／特定生物由来製品の要否について (案)」、資料９「専門委員リスト」、資料10「競合品目・競合企業リスト」を配付して います。また、当日配付資料として追加ですが、資料6-5及び6-6の差し替え版を配付し ています。過不足等がありましたら、事務局にお申し付けください。 　本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リスト、資料10について報告します。各 品目の競合品目選定理由については、次のとおりです。 　１ページ、本日の審議議題１「ロゼレム錠８mg」です。本剤については、効能・効果を 「不眠症における入眠困難の改善」としており、本剤と同様の作用機序を有するメラトニ ン受容体作用を有する睡眠薬は、現在販売されていませんが、現在使用されている主な睡 眠薬であるベンゾジアゼピン系及び非ベンゾジアゼピン系睡眠薬を競合品目として、それ らのうち売上げ上位３品目を競合品目として挙げています。 　２ページを御覧ください。本日の審議議題２「デュオトラバ配合点眼液」です。本剤の 効能・効果は「緑内障、高眼圧症」であり、有効成分としては、トラボプロスト及びチモ ロールマレイン酸塩を含有する医薬品です。本剤の効能・効果、薬理作用等からみた競合 品目として、現在、製造販売承認申請中のザラカム配合点眼液、また申請中と考えられる Cosopt点眼液、及び2009年７月に承認となりましたルミガン点眼液の３剤を挙げていま す。 　３ページを御覧ください。本日の審議議題３「レミケード点滴静注用100」です。本剤 は、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体製剤であり、今回の申請効能である「強直性脊椎炎」 の治療薬として、この効能を持った医薬品について承認されたものはありませんが、ここ に記載があるヒュミラについては、強直性脊椎炎に対する適応を海外で有しており、また、 国内で現在承認申請中であるということから、この１品目を競合品目として挙げたもので す。以上です。 ○松井部会長　今の事務局からの説明に対して、特段の御意見等はありませんか。 　本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、委員の皆様の御了解 を得たものとします。各委員からの申出状況について、御報告ください。 ○事務局　１点修正をさせていただきます。先ほど、資料10の２ページの「デュオトラ バ」で、「ザラカムは申請中」と申し上げましたが、１月20日付で承認されましたので 訂正いたします。品目等に変更はありません。失礼しました。 　各委員からの申出状況について説明します。議題の１「ロゼレム錠」については、退室 委員はいらっしゃいません。議決に参加しない委員は、千葉委員、永井委員、野田委員、 本橋委員、山本委員です。議題２「デュオトラバ」については、退室委員はいらっしゃい ません。議決に参加しない委員は、永井委員、古川委員、本橋委員、山本委員です。議題 ３「レミケード」については、退室委員はいらっしゃいません。議決に参加しない委員は、 清水委員、千葉委員、林委員、山本委員です。以上です。 ○松井部会長　本日は、審議事項が３題、報告事項が４題です。早速、議題１に入ります。 「ロゼレム錠８mgの製造販売承認の可否等について」、機構から概要を説明してくださ い。 ○機構　議題１、資料１、「医薬品ロゼレム錠８mgの生物由来製品及び特定生物由来製 品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要 否について」、医薬品医療機器総合機構より説明いたします。 　本剤の有効成分であるラメルテオンは武田薬品工業株式会社で合成された、メラトニン ＭＴ１及びＭＴ２受容体の選択的作動薬であり、海外では19□年□月から臨床試験が開 始され、2005年７月に米国で初めて承認されて以来、2009年11月現在、４か国で承認さ れています。本邦においては、19□年□月から臨床試験が開始され、今般、本剤の不眠症 における入眠困難に対する有効性及び安全性が示されたと考え、製造販売承認申請が行わ れました。なお、本邦では、不眠症の効能・効果でゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラ ム等が承認されています。 　本申請の専門委員としては、資料９に記載されている９名の委員を指名しており、本日 は、参考人として三島先生にお越しいただいています。 　審査内容について、臨床成績を中心に説明します。有効性についてですが、審査報告書 47ページの表を御覧ください。第III相試験において、主要評価項目であるＦＡＳでの投 与１週時の自覚的睡眠潜時、睡眠潜時というのは、眠りにつくまでの時間を考えていただ ければ結構です。本剤群で61.07分、プラセボ群で65.77分であり、本剤群とプラセボ群 との群間差は−4.54分であり、本剤群で統計学的に有意な短縮が認められております。 なお、副次評価である投与２週目では群間での統計学的有意差が認められていないという 結果になっており、提出された結果から本剤の臨床的意義は示されているものの、漫然と した投与については注意喚起すべきと考えています。そこで、1.8、添付文書(案)の２ペ ージを御覧ください。添付文書の重要な基本的注意の(２)において、「投与開始２週間後 を目処に入眠困難に対する有効性を評価し、有効性が認められない場合には、投与中止を 考慮し、漫然と投与しないこと」と記載し、注意喚起することとしました。 　また、審査報告書58ページの表を御覧ください。国内第III相試験では、既存の不眠症 治療薬であるベンゾジアゼピンによる治療歴のある患者が組み入れられておらず、国内第 II/III相試験の結果を、不眠症の前治療の有無別で事後的に検討した結果、不眠症治療薬 による前治療歴のある患者では、本剤の有効性が低下している傾向が認められています。 また、いずれの国内外臨床試験においても、精神疾患を合併する患者は組み入れられてい ません。そこで、1.8添付文書(案)の２ページを御覧ください。これらを踏まえ、添付文 書の効能・効果に関連する使用上の注意の項において、「ベンゾジアゼピン系薬剤等他の 不眠症治療薬による前治療歴がある患者における本剤の有効性、並びに精神疾患(統合失 調症、うつ病等)の既往又は合併のある患者における本剤の有効性及び安全性は確立して いないので、これらの患者に本剤を投与する際には治療上の有益性と危険性を考慮し、必 要性を十分に勘案した上で慎重に行うこと」と記載し、注意喚起することといたしました。 　安全性についてですが、審査報告書64ページの表を御覧ください。既存の不眠症治療 薬であるゾピクロン又はゾルピデムを対照とした海外臨床試験において、記憶機能に及ぼ す影響を検討した結果、本剤は、ゾピクロン又はゾルピデムよりも影響が小さい傾向が認 められています。また、審査報告書65ページ下の表を御覧ください。国内臨床試験にお いて、本剤の治療期最終時及び後観察期における自覚的睡眠潜時は延長する傾向は認めら れておらず、ベンゾジアゼピン退薬症候質問票の合計スコアの変化量も国内臨床試験で変 化が認められなかったことから、本剤投与により退薬症候が発現する可能性は低いと考え ています。なお、これらの事象の発現状況については、製造販売後調査において、引き続 き検討する予定としています。 　審査報告書の68ページ上から６行目を御覧ください。本剤は、欧州において2008年６ 月にネガティブオピニオンが発出されている経緯があるので、その点に関して説明いたし ます。欧州における審査の主な論点は３点です。 　１点目は、睡眠潜時以外の睡眠パラメータに対する有効性が示されていないことです。 この点について機構は、国内臨床試験では、総睡眠時間や中途覚醒といった指標でも改善 傾向は認められていますが、主な有効性は睡眠潜時の改善として認められているので、本 剤の効能・効果については「不眠症における入眠困難の改善」と規定することが適切と判 断しています。 　２点目は、実薬を対照とした臨床試験がないことですが、本剤は既存の不眠症治療薬で あるベンゾジアゼピン等とは異なり、抗不安作用や筋弛緩作用を有さないのが特徴で、こ れまでの不眠症治療薬とは位置付けが異なっていることから、承認に際して、実薬を対照 とした試験の実施は必須ではないと考えています。 　３点目は、プラセボ群でも経時的に睡眠潜時が短縮しており、長期投与時の有効性が示 されていないことです。この点について機構は、国内の長期投与試験で本剤の６か月まで の有効性が示唆され、海外臨床試験では睡眠潜時において６か月までのプラセボに対する 有効性は示されているので、本剤の漫然とした投与は避けるべきであるとは考えています が、先にも述べた注意喚起を行うことで問題はないと考えています。 　以上の審査を踏まえ、本剤の不眠症における入眠困難の改善に対する効能・効果を承認 して差し支えないとの結論に達し、本第一部会で御審議いただくことが適当と判断いたし ました。本申請は新有効成分含有医薬品であり、再審査期間を８年、原体は劇薬に該当し、 製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当せず、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれ にも該当しないと判断しております。なお、本剤は類似の作用機序を有した薬剤がないこ とから、薬事分科会は審議を予定しております。以上です。よろしく御審議のほどお願い いたします。 ○松井部会長　参考人の三島先生から、何か補足等はありますか。 ○三島参考人　せっかくの機会ですので、不眠医療を行っている者として、そのバックグ ラウンドについて少しだけお話させていただきます。30万人ぐらいの診療報酬データの 解析を昨年来から行っておりますが、国民の20人に１人が少なくとも約３か月に１回の 割合で睡眠薬を投与されています。その半数以上は、50歳以上の中高年層に出されてい ます。その際、薬物の選択肢が非常に限られているのが問題となっています。今国内には 20数種類の睡眠薬がありますが、処方の90％以上はベンゾジアゼピン、若しくは最近の マイスリー、アモバンのような「Ｚ系」と呼ばれる薬剤であり、これらは全部ＧＡＢＡA 受容体のアロステリック効果をねらった薬剤です。一番最近承認されたマイスリーですら 既に10年目になっていますので、極めて限られた選択肢を用いて医療を行っていること になります。しかも、先ほどお話したように、60歳以上の方にはベンゾジアゼピンはリ スクベネフィットバランスが担保されないということが複数のメタ解析の結果からも出 ており、実際に、記銘記憶障害等、副作用で困っているケースが多く見られます。 　そのような中、ラメルテオンは全く異なった作用機序を有する薬剤であり、承認されれ ば、私たちにとっては非常に有用な新たな選択肢になるのではないかと期待をしていると ころです。ましてや、高齢者に使うときに副作用が既存薬に比べて少ないということは非 常に大きなアドバンテージだと考えております。主効果はもう少し強くあってくれればと いう気持はあるのですが、先ほどお話したようにリスクベネフィットバランスの観点から 考えますと、不眠医療に携わる者としては、非常に有用な薬剤になるのではないかと考え ています。以上です。 ○松井部会長　委員の皆さん、この位置付けについてよくお分かりになられたと思いま す。ありがとうございました。委員の先生方から、御意見・御質問はありませんか。 ○清水委員　三島先生に御意見を伺いたいのですが、今、機構の説明の中にもあった投与 開始後２週間を目処にした入眠困難に対する有効性の評価、そこは非常に重要で、添付文 書にもこのように盛り込んだという説明があったわけですが、２週間目の評価の持ってい る臨床的な意味、あるいは評価すべきポイントなど、先生の御意見を聞かせていただけれ ばと思うのですが。 ○三島参考人　臨床の現場では、主観評価を行うことが有用と考えます。単純に寝付きの 良さだけではなく、翌日の日中の気分・体調、そのようなＱＯＬに関連した評価を行うこ とが重要です。実際、クリニカルセッティングでは主観評価を行うことが現実的ですし、 また逆に主観評価が改善することで、不眠に対する予期不安が不眠をさらに増化させると いう悪循環を断つことができます。最初の２週間ぐらいのところでそういう主観評価がう まく得られれば、その後の不眠医療は複雑な長期化の道を避けることができると一般に考 えられております。そういう意味で、本剤を用いる際には、２週間目の時点で御本人によ く時間をかけて不眠の状況、改善度を伺うことが重要ですし、この薬剤の有用性をチェッ クすることが可能ではないかと考えています。 　付け加えると、一般的にこういう脳波上での入眠潜時の短縮については、例えば数分の 短縮にどのような意味があるのだろうとおっしゃられる方もいるのですが、例え数分であ っても御本人が主観的に短縮したという体験を持つことが、長期的な不眠の臨床転帰に非 常に重要だということが言われているので、そういう意味で、実地臨床の中で患者さんか らヒアリングをしていくことをこまめにやっていけば、不眠の改善には十分に役立つもの と思っています。 ○清水委員　ありがとうございました。今の先生の御意見を踏まえて、２週間目の評価を きちんとしていただけるような資材、あるいはプロモーションなどをきちんと御指導いた だきたいと感じましたので、よろしくお願いします。 ○機構　分かりました。 ○松井部会長　ほかに御質疑はありませんか。よろしいですか。それでは議決に入ろうと 思います。参考人の三島先生、どうもありがとうございました。御退席くださって結構で す。 ──　三島参考人退席　── ○松井部会長　なお、永井委員、野田委員、本橋委員、山本委員におかれましては、利益 相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。 　本議題について、承認を可としてよろしいですか。御異議ありませんか。 　異議なしと認めます。ほかによろしければ承認可、として報告とさせていただきます。 なお、本剤は新有効成分であり、かつ既存の類薬がありませんので、薬事分科会に上程し て審議することとさせていただきます。 　次は、議題２です。「デュオトラバ配合点眼液の製造販売承認の可否等について」、機 構から概要を説明願います。 ○機構　議題２、資料２、「医薬品デュオトラバ配合点眼液の生物由来製品及び特定生物 由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指 定の要否について」、医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。 　本剤は、プロスタグランジンＦ２α誘導体であるトラボプロスト及び非選択的βアドレ ナリン受容体遮断薬であるチモロールマレイン酸塩(以下、チモロール)を有効成分として 含有する配合点眼剤です。各有効成分の単剤は、本邦においてそれぞれ「緑内障、高眼圧 症」を効能・効果として、トラボプロストは2007年７月、チモロールは1981年６月に承 認されております。 　本剤は当初、防腐剤であるベンザルコニウム塩化物(以下、ＢＡＣ)を含有する製剤とし て申請されましたが、申請後にＢＡＣ非含有製剤へ切り替えられております。2009年８ 月現在、ＢＡＣ非含有製剤は海外において承認されておりませんが、本剤と同一濃度の配 合点眼液であるＢＡＣ含有剤はＥＵ等81か国において、β遮断薬又はプロスタグランジ ン類似薬の局所投与に対する反応が不十分な開放隅角緑内障及び高眼圧症を適応症とし て承認されています。 　本剤の専門委員としては、資料９に記載されている６名の委員を指名いたしました。 　審査内容について、臨床試験成績を中心に説明いたします。審査報告書14ページの表 を御覧ください。緑内障又は高眼圧症患者を対象に、ＢＡＣ含有製剤を用いて実施された 国内第III相試験において、主要評価項目である全ての測定時点を併合したベースラインか らの眼圧下降値は本剤群で−7.1mmHg、トラボプロスト群で−6.1mmHgであり、本剤のト ラボプロスト単剤に対する優越性が検証されております。なお、チモロール単剤との比較 については、トラボプロスト単剤の承認時までに実施された臨床試験において、トラボプ ロスト単剤のチモロール単剤に対する優越性が既に検証されているため、本剤の開発に際 して実施された国内臨床試験では、チモロール単剤群は設定されませんでした。 　また、ＢＡＣ含有製剤とＢＡＣ非含有製剤の生物学的同等性については、緑内障又は高 眼圧症患者を対象に眼圧値を指標とした国際共同試験が実施されております。審査報告書 17ページの表を御覧ください。左側一番上のカラムにお示ししたとおり、主要評価項目 である全集団における全ての測定時点を併合した眼圧値のＢＡＣ含有製剤(新製剤)とＢ ＡＣ含有製剤(旧製剤)の群間差は0.4mmHg、95％信頼区間は［−0.1,0.8］とあらかじめ 設定された同等性の基準である±1.5mmHgの範囲内であったことから両製剤の生物学的同 等性が検証されております。 　本剤の安全性について、審査報告書22ページの表を御覧ください。国内外の臨床試験 において、本剤群では眼の充血が多く認められ、国内試験における眼充血の有害事象発現 率は、本剤群で11.6％、トラボプロスト群4.7％であったものの、本剤群で中止に至った 症例はなく、視機能に影響を及ぼす随伴症状は認められていないこと、また海外試験にお ける眼充血の有害事象発現率はトラボプロスト単剤又はトラボプロストとチモロールの 併用療法群で大きな違いは認められなかったことから、配合剤とすることによる安全性上 の新たな問題は認められていないと考えています。 　なお、本剤の配合意義については、点眼剤の併用療法では点眼間隔を５分間以上空ける 必要があることを踏まえると、本剤は患者の利便性の向上に明らかに資するものと考えて おります。 　以上の審査を踏まえ、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本第一部会で御審 議いただくことが適切と判断いたしました。再審査期間は６年、製剤は毒薬又は劇薬のい ずれにも該当せず、生物由来製品及び特定生物由来製品に該当しないと判断しておりま す。なお、薬事分科会では報告を予定しております。以上です。よろしく御審議のほどお 願いいたします。 ○松井部会長　委員の先生方から御質疑をお願いします。いかがですか。 ○清水委員　参考までに教えていただきたいのですが、この薬剤はまだ米国では申請中と いうことで、未承認ということかと思うのですが、その背景など、分かる範囲で結構です ので教えてください。 ○機構　前回の部会で御審議いただいた別のプロスタグランジンとβ遮断薬の配合点眼 剤も、同様の状況であると理解していますが、β遮断薬とプロスタグランジン製剤の配合 剤として、米国で承認されている製剤はありません。米国での申請後のＦＤＡのレター等 も見ておりますが、本剤に特化した問題が何かあるというよりは、両成分を配合したこと によるリスクベネフィットバランス、すなわち、各単剤を配合した以上のベネフィットが 認められていないのではないかということを理由としているようで、特に本剤に関して安 全性上の懸念があるという理由ではないと理解しています。 ○松井部会長　よろしいですか。ほかにはいかがですか。御質疑はありませんか。もし御 質疑がなければ議決に入ろうと思います。なお、永井委員、古川委員、本橋委員、山本委 員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただきた いと思います。 　本議題について、承認を可としてよろしいですか。御異議ありませんか。 　御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。 　議題３に入ります。議題３、「レミケード点滴静注用100の製造販売承認事項一部変更 承認の可否等について」、機構から概要を説明してください。 ○機構　議題３、資料３、「医薬品レミケード点滴静注用100の製造販売承認事項一部変 更承認の可否及び再審査期間の指定について」、医薬品医療機器総合機構より説明いたし ます。 　本剤の有効成分であるインフリキシマブ(遺伝子組換え)は、キメラ型の抗ヒトＴＮＦα モノクローナル抗体です。本邦において、本剤は、クローン病、関節リウマチ、ベーチェ ット病による難治性網膜ぶどう膜炎、乾癬に係る効能・効果で承認されておりますが、今 般の申請は、「既存治療で効果不十分な強直性脊椎炎」を新規効能・効果として追加する というものです。強直性脊椎炎(以下ＡＳ)は、脊椎と仙腸関節を主な病変部位とする免疫 介在性の慢性炎症疾患であり、病変部位では靭帯と骨の付着部位に炎症が起こり、疼痛、 腫脹、運動制限等がみられ、重症例では組織の石灰化や骨化を来たし、関節の硬直に至り ます。薬物療法としては、疼痛や腫脹に対しては非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)を主体 とする治療が行われていますが、NSAIDs不応例や関節の変形等に有効な薬物療法は確立 されていません。本邦における患者数は数千人程度と推定されており、本剤は2008年６ 月に、本疾患に対する希少疾病用医薬品に指定されています。海外においては2009年８ 月現在、ＡＳに係る適応で91か国で承認されております。 　本申請の専門委員としては、資料９に記載されております５名の委員を指名いたしまし た。主な審査内容について簡単に説明させていただきます。審査報告書９ページの中段、 (２)外国人患者を対象とした試験。１)第III相試験の項を御覧ください。海外第III相試験 として、NSAIDsで効果不十分なＡＳ患者279例を対象に、本剤５mg/kg又はプラセボを０、 ２、６、12、18週に静脈内投与した際の有効性及び安全性を比較する無作為化二重盲検 並行群間比較試験が実施されております。その結果、次の10ページの表６に示しており ますように、主要評価項目である投与24週目のＡＳＡＳ基準20％以上改善率は、プラセ ボ群19.2％に対し、本剤群では61.2％であり、本剤群において有意な改善が認められて おります。なお、ＡＳＡＳ基準20％以上改善率は、少し戻って７ページの欄外に示して おりますように、患者の全般評価、脊椎痛、身体機能、炎症の４つの構成項目のうち、３ つ以上が20％以上の改善を示し、残りの１項目についても悪化をしていない症例の割合 を表しております。 　日本人患者における成績につきましては８ページの中段、１)国内第III相試験の項を御 覧ください。本邦では患者数が少ないため、NSAIDsで効果不十分なＡＳ患者33例を対象 とした非盲検非対照試験が実施され、海外試験の用法・用量と同様に本剤５mg/kgを０、 ２、６週、以後６週間隔で静脈内投与した際の有効性及び安全性が検討されております。 その結果、表４に示しておりますように、主要評価項目である投与24週目のＡＳＡＳ基 準20％以上改善率は97.0％との成績が得られております。以上より、海外試験成績も勘 案した上で、機構はＡＳに対する本剤の有効性は示されたものと判断しております。 　次に17ページの(３)安全性についての項を御覧ください。ＡＳ患者と既承認の関節リ ウマチ患者、クローン病患者の安全性プロファイルを比較した結果を次のページの表10 及び表11に示しておりますが、疾患間で大きな相違はなく、現時点では、ＡＳ患者に特 異的な安全性上の問題は認められておりません。しかしながら、国内臨床試験で検討され た症例数は非常に少なく、海外においても市販後も含めてＡＳ患者に対する本剤の使用経 験は限られていること、また、本疾患では、関節外症状としてブドウ膜炎、炎症性腸疾患 等を高頻度に合併し、これらの合併症に対する本剤の影響も不明であることなどから、製 造販売後には投与症例全例を対象とする使用成績調査を実施し、ＡＳ患者における安全性 プロファイルをさらに把握できるよう、情報を収集する必要があると考えております。 　次に22ページ、(１)用法・用量についての項を御覧ください。本剤の用法・用量につ いては、国内臨床試験成績に基づき、「５mg/kgを０、２、６週、以降６週間隔で静脈内 投与」として申請されましたが、既承認疾患の維持投与期における通常の投与間隔はいず れも８週間であること、当該申請用法・用量は用量反応試験等による十分な検討に基づき 設定されたものではなく、海外で実施された医師主導試験では、５mg/kgの８週間隔投与 によっても有効性が認められる症例も報告されていること、さらに、既承認疾患との体内 動態等の比較からも、多くの患者では８週間隔投与により臨床効果を得るために必要と考 えられる血清中本薬濃度を維持できると推察されることなどを勘案し、機構は、ＡＳに対 する用法・用量に８週間隔投与も含めることが適切であると判断しております。 　以上の審査を踏まえ、承認条件として、25ページのとおり、「国内での治験症例が極 めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが蓄積されるまでの 間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤の安全性及び有効性に関 するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること」を付した上で、 本申請を承認して差し支えないとの結論に達し、本第一部会で御審議いただくことが適当 と判断いたしました。本申請に係る再審査期間は、希少疾病医薬品であることから、10 年とすることが適当と判断しております。薬事分科会には報告を予定しております。よろ しく御審議のほどお願いいたします ○松井部会長　ありがとうございました。委員の先生方、御質疑をお願いいたします。い かがでしょうか。 ○山本委員　患者さんの数が少ないので、このぐらいの症例であることは仕方がないと思 うのですが、５mg/kgということで、少し関節リウマチより多いのですが、要するに、ヒ トのキメラ抗体に対する抗体がどのくらい生じるかということと関係して、海外の試験が ６週でやっていますね。それを８週に延ばすと、延ばしたところで血中の濃度が落ちるの で、そこでtoleranceが破れるというか、そこで抗体が出てしまう可能性が出てくるかも しれないので、その辺を注意して市販後、コントロールした方がいいかと思うのですが、 その辺はどうでしょうか。 ○機構　先生の御指摘のとおりで、やはり８週間隔投与にすることによって血中濃度が下 がって、抗体も発現しやすくなるというところはあるかと思います。ただ、既承認である 関節リウマチとかクローン病、乾癬などの経験に基づきまして、８週間隔投与とした場合 にも、多くの患者様では抗体の発現が大きな問題となることなく使用していけるというと ころは実績として示されていると思いますので、製造販売後調査の中などで十分慎重に見 ていきながら、この疾患に対してもこの８週間隔投与も含めて認めるということで考えて いきたいと思っております。 ○山本委員　関節リウマチはメトトレキサートが一緒なので抗体ができにくいのですが、 この場合はメトトレキサートが必須ではないので、できやすいということがありますの で、その辺注意していただきたいと思います。 ○松井部会長　ほかに御質疑をお願いします。 ○手島委員　25ページの市販後調査で、今までの症例が限られているということで、一 定数の症例に係るデータが蓄積されるまで全症例を対象に実施するとあるのですが、この 一定数というのはどれぐらいの数字を考えておられるかということと、具体的な数字は挙 げないのかということを聞かせていただきたいと思います。 ○機構　製造販売後調査に関しましては、現時点では100例を目安に情報を収集するとい う予定です。ただ、患者数に関して具体的に正確な数字が把握できているというところで はありませんので、実際にこの100例というのが実施可能な例数であるのか、あるいは、 ある程度早い段階で集められるのかは不明ですが、現時点では100例を予定しておりま す。 ○松井部会長　よろしいですか。ほかにはありませんか。特にないようですので議決に入 ろうと思います。清水委員、林委員、山本委員は、利益相反に関する申出に基づいて議決 への参加をご遠慮いただくことといたします。 ○内海部会長代理　このお返事をした後、共同研究の申入れがありましたので、議決には 加わらないことになりました。 ○松井部会長　では、内海委員も議決には加わらないということでお願いいたします。 　本議題について承認を可としてよろしいでしょうか。 　異議なしと認めます。承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。それで は報告事項について事務局から説明をお願いします。 ○機構　報告事項の議題１、「医薬品エンブレル皮下注50mgシリンジ1.0mLの製造販売 承認並びに同皮下注用25mg、同皮下注用10mg及び同皮下注25mgシリンジ0.5mLの製造 販売承認事項一部変更承認について」、報告いたします。資料４になります。 　本剤はエタネルセプト(遺伝子組換え)を有効成分とするヒトＩｇＧ１のＦｃ領域にヒ ト腫瘍壊死因子II型受容体の細胞外ドメイン２分子を結合させた融合タンパク質であり、 現在は「関節リウマチ(既存治療で効果不十分な場合に限る)」及び「多関節に活動性を有 する若年性特発性関節炎(既存治療で効果不十分な場合に限る)」の効能・効果で承認され ております。 　今般、ワイス株式会社から、「関節リウマチ」に対する用法・用量において週１回投与 を追加する既承認製剤の製造販売承認事項一部変更承認及びエンブレル皮下注50mgシリ ンジ1.0mLの製造販売承認の申請がなされたものです。医薬品医療機器総合機構における 審査の結果、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。 　続きまして議題２、「医薬品カーディオライト注射液第一及びカーディオライト第一の 製造販売承認事項一部変更承認について」、御報告いたします。 　本医薬品は、ヘキサキス(２-メトキシイソブチルイソニトリル)テクネチウム(99mＴｃ) を有効成分とする放射性の医薬品であります。 　今般、富士フイルムＲＩファーマ株式会社より、「副甲状腺シンチグラフィによる副甲 状腺機能亢進症における局在診断」を効能・効果とする製造販売承認事項一部変更承認の 申請がなされたものです。なお、本申請は、「適用外使用に係る医療用医薬品の取扱いに ついて」(平成11年２月１日付研第４号及び医薬審第104号、厚生省健康政策局研究開発 振興課長及び医薬安全局審査管理課長通知)に基づく申請であることを申し添えます。医 薬品医療機器総合機構における審査の結果、承認して差し支えないと判断いたしました。 　続きまして議題３、医療用医薬品の再審査結果について、御報告いたします。これらの 資料番号は6-1〜6-9で、これらはいずれも医薬品再審査確認等結果通知書になります。 　資料6-1は一般的名称は「ラマトロバン」、販売名は「バイナス錠50mg他」。資料6-2 は一般的名称は「ロルノキシカム」、販売名は「ロルカム錠２mg他」。資料6-3は一般 的名称は「アシタザノラスト水和物」、販売名は「ゼペリン点眼液0.1％他」。資料6-4 は一般的名称は「オランザピン」で、販売名は「ジプレキサ錠2.5mg他」。資料6-5、こ れについては本日差し替え版を配付させていただきました。送付した版では２枚目の表の 効能・効果が「精神分裂病」となっておりますが、平成16年に出た通知を受けて「精神 分裂病」から「統合失調症」へと変更されております。それが平成20年９月に記載整備 された結果、その部分の記載が間違っておりましたので、差し替え版ではその部分を直し ております。その結果として備考欄の記載等についても少々変更しておりますが、この変 更によって再審査結果に変更はありません。資料6-5は一般的名称は「クエチアピンフマ ル酸塩」、販売名は「セロクエル25mg錠他」。資料6-6についても本日差し替え版を配 付しておりますが、１ページ目の表の２つ目にある販売名、「エグアレンナトリウム」と いうのが、お送りした版では「エグアレンナトリウム水和物」となっておりましたのでそ こを訂正しました。それと同じものが２ページ目にもあります。本品目については、承認 時の効能・効果は「胃潰瘍におけるシメチジンとの併用療法」ということで、この部分に ついて再審査期間が付されております。ところが途中でこのシメチジンというところが、 「Ｈ２受容体拮抗薬との併用療法」というような形に変更になっておりますが、この「Ｈ ２受容体拮抗薬との併用療法」に関しては再審査期間が付与されておりません。したがっ てそのあたりの記載を分かりやすく変更して備考欄に記載したというのがもう１点の変 更点です。これも先ほどのものと同様、この変更によって再審査結果に変更はありません。 資料6-6は一般的名称は「エグアレンナトリウム水和物」、販売名は「アズロキサ顆粒 2.5％他」。資料6-7は一般的名称は「デスモプレシン酢酸塩水和物」、販売名は「デス モプレシン・スプレー10協和」。資料6-8は一般的名称は「塩酸ピルジカイニド」、販 売名は「サンリズム注射液50」。資料6-9は一般的名称は「アトルバスタチンカルシウ ム水和物」、販売名は「リピトール錠５mg他」になります。 　これらの品目につきまして市販後使用成績調査、市販後臨床試験、特別調査の成績等に 基づいて再審査申請が行われ、審査の結果、薬事法第14条第２項第３号に掲げられてい る承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち効能・効果、用法・用量等の承認 事項について変更の必要はない「カテゴリー１」と判定したものです。 ○事務局　続きまして、資料７、報告事項の議題４、優先審査指定品目の審査結果につい て、御報告したいと思います。資料７の２ページ目に優先審査の取扱いについて概要を示 しております。この制度は薬事法14条第７項に基づきまして、希少疾病用医薬品やその 他医療上特に必要性が高いと認められる品目について、他の品目に優先して審査を行うも のです。この指定につきましては、参考にお示ししている疾病の重篤性や医療上の有用性 を評価して判断されております。 　１ページ目にお戻りください。今回承認申請とともに優先審査の指定申請が出されて指 定された品目は、ヒュミラ皮下注40mgシリンジ0.8mL、成分名アダリムマブ(遺伝子組換 え)です。本剤については、強直性脊椎炎(既存治療で効果不十分な場合に限る)の効能・ 効果に係る承認申請がなされたものです。強直性脊椎炎とは、脊椎と仙腸関節を主な病変 部位とする慢性炎症性疾患であり、病変部位では靭帯と骨の付着部位に炎症が起こりま す。主に若年者に発症し、歩行・起立などの運動機能が不可逆的に障害され寝たきり状態 になる場合もあることから、患者のＱＯＬを著しく損なう重篤性の高い疾患です。本邦に おいて現時点では当該疾患に特異的な治療法はなく、痛みや炎症への対症療法として非ス テロイド性の抗炎症薬などが用いられていますが、本剤については、そういったNSAIDs の効果不十分な患者においても有効性が明らかになっていること、重篤な感染症等の発現 が認められるものの、既承認疾病である関節リウマチ等と同様に適切な対策が講じられる 場合には、その管理は可能であると考えられることから医療上の有用性は認められると考 えております。 　以上より、本品目を優先審査品目に指定することとしました。この品目については、審 査を経た後に、また改めてこの部会で御審議いただくことになると思いますので、よろし くお願いいたします。以上です。 ○松井部会長　審査を優先するということですが、以上の報告事項について何か御質問が ありますでしょうか。 ○檜山委員　最初の資料４で教えていただきたいのですが、申請が１年半間隔で２件出て います。実はこの審査結果を見たとき、(1)(2)(3)(4)とあってどれがどうなのかよく分からな かったので、簡単でよろしいのですが、どういう順番で、何がどういう申請をされて審査 をされたのか御説明願えますか。 ○機構　これに関しましては、週１回投与に係る申請が先にきておりまして、その後に 50mgシリンジに関する申請が遅れてきているということで、こういった形になっており ます。 ○松井部会長　よろしいですか。ほかに御質問ありませんか。それでは報告事項について 御確認いただいたものといたします。 　本日の議題は以上ですが、事務局から、昨年７月の当部会で御審議いただいたオベスケ アカプセルについて報告があるということです。お願いいたします。 ○事務局　オベスケアカプセルにつきましては前回部会において、□□□□□□□□□□ □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□今後の対応 について改めて検討すると報告させていただきましたが、この件に関して□□□□□□□ □□□□□□□□□□□□御報告したいと思います。 　□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ □□□□□□□□□□詳細を精査して今後の対応について検討しまして、また改めて当部 会等で御報告していきたいと考えております。以上です。 ○松井部会長　今の御報告はよろしいですか。ほかに報告事項がありますか。 ○機構　もう１点、昨年11月の当部会で配付した「審議品目の薬事分科会における取扱 い(案)等」に誤記載がありました。誤記があった部分は、エックスフォージ配合錠の毒劇 指定の欄で、原体の一つであるアムロジピンベシル酸塩の指定を、「毒薬」と記載すべき ところを誤って「劇薬」と記載しておりました。おわびして訂正いたします。なお、この 誤記載によって、アムロジピンベシル酸塩の毒劇指定を誤って指定したことにはならない ことを申し添えます。以上です。 ○事務局　次回の部会は、２月26日(金)午後４時から開催させていただく予定ですので、 よろしくお願いいたします。以上です。 ○松井部会長　今日は54分で終了となりました。本日はこれで終了とさせていただきま す。どうもありがとうございました。 (　了　) 連絡先：医薬食品局　審査管理課　課長補佐　中山（内線 2746）