07/08/02　平成１９年度 第３回 薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会の議事録について 平成１９年度第3回薬事・食品衛生審議会 医薬品等安全対策部会安全対策調査会議事録 　　　日時　平成１９年８月２日（木） 　　　　　１５：３０〜１６：４０ 　　　　　場所　霞ヶ関東京會舘 「シルバースタールーム」 ○事務局　それでは、ただいまから平成19年度第3回安全対策調査会を開催い たします。本日、御出席の先生方におかれましては、お忙しい中お集まりいた だきまして、誠にありがとうございます。 　本日、御出席いただいた安全対策調査会の委員の先生方の本年4月23日の薬 事分科会申し合わせに基づく審議及び議決への参加につきましては、議題1塩 酸バルデナフィル水和物、議題2テリスロマイシンともに退出委員はなく、議 決に参加しない委員もございません。 　それでは、本日御出席の安全対策調査会の委員及び参考人の先生方を御紹介 いたします。まず、安全対策調査会の委員として、東京医科歯科大学歯学部附 属病院薬剤部長の土屋委員です。それから、国際医療福祉大学教授の松本委員 です。なお、安全対策調査会委員である慶応義塾大学医学部長の池田委員、そ れから国立医薬品食品衛生研究所薬理部長の中澤委員は、欠席との御連絡をい ただいております。 　続きまして、参考人の方々は、議題別に1の塩酸バルデナフィル水和物の参 考人として、東京都リハビリテーション病院副院長の高坂先生、聖マリアンナ 医科大学教授の三宅先生、続きまして、議題2のテリスロマイシンの参考人と しましては、東京医科歯科大学教授の天笠先生、日本大学附属板橋病院長の澤 先生、大阪医科大学附属病院長の竹中先生、国立精神・神経センター武蔵病院 名誉院長の埜中先生、埼玉医科大学教授の前崎先生にお願いしております。 　続きまして、事務局を紹介いたします。大臣官房審議官（医薬担当）の黒川 です。安全対策課長の松田です。安全使用推進室長の倉持です。独立行政法人 医薬品医療機器総合機構安全管理監の川原です。同じく総合機構安全部長の三 澤です。 　それでは、これより議事に入ります。議事の進行のほうを座長の松本先生に お願いいたします。 ○松本部会長　それでは、まず事務局から本日の資料の確認をお願いします。 ○事務局　それではお手元の資料を確認させていただきます。まずは、最初に 議事次第がございまして、次に配布資料一覧、出席者一覧です。資料1として 「塩酸バルデナフィル水和物のα遮断薬に係る禁忌等の見直しについて」、次に 参考資料1として、審査報告書ほかの資料の束です。資料2として、「テリスロ マイシンの安全対策について」、参考資料2として、ケテック錠300mgの添付 文書ほかがあります。以上です。 ○松本部会長　ありがとうございます。揃っておりますでしょうか。それでは、 さっそく議題に入りたいと思います。議題1は、「塩酸バルデナフィル水和物の 安全対策について」です。この議題の参考人として、先ほど御紹介がありまし たように、泌尿器科が御専門の高坂先生、それから、循環器が御専門の三宅先 生に御出席いただいています。両先生、前の方にお願いいたします。 　それでは、最初に事務局から説明をお願いいたします。 ○事務局　資料1「塩酸バルデナフィル水和物のα遮断薬に係る禁忌等の見直し について」を御説明させていただきます。あと参考といたしまして、参考資料1 と配布資料一覧もお手元に準備をお願いいたします。 　1.として、国内におけるこれまでの経緯です。バルデナフィルは、平成16年 4月に5mg錠、10mg錠が勃起不全の効能・効果として承認され、平成16年6 月よりレビトラ錠として販売が開始されております。バルデナフィルの承認審 査は、国内用量反応試験（ブリッジング試験）と、国外後期第II相試験の評価 に基づき、国外臨床試験成績の本邦への外挿により実施されております。バル デナフィルとα遮断薬との併用は、本承認審査時に、米国でバルデナフィルと α遮断薬の併用は禁忌であったこと、米国で実施されたα遮断薬との相互作用 試験3試験の結果から、バルデナフィルとα遮断薬との相互作用に関するデー タが不十分であると判断されたため、併用禁忌とすることが妥当と判断されて おります。資料1というのは、参考資料のほうに綴じさせていただいておりま す。配布資料一覧を御覧ください。(1)が資料1に該当しております。配布資料 一覧の方のページ数で各掲載のページを、各自御覧いただければと思います。 　バルデナフィルは、平成19年5月に用法・用量について、「10mgの投与で十 分な効果が得られず、忍容性が良好と判断された器質性又は混合型勃起不全患 者に対しては、20mgまで増量できる」旨、承認事項の一部変更が承認されると ともに、20mg錠が承認されております。 　このたび、日本性機能学会からバルデナフィルの添付文書改訂に関する「要 望書」が、安全対策課に提出され、また、本剤の製造販売業者であるバイエル 薬品株式会社からも同様の申し出があったことから検討するものです。 　本要望書は、(1)米国食品医薬品局が、バルデナフィルの承認当初に、バルデ ナフィルとα遮断薬との併用を禁忌としたこと。だが、その後、米国の添付文 書が併用禁忌から慎重投与と改訂されたこと。 　(2)本邦において、先に上市されたシルデナフィルはα遮断薬との併用が慎重 投与にされているのに対して、バルデナフィルは、α遮断薬との併用が禁忌と されている。バルデナフィルにおいても、国内外で多くの臨床データが集積さ れた現時点では、α遮断薬との併用の取扱いに関して、シルデナフィルと差が あるのは不自然である等から、バルデナフィルの添付文書の禁忌からα遮断薬 の投与中の患者に関する記載を削除し、慎重投与に加えることを求めておりま す。 　次のページ2.欧米における取扱い。バルデナフィルは、欧州においては平成 15年3月に、米国においては平成15年8月に承認されております。用法・用 量は欧米ともに最大1日1回投与、推奨開始用量10mgで、増量は20mgまで可 能であるとされており、それは国内と同様です。 　バルデナフィルとα遮断薬との併用は、欧州では承認時より「Special warnings and special precautions for use」の項において注意喚起されており、 禁忌とはされておりません。 　米国では、承認時に 「Contraindication」（禁忌）の項において併用禁忌は設 定されておりましたが、2005年5月に「Contraindication」の項の該当記載を 削除し、「Precaution」（慎重投与）の項において、注意喚起する旨が指示され ております。 　3.機構における調査。バルデナフィルとα遮断薬の併用に関して、今までに集 積された、国内外で実施された臨床試験、統合解析の結果、市販後調査等につ いて評価されております。 　まず、臨床試験です。（ア）米国で実施されたテラゾシンとの相互作用試験で す。中高年の健康男性30例にテラゾシン10mgを1日1回14日間の反復投与 時の定常状態において、プラセボ、バルデナフィル10mg及び20mgをテラゾシ ンの投与6時間後並びに同時に単回投与し、血圧への影響を検討しております。 6時間後投与では、プラセボと比較して、立位の収縮期及び拡張期の血圧がそれ ぞれ最大変化量として11mmHg及び7mmHg低下しております。また、30例 中4例で有害事象が発現したため、治験薬の投与が中止されております。同時 投与では、立位血圧がそれぞれ最大変化量として、23mmHg及び9mmHg低下 し、26例中13例で低血圧及び起立性低血圧が発現したため、試験が中止され ております。 　（イ）の試験として、米国で実施されたタムスロシンとの相互作用試験です。 中高年の健康成人男性30例にタムスロシン0.4mgを1日1回5日間反復投与時 の定常状態において、プラセボ、バルデナフィル10mg及び20mgをタムスロシ ンの投与4時間後並びに10時間後に単回投与し、血圧への影響を検討しており ます。4時間後投与では、プラセボと比較して立位の収縮期及び拡張期血圧は、 最大8mmHg及び7mmHg低下し、10時間後投与では、それぞれ最大8mmHg 及び4mmHg低下しております。有害事象が計175件に認められていて、立位 収縮期血圧が85mmHg以下に低下した3例は重篤な有害事象と判断されており ます。 　（ウ）として米国で実施されたテラゾシン又はタムスロシンとの併用、相互 作用試験です。α遮断薬の治療により、状態が安定している前立腺肥大症患者 42例を対象に、バルデナフィル5mg及びプラセボをテラゾシン又はタムスロシ ンと同時並びに６時間後に投与し、血圧への影響を検討しております。同時投 与では、テラゾシン併用で最大変化量4mmHg、タムスロシン併用で6mmHg 低下しました。6時間後投与では、プラセボと比較して臥位の収縮期血圧は、テ ラゾシン併用で最大4mmHg、タムスロシン併用で5mmHg低下しております。 この3試験が米国で禁忌になった時点のデータです。 　以下、新たな試験として（エ）米国で実施されたタムスロシンとの相互作用 試験です。タムスロシンによる治療で、状態が安定している前立腺肥大症患者 23例を対象にプラセボ、バルデナフィル10mg及び20mgをタムスロシンと同時 投与し、血圧への影響を検討しております。プラセボと比較して、バルデナフ ィル10mgの臥位収縮期血圧は、最大変化量5mmHg、バルデナフィル20mgの 最大変化量は、4mmHg低下しております。なお、プラセボ、10mg、20mgいず れにおいても重篤な有害事象は認められておりません。 　次に、統合解析結果です。国内外の第II相から第IV相の臨床試験で集積され た安全性データの総合解析です。臨床試験40試験において集積された安全性解 析例13,499例を評価検討しております。有害事象の発生率は、α遮断薬併用例 で839例中394例の47％、非併用例で12,660例中5,341の42％でした。以下、 重篤な有害事象の発生率は、α遮断薬併用で4％、非併用で2％です。また、バ ルデナフィルとの関連性が否定できない有害事象は、α遮断薬併用例で29％、 非併用例で26％でした。死亡例は、α遮断薬例で839例中1例、非併用例では 12,660例中9例でした。いずれも因果関係は否定されております。また、投与 が中止に至った有害事象は、α遮断薬併用例で3％、非併用例で2％でした。 　次に、日本で実施された市販後調査の結果です。使用成績調査では、服用開 始から2カ月間又は8錠服用した時点の期間について調査し、3,298例を解析対 象としております。α遮断薬との併用は53例ありまして、有害事象はこの53 例のうち前立腺癌、血圧上昇、頭重感がそれぞれ1件報告されております。バ ルデナフィルとの因果関係が疑われる有害事象が、頭重感の1件のみでした。 特別調査は、使用成績調査における処方開始より6カ月間の追跡調査323例を 対象に行っております。α遮断薬との併用は、解析対象323例のうち7例でし た。そのうち、不安定膀胱が1件報告されておりますが、バルデナフィルとの 因果関係は否定されております。 　国内の市販後自発報告です。2007年4月までに集積されたバルデナフィルと の因果関係が否定できない自発報告は9例で、うちα遮断薬との併用例は報告 がございません。 　次の4ページ、国外で実施された市販後調査の結果です。バルデナフィルが 少なくとも1回以上投与された症例を対象に市販後調査がドイツ・米国等で行 われております。ドイツで実施された市販後調査におきまして、有害事象の発 現率は、α遮断薬併用例で2.3％、非併用例で1.4％であり、そのうち、バルデ ナフィルとの因果関係が否定できない有害事象の発現率は、それぞれ1.9％、 1.3％でした。 　米国で実施された市販後調査におきましては、有害事象の発現率は、α遮断 薬併用例で10.8％、非併用例で8.7％であり、うちバルデナフィルとの因果関係 が否定できない有害事象の発現率は、それぞれ7.9％、7.2％でした。海外での 自発報告では、2007年3月までに集積された有害事象自発報告は4,558例で、 うち、α遮断薬の併用例は127例であり、「低血圧及び低血圧の可能性のある」 自発報告例は18例でした。 　評価の結果です。α遮断薬を投与中の患者へのバルデナフィルの投与につい ては、(1)米国で実施されたバルデナフィルとα遮断薬との相互作用4試験の結 果について、中高年健康男性を対象とした2試験では、重篤な低血圧の低下が 認められ、うち1試験が中止されましたが、α遮断薬の治療により状態が安定 している前立腺肥大患者を対象にした2試験では、血圧に対する影響は僅かで あり、かつ忍容性は良好であったこと。 　(2)統合解析結果、国内外の市販後調査等の結果から、バルデナフィルとα遮 断薬を併用する際の有害事象発現のリスクは、非併用時と比較して高くなる傾 向が認められなかったこと。 　(3)ブリッジング試験により承認され、用法・用量が欧米と同様であるバルデ ナフィルについて、欧米において現段階において、α遮断薬と併用は禁忌にな っていないこと。 　以上のことから、禁忌とする必要はないが、併用に際してα遮断薬による治 療で、患者の状態が安定していることを確認した上で、低用量からバルデナフ ィルの投与を開始し、かつバルデナフィルとα遮断薬の投与間隔を考慮する旨 の注意喚起を継続する必要があると評価されております。 　「評価結果を踏まえた安全対策措置案」です。まず、現行の添付文書の禁忌 にありますα遮断薬投与中の患者を削除いたしまして、慎重投与にα遮断薬を 投与中の患者を記載する。また、併用禁忌に記載のありますα遮断薬を削除い たしまして、併用注意にα遮断薬に関する事項を追記するというものです。ま た、バルデナフィルとα遮断薬との併用について、国内での使用経験が少ない ことから、安全性を確認するため、バルデナフィルとα遮断薬との併用例にお ける調査を実施する必要があると考えている旨の案が提示されております。以 上です。 ○松本部会長　ありがとうございました。ただいま事務局から説明がありまし たが、参考人としてご出席の高坂先生から追加のコメントがありましたらお願 いいたします。 ○高坂参考人　特にはありませんが、私ども臨床医として、患者様がこういう EDに対して、薬剤の使用を希望されている方が大変多いのですが、ちょうどそ の同じ年代に当たり、前立腺肥大症その他でα遮断薬を使用しているケースが 多いので、できればそういう患者様のご希望とかニーズに沿った形で、こうい う改訂がなされたら、非常にありがたいなと、臨床医の立場としては考えてい ます。以上です。 ○松本部会長　ありがとうございました。三宅先生、いかがでしょうか。 ○三宅参考人　私も、今回のこの改訂は大変妥当だと考えています。循環器医 からの意見ですが、妥当だと思っています。 ○松本部会長　両先生から、改訂案のように整理することについてあまり異論 はないようですが、土屋先生、何か特にコメントはありませんか。 ○土屋委員　特にはありません。 ○松本部会長　このα遮断薬との併用に関して、三宅先生、降圧剤として使う 場合と前立腺肥大として使う場合とでは、影響が違うということはないのです か。使用量か何かが。 ○三宅参考人　私は循環器が専門なので、α遮断薬を、前立腺疾患に使うのは 経験が少ないです。降圧剤として使う場合は、α遮断薬をファーストステージ で使うことは比較的少ないので、高血圧治療の中では、使用頻度は少ないのか もしれません。それでも、やはり高血圧症患者の絶対数は多いですから、α遮 断薬を使っている患者は少なくなく、こういう薬剤が併用されることは稀では ないと思います。 　ただ、この２つの薬剤が同時に開始されることは比較的少ないのではないか と思います。もともとα遮断薬を用いていた、血圧の安定している患者さんが 追加併用されるのだと思います。ですから、今回のこういう処置は大変妥当だ と思っています。 ○松本部会長　特に問題はなさそうなのですが、泌尿器科では、やはりこのバ ルデナフィルというのは、かなり必要性はありますか。 ○高坂参考人　現在、2種類の薬剤が出ております。シルデナフィル、バルデナ フィルとありますが、私たちは、やはり外来で使っておりまして、どちらが患 者さんにとってEDの治療として有効かという場合、使ってみないと分からな いことがあります。 　いろいろな薬剤もあるのですが、同じ種類の薬であっても、その効果に個体 差があって、患者様に、どちらか一方の薬を使って効果がない時に、ではもう 一方のほうを使ってみると、結構有効な症例が多いのです。ですので、少しの 違いなのでしょうが、その効果には大変個人差があって、有効だとか、よくな いとかありますので、使ってみないと分かりません。 　ですから、学会のほうでも要望書に書いてありましたが、シルデナフィルの ほうが効果がない場合に、バルデナフィルを使いたい症例の時に、この併用禁 忌が縛りとしてありますと、患者様にとっても、臨床医としてもかなり辛いと いうのがありますので、今回このような改訂をされることは、非常に臨床医に とっても、また患者様にとっても非常によろしい方向ではないかなと考えてい ます。 ○松本部会長　シルデナフィルが無効な例の中に、バルデナフィルが有効な例 があると。 ○高坂参考人　あります。バルデナフィルが効かなくて、シルデナフィルが効 く例もあるのです。使ってみないと分かりません。 ○松本部会長　そのような例の場合にα遮断薬を使ってる方が、ある割合で含 まれているので、これとの併用が禁忌になるということになると、かなり制限 が大きいということは言えるわけですか。 ○高坂参考人　大体病院に来る方は皆、来る時は暗い顔をして来るですけれど も、この薬を処方した方については、非常にニコニコしてハッピーな顔をして 帰られるので、私たちも何か患者さんにとってよいことだったなと臨床医とし て嬉しく思うことが多いのです。 　特に副作用その他については、2種類の薬については大きなものはないように 感じています。いろいろなメーカーさんが出すデータは、その企業さんにいい ようなデータが出ているものですが、とても有用な薬でありますし、もっと広 く使われたらいいなと思っております。 ○松本部会長　高坂先生、前立腺肥大の方に使用されることが多いと思います ので、おそらく、その場合は、安定しているような患者さんの場合はあまり心 配はいらないということは言えるわけですね。 ○高坂参考人　やはり、このαブロッカーを使っていて、血圧が安定している と言いますか、めまいとか気持悪いとか低血圧の症状がないということは、や はり大事だと思います。 　もう一つ、この中に書いてありますが、少ない量から、低用量から使ってい くというのは大原則だと思っています。さらに、αブロッカーとバルデナフィ ルを同時に使わないで、時間をずらせたほうがいいのではないかと書いてあり ますが、この3点の注意を押さえていただければ、臨床医が守っていただけれ ば、非常に患者さんにとっても、安全にこの薬剤が使われるように私は感じて います。 ○松本部会長　ありがとうございました。三宅先生のほうは、やはりα遮断薬 と言えば、降圧目的で使われることが多いとは思うのですが、そういう人の中 にバルデナフィルを併用されている方がどれぐらいおられるかというのは、現 実的にはなかなか分かりにくいとは思いますが、降圧でこのαブロッカーを使 っている場合でも、ある程度安定していれば、併用しても大きな危険性はない と考えてよろしいでしょうか。 ○三宅参考人　難しいところですが、多分それでよろしいのではないかと思い ます。 ○松本部会長　分かりました。どうもありがとうございました。そういうこと で、事務局はよろしいですか。 　両先生からのご意見をお伺いしますと、塩酸バルデナフィル水和物の安全対 策について、α遮断薬を投与中の患者さんを禁忌から慎重投与にし、α遮断薬 を併用禁忌から併用注意にする旨の使用上の注意を改訂することを了承したい と思います。 　この改訂後のα遮断薬との併用に関する安全性の調査の実施を指示すること とします。この相手方のα遮断薬の添付文書の改訂は、順次行われるわけです か。 ○安全使用推進室長　ここでの決定を受けまして、個別の企業に対して、こち らから指導したいと思います。 ○松本部会長　それでは、そのようにさせていただきます。どうも高坂先生、 三宅先生ありがとうございました。 　　　　　　　　　　　　　　　（高坂参考人・三宅参考人退室） 　続きまして、議題2の「テリスロマイシンの安全対策について」に移ります。 参考人として、本剤の各適応症である歯科がご専門の天笠先生、耳鼻咽喉科が ご専門の竹中先生、呼吸器科がご専門の前崎先生、また、眼科がご専門の澤先 生、神経科がご専門の埜中先生、前の席にお移りください。 　事務局から説明をお願いします。 ○事務局　「テリスロマイシンの安全対策について」、資料2をお手元に御用意 をお願いします。また、併せまして、先ほどと同じように、配付資料一覧と参 考資料2を御準備いただければと思います。 　「テリスロマイシンの安全対策」について、1. 品目の概要です。有効成分が テリスロマイシン（ケトライド系抗菌剤）、サノフィ・アベンティス社が製造販 売業で、販売名ケテックという薬です。適応症が咽頭・喉頭炎、扁桃炎、急性 気管支炎、肺炎、慢性呼吸器病変の二次感染、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周 囲炎、顎炎があります。用量は1日1回5日間投与の1日約600mgです。ただ し、歯科領域においては3日間、肺炎は最大7日間となっています。 　販売開始は平成15年12月で、推定使用患者数は平成16年で1カ月あたり約 25万人、平成18年で1カ月あたり2万人と聞いています。品目の詳細は、参 考資料2の(1)にケテックの添付文書を掲載していますので、そちらをご覧くだ さい。 　2. 国内における安全対策の経緯です。平成16年11月4日、意識消失、肝機 能障害、黄疸等の副作用が集積されたことから、「重要な基本的注意」の項に「意 識消失、視調節障害、霧視等があらわれることがあるので、自動車の運転等危 険を伴う機械を操作する際には注意させること」を追記し、重大な副作用に「意 識消失」、「肝機能障害、黄疸」を追記しています。 　平成17年1月14日、「重要な基本的注意」として「意識消失、視調節障害、 霧視等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に 従事させないように注意すること。投与にあたっては、これらの副作用が発現 する場合があることを患者等に十分に説明し、これらがあらわれた場合には、 直ちに投与を中止し、医師の診察を受けるよう指導すること」との添付文書の 変更指示をするとともに、安全性情報の配布を指示しています。 　平成18年8月11日、「重大な副作用」に「肝炎」、「QT延長」を追記しまし た。参考資料2の最後のページを見てください。過去3回の添付文書改訂の指 示がありましたが、2004年11月の１回目の改訂指示で患者数が一時下がった あと、2005年1月の2回目の改訂の指示で一旦下がり、現在は月2万人程度の 使用患者数となっています。これを見ますと、ケテックについては、必要な患 者さんに使用されていると、安全対策がある程度行われていると思われる状態 です。 　それに伴って、3. 日本における副作用の報告状況です。平成16年度、最も 使用されていた時期ですが、その時の副作用の報告は、重症筋無力症の悪化が1 例、霧視等の視覚障害が3例、意識消失等が45例、肝炎等の肝障害が27例で したが、平成18年度報告は重症筋無力症の悪化はなく、霧視等の視覚障害が1 例、意識消失等が3例、肝炎等の肝障害が0例という状態です。 　このような状態ですが、4. 欧米における措置です。こちらの詳細は参考資料 2にありますので、それを御覧いただければと思いますが、概要としては、米国 においては適応症が急性細菌性副鼻腔炎、慢性気管支炎の急性増悪、市中肺炎 がありました。これらについて、2006年12月に米国のFDA諮問委員会で、米 国で多くの急性肝炎の報告があるということを踏まえて、リスク・ベネフィッ トの評価が行われています。それを受けて、2007年2月にFDAが急性細菌性 副鼻腔炎および慢性気管支炎の急性増悪の効能を削除しています。ただし、市 中肺炎の効能は認められています。 　イとして、「重症筋無力症の患者」を禁忌としています。ウとして、視覚障害 及び意識消失等の副作用について警告、これは日本語の警告で、Warningであ り、box Warningではありません。また、この回ではありませんが、2006年6 月に肝毒性に関する副作用についてもWarningとされています。 　欧州の状況は参考資料2の(3)に詳細が載っています。概要は以下のとおりで す。欧州については、適応症は急性副鼻腔炎、慢性気管支炎の急性増悪、市中 肺炎、扁桃炎／咽頭炎でした。これらについて、2007年3月に欧州EMEAが、 ア、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎についてはβ−ラクタムまたはマ クロライド耐性菌が原因菌である、あるいはその疑いがある場合に使用するこ と、イ、扁桃炎／咽頭炎については、マクロライド耐性化が著しい国／地域に おいて、化膿レンサ球菌に起因する場合に使用する、ウ、「重症筋無力症の患者」 を禁忌とする、エ、視覚障害及び意識消失が起こることから、自動車の運転等 を行わないこと、また、できるだけ就寝前服用することを推奨するという旨の 改訂の指示を出しています。 　これらの米国、欧州における措置を踏まえて、さらなる安全対策が必要かど うか検討しました。 　3ページです。外国での措置を踏まえて、1として、警告を設けて、意識消失、 肝炎等の重大な副作用があらわれることがあるので、他の抗菌剤が使用できな いか、無効の場合のみ適応を考慮することということで、必要な患者さんのみ、 十分検討のうえ使用していただきたい旨の注意を行いたいと考えています。 　2として、現行では、慎重投与に掲載しています重症筋無力症の患者を禁忌に 記載するとともに、現行の重要な基本的注意の（2）、重症筋無力症に関する部 分を削除して、一部を重大な副作用の重症筋無力症の悪化について記載するも のです。 　また、3として、用法及び用量に関連する使用上の注意に意識消失や視覚障害 があらわれることがあるので、就寝前に使用することが望ましいという添付文 書の改訂案を提案させていただきたいと存じます。審議をお願いいたします。 ○松本部会長　ありがとうございました。事務局から説明していただきました が、ご質問、ご意見をお願いしたいと思います。まず、参考人としてご出席い ただいております天笠先生、竹中先生、前崎先生に各適応症領域におけるご意 見等をお願いしたいと思います。まず、天笠先生からお願いいたします。 ○天笠参考人　本剤はいろいろ副作用等が発生していますので、その辺は慎重 投与ということを考えています。歯科としては、やはり重症例でなおかつ他剤 が有効でないような症例には、やはり適応を残していただくほうがよろしいか と考えています。と言いますのは、歯科領域における適応症をもっている抗菌 薬はかなり少ないものですから、本当に他剤が有効でなかった時には、使える という可能性を残していただければという考えをもっています。なお、他剤が 有効でなかった時に、本剤が有効であったという報告もあり、参考までに申し 上げました。以上です。 ○松本部会長　ありがとうございました。竹中先生、いかがでしょうか。 ○竹中参考人　耳鼻科では、適応症がいくつか挙げられていますが、現在、副 鼻腔炎関係に対しては、診療手引き等で、ケテックの評価はほとんどしており ません。すなわち、選択薬とすれば従来あったもので大体対応できると考えま す。ここに書かれているように、他剤無効の場合に使用するということであれ ば、それはそれとして残ってもいいのだろうと思いますが、ファーストチョイ ス、セカンドチョイスとしての薬としては評価はしていないということになる と思います。 　扁桃炎、喉頭炎というものが挙がってきていますが、これはすべて外来で感 染をコントロールしようという形で、チョイスに入ってくるものだと思います。 これも、おおよそのところ、いま申し上げた急性の副鼻腔炎あるいは慢性副鼻 腔炎の急性増悪とほぼ同様の感染症に対する考え方です。外来で非常に抵抗性 の菌が出てきて、診断あるいは治療に苦慮することになりますと、これは入院 をして点滴治療という形になりますので、まず経口薬としても使われる可能性 が非常に少ないです。したがって、今回のこの改訂は非常に妥当だと考えてい ます。 ○松本部会長　ありがとうございました。前崎先生、いかがでしょうか。 ○前崎参考人　近年、やはり原因菌として最も多い肺炎球菌の耐性化が非常に 問題になっていて、テリスロマイシンは耐性の肺炎球菌に対して、感受性があ るということで、呼吸器学会の市中肺炎のガイドライン等にも選択薬として挙 げられています。 　しかしながら実際の臨床の場では、やはり安全性を考慮しますと、少し、や はり使いにくい薬だということで、実際には処方されている件数はそれほど多 くないと思います。ただ、やはり現在、有効な抗菌薬が少ない耐性菌の中では、 一部こういうふうな有効な薬剤もありますので、このように使用ができない場 合、あるいは無効な耐性菌が出た場合には、テリスロマイシンを使えるという ところを残していただいて、警告として安全性を上げていただいて、十分に慎 重投与していただくということが、妥当ではないかと思っています。 ○松本部会長　ありがとうございました。続きまして、澤先生、埜中先生、ご 専門の立場から、今回の措置に対するご意見、ご質問等をお願いできますでし ょうか。澤先生からお願いします。 ○澤参考人　眼科領域での副作用として挙げられているものは、いただいた資 料の4ページに、企業から出ている資料ですが、要するに視調節に作用して、 遠近の調節ができにくいという例が起きるということが書かれています。 　日本語に訳した場合の「霧視」というのは、そういう調節がちょっと遅れて、 焦点が合わせにくいという場合と、ぶどう膜炎のような形で見えにくいという2 種類が「霧視」に含まれますが、この資料から見ますと、この薬剤においては、 遠近の調節に多少影響があって、見えにくさが時に起きると判断されます。し たがって、運転をする時には注意ということが出されたと、資料からは理解い たしました。 　その上で、さらにこの企業からの資料の46ページでその頻度を見ますと、調 節がしにくいと言いますか、調節がちょっと落ちてのBlurred vision、これ が”Uncommon”で1,000分の1から100分の1、それから物が2つに見えると いうのは極めて”Rare”というのにカテゴリーされています。今日いただいた資 料で、月2万件として年24万件使われている割には、日本での視覚障害の訴え は、報告が1件であるということで、その頻度が、日本人の場合は、車等の運 転をアメリカ人ほどはしないのかなとは思います。そういうことで、それほど 多くはないと考えられます。ただし1例あることから、視覚に関しては、この ままの添付文書の記載をそのまま続けていただければよろしいかなと思います。 以上です。 ○松本部会長　ありがとうございました。埜中先生、何かコメントをいただけ ますか。 ○埜中参考人　まず、重症筋無力症の悪化ですが、これは本邦では1例報告さ れているだけですが、多分アメリカとか他の国で禁忌にしている所を見ますと、 やはり外国ではそういう症例がかなりあるのだろうと思います。本邦で1例と 言っても、重症筋無力症そのものの患者数が少ないですし、その方たちがこの 薬を飲むというチャンスは少ないだろうと思います。しかし、一旦重症筋無力 症が悪化すれば、呼吸器に影響して呼吸不全になって、非常に重篤な生命を脅 かすことになると思いますので、禁忌にされることは妥当ではないかと思いま す。 　それと、この意識障害の点ですが、これは平成17年に安全性情報を出した時 に、その症例を私は拝見させていただいたことがあります。やはり意識がしば らくなくて、車の運転中に意識がなくなって、気が付いたらまた続けていたと かいうのがあって、実際には大きな事故に結び付きかねないことを印象として 受けています。 　その後も、やはりそういう意識障害が出ていますので、今回、「就寝前の服用 が望ましい」という記載は非常にいい記載ではないかと思います。「就寝前の服 用が望ましい」と言うよりは、「就寝前に飲ませること」としたほうがいいぐら いに思います。 　そういうところは、もし意識を失って何か事故が起こった時には、その方が 亡くなってしまったら、薬を飲んでいたかどうか分かりませんね。証明の方法 がないのです。ですから、本当に重大な事故に結び付く危険性があるというこ とで、今回は「望ましい」という改訂ですが、いずれは「就寝前に服用させる こと」とかいうふうなことを、考える必要があるのではないかと思います。 ○松本部会長　ありがとうございました。意識障害というのは大体薬を飲んで からどれぐらいして一般的に起こるものなのですか。 ○埜中参考人　これは症例を見たらいろいろで、たしか服用して1時間以内の 人もあったし、数時間の人もあったし、かなり幅があったと思っています。 ○松本部会長　そうしますと、就寝前に飲めば、朝、比較的そういうことを起 こす可能性はないのですね。澤先生、眼のほうはいかがですか。就寝前だと、 朝起きてからそういうことが起こる可能性はかなり予防できますか。 ○澤参考人　予防できると思います。これは血中濃度によるのだと思いますが、 問題ないと思います。ですから、現在の重要な基本的注意の継続程度で良いの かなと思います。就寝前内服で問題ないと思います。 ○松本部会長　抗生剤は、1日1回投与の場合、どうしても朝飲むことが多いの だろうと思いますが、これを就寝前に勧めるのは、かなり無理なところもあり ますが、安全性のためだったら、それがいちばんよろしいと思います。埜中先 生が言われるように、「望ましい」のでなくて、飲むような形にもっていくのも 一つの方法かと思います。 　ありがとうございました。各科領域からいろいろご意見を伺ってみますと、 警告を設けて、必要な患者以外は本剤は安易に使用しないという程度の縛りを かけることに関してはいかがでしょうか。この事務局からの提案のような警告 を出すことに、何かご意見はありますか。前崎先生、このような警告を出して も。 ○前崎参考人　もちろん、これは申請の時に、耐性菌の発病を防ぐために、感 受性その他を原則として確認し使用すると。いわゆる耐性菌を蔓延させないと いう縛りもありますので、その辺も含めて適正使用に、やっぱり、このような 措置は必要になってくるのではないかと思います。 　先ほどの就寝前ですが、実際に外来で患者さんを見ていますと、結局、外来 は朝来られて、熱があった状態で来られて、そのまま夜寝るまで薬を飲むなと いうのは、なかなか、やっぱり、処方する医者としては難しいのです。ですか ら、「望ましい」ぐらいの表現にしていただいたほうが、実際の現場では、実際、 患者さんは、熱がある状態で寝るまでその薬を飲まないで我慢していただくの は、なかなかちょっと臨床側としても、言いにくいと言うとおかしいですが、 なかなか理解が得にくいところもあると思います。「望ましい」ぐらいの表現の ほうが私の場合、よろしいのではないかと思うのですが、いかがでしょうか。 ○松本部会長　そうですね。ただ、この意識障害を起こすことに関しての警告 を十分にやっておかないと、車で来られる患者さんは結構多いので、その辺の 注意は必要ではないかと思います。歯科は、先ほどおっしゃいましたように、 このぐらいの縛りで大丈夫ですか。 ○天笠参考人　そう思います。ただ、歯周組織炎など軽症なものに対しては、 やはり効果がある、ないという判定が非常に難しいですので、症状の重いもの に限って適応としていただきたいと思っています。いわゆる歯周組織炎、歯周 病関係のものでは、やはり軽症なものが結構多いわけです。それで、他剤で有 効でないと言ってもほかの処置の対応方法もありますので、やはり、中等度以 上の症状が重くて他剤で全く効かないものに限定するのがよろしいかと思いま す。 ○松本部会長　ありがとうございました。竹中先生からは耳鼻科はこのような 形でも十分いいのではないかという意見だという気がいたしますが、よろしい でしょうか。 ○竹中参考人　はい。 ○松本部会長　そうなりますと、このような文章の警告を載せることに関して は、ご了承いただけますか。文案はこのような文案でよろしいですか。「肝炎等 の」と書いてありますが、肝炎はあまり多くないみたいですが、一応、外国で はかなり多く報告されているわけです。目のほうはこれを入れなくても大丈夫 ですね。 （了承） ○松本部会長　それではこの警告欄については、そうさせていただきます。 　禁忌の項に重症筋無力症を追記することに関しては、埜中先生から、これは よろしいということだったのですが、参考人の先生方、何かご意見はあります か。土屋先生、それでよろしいですか。 ○土屋委員　禁忌のところにそれを入れることは、それでいいと思いますし、 警告で、このことがきちんと警告されることによって、もともと前の症状が出 てからガクンと落ちているのは、そういうところだと思います。安易な使用は やっぱりするべきではないということで、先ほどの就寝前の件ですが、やはり、 私ども服薬指導をする立場にしてみると、1回というのは、一体いつがいいので しょうかということで、やはり結構迷うことがあります。それで、やはりこう いう意識消失が起きることがあるとなると、どうしても、現実としては、就寝 前になさったほうがいいのではないでしょうかというようなことを言う立場に なりますので、先ほど、この「望ましい」をどうするかというのはあるかもし れませんが、少なくとも、こう書かれれば、通常、我々は、就寝前を推奨しま すし、逆に時期が書いてないことが、そうではない特例を認めることになると いう意味で言えば、「望ましい」と書いてあれば、どうしてもそうではない場合 ということが許されるので、とりあえずは、まず「望ましい」という形で、現 実としては、我々としては、薬剤師の立場としては、就寝前という形で対応し ていくだろうと思います。 ○松本部会長　ありがとうございました。日本における副作用の報告状況は年 度とともに減少はしていますが、平成18年で3例ぐらいありますので、やはり 1例でも交通事故を起こされては困るので、その点十分に説明するということ。 文章としては、先ほどからご意見が出ていますが、「就寝前に投与することが望 ましい」という、この案のような表現でよろしいでしょうか。何かご意見はあ りますか。 ○安全対策課長　「原則として」とかいうやり方もありますが。 ○松本部会長　「原則として就寝前の」。原則というのは逃げ道ですけれどもね。 いずれにしても、就寝前に飲んでいただいたほうが安全ですが、実際的には、 午前中に確かに患者さんは来られることが多いので、それから夕方まで待つの はかなり厳しいところがないわけでもないので。 ○前崎参考人　実際、有効性の問題として、朝飲んだほうがいいのか、夜飲ん だほうがいいのかはっきり分かっていないので、安全性だけから見れば、これ は就寝前がいいのでしょうが、就寝前にして有効性を担保できないと、それも また問題なので。 ○松本部会長　吸収率とか有効性に関しては、あまりはっきりしたデータがあ るわけではないですね。現段階では、一般的に午前中服用されている方が多い のではないかと思いますが、抗生剤で意識消失が起こることでもありますし、 現在、車社会になってきていますので、やはりできるだけ注意喚起をしたほう がいいのではないかと思いますが、いかがでしょうか。全体的にご意見はあり ますか。よろしいでしょうか。事務局のほうで何かご意見はありますか。 ○安全対策課長　先ほど言ったとおり、結局、やはり基本的には、就寝前とご 指導いただくとすれば、例えば、「原則として就寝前に服用させること」はどう でしょうか。 ○松本部会長　「原則として服用させること」のほうが「望ましい」よりもい いかもしれませんね。そのような文章で検討したうえで、最終的にまた先生方 にお見せして、ここに上げたいと思いますが、いいですか。いまのところそれ でいいですか。「原則として就寝前に服用させること」という表現で。ほかにご 意見はありませんか。よろしいですか。 　よろしいようでしたら、先ほどの「就寝前」の表現だけを、現在の段階では、 「原則として就寝前に服用させること」として、あとは事務局案どおりの改訂 を了承することとします。ありがとうございました。参考人の先生方、本当に ありがとうございました。 　ほかに事務局のほうは、何かありますか。特別にないですか。 ○安全対策課長　はい。 ○松本部会長　それでは、本日の議題はすべて終了しました。土屋先生、特に ありませんね。本日はこれで閉会させていただきます。どうもありがとうござ いました。 照会先：厚生労働省医薬食品局安全対策課 電　話：０３−５２５３−１１１１