06/05/25 薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会　平成１８年５月２５日議事録 　　　　　　　薬事・食品衛生審議会 医薬品第一部会 議事録 １．日時及び場所 　　平成１８年５月２５日（木）　１４：００〜 　　厚生労働省共用第８会議室 ２．出席委員（１２名）五十音順 　　　飯　沼　雅　朗、　岩　崎　　　学、　川　西　　　徹、　堺　　　英　人、 　　　首　藤　紘　一、　谷川原　　祐介、　土　屋　文　人、◎永　井　良　三、 　　○長　尾　　　拓、　長谷川　紘　司、　早　川　　　浩、　樋　口　輝　彦　 　 （注）　◎部会長　○部会長代理 他　参考人１名 　 欠席委員（２名） 　　　井　上　和　秀、　村　勢　敏　郎 ３．行政機関出席者 　　黒　川　達　夫（大臣官房審議官） 　　川　原　　　章（審査管理課長）、　中　垣　俊　郎（安全対策課長）、　 　　豊　島　　　聰（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長）、　 　　浦　山　隆　雄（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役）、　 　　森　　　和　彦（独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第一部長）、 　　坂　本　　　純（独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第二部長）、 　　牧　野　ゆり子（独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第三部長）　他 ４．備　　考 　　本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。 ○審査管理課長　それでは定刻になりましたので、薬事・食品衛生審議会医薬品第一部 会を開催させていただきます。本日はお忙しい中お集まりを頂きましてありがとうござ います。当部会委員数14名のうち、12名の委員の御出席を頂いておりますので、定足 数に達しておりますことを御報告いたします。欠席は井上委員、村勢委員の２名でござ います。初めに当部会の委員の異動につきまして御報告いたします。田島知行先生に代 わりまして今回の部会より日本医師会常任理事の飯沼雅朗先生に委員に御就任頂きまし た。飯沼先生には前回４月の当部会に参考人として御出席を頂いておりますが、改めて 御紹介申し上げます。 ○飯沼委員　飯沼です。よろしくお願いします。 ○審査管理課長　どうもありがとうございました。では、永井先生、以後の進行をよろ しくお願いいたします。 ○永井部会長　それでは、まず配付資料の確認、資料作成に関与された委員の報告をお 願いいたします。 ○事務局　事務局より配付資料の確認をさせていただきます。本日、机の上に議事次第 それから座席表、部会の委員名簿のほか追加の資料といたしまして、資料の2-2アボネ ックス審査報告書の２の差し替え版、それから資料の2-3としまして今のアボネックス の添付文書の差し替え版でございます。それから資料の3-2といたしまして、フォサマ ックＯＷ錠ほかの外国での使用状況などその辺りの追加の資料でございます。それから 資料の5-2といたしましてバラクルード錠の添付文書の差し替え版でございます。資料 12として医薬品優先対面助言品目の指定について、それから資料13としていつもお配 りしています品目取扱いに関する表でございます。それから資料14といたしまして専門 委員のリストを配らせていただいております。それから関与委員の件でございますが、 平成13年１月23日の薬事分科会申し合わせに基づきます、資料作成に関係された委員 の確認でございますが、本日の審議品目につきましては関与された委員はいらっしゃい ません。それから本日は議題５バラクルード錠におけます参考人といたしまして長崎県 病院事業管理者の矢野右人先生にお越しをいただいておりますので、御紹介を申し上げ ます。この関係で本日議題の順番を入れ替えまして、議題５につきまして先に御審議を いただければ幸いでございます。よろしくお願いいたします。 ○永井部会長　ありがとうございました。本日は審議事項６議題、報告事項４議題でご ざいます。ただいま御説明がありましたように議題５について先に御審議頂くことにし てよろしいでしょうか。よろしければそのようにさせていただきます。では、機構から 審査の概要の御説明をお願いいたします。 ○機構　議題５、資料番号５、医薬品バラクルード錠0.5mgの生物由来製品又は特定生 物由来製品の指定の要否、製造販売の可否、再審査期間の指定並びに毒薬及び劇薬の指 定の要否について医薬品医療機器総合機構より御説明申し上げます。エンテカビルは米 国ブリストル・マイアヤーズ　スクイブ社において合成されましたグアノシンヌクレオ シド系のウイルス薬でございまして、ヒトＢ型肝炎ウイルス、ＤＮＡポリメラーゼに対 して強力な阻害作用を有しております。海外においては□□年からＢ型慢性肝疾患患者 を対象としたラミブジンを対照とする４つの二重盲検比較臨床試験がアジア及びヨーロ ッパ地域を中心に実施され、これらの試験成績に基づいて2004年９月に米国及びＥＵに おいて本剤の承認申請が行われました。米国においては優先審査として審査がなされ 2005年３月にＢ型慢性肝疾患を効能・効果として承認されるなど2006年４月現在21か 国でＢ型慢性肝疾患に対する適応で承認されております。本剤の専門委員といたしまし ては資料14にございますとおり、矢野先生ほかの委員を御指名して御意見を賜りまし た。本邦においては第I相単回投与試験及び、第II相臨床試験がおのおのに２試験ずつ、 並びに海外試験成績を外挿するためのブリッジング試験が実施され、海外臨床試験成績 及びこれらの国内臨床試験成績に基づいて今般Ｂ型慢性肝炎を効能・効果とする本剤の 承認申請がなされております。なお、本申請の際しては申請者より優先審査が希望され 機構における審査の結果ラミブジン耐性Ｂ型肝炎ウイルスにもその効果が期待できる等 の理由から優先審査とすることが妥当との判断にいたり、優先審査としての審査を行い ました。まず機構は本剤の審査に際し、審査報告書の49ページに記載がございますとお り、海外データの外挿の妥当性について検討を行いました。すなわち対象とする病態の 定義や有効性が同じであるか否か、薬物動態、用量反応性、ＨＢＶ genotypeの違いが 本剤の有効性に与える影響、安全性などの観点から審査を行った結果、国内臨床試験成 績に加えて海外臨床試験成績をもとに日本人患者における本剤の有効性及び安全性を評 価することは可能であると判断いたしました。よって以下の審査を国内外の臨床試験成 績に基づいて実施した結果、本剤は国内外の試験でヌクレオシド未治療例に対しラミブ ジンと比較して優れたＨＢＶウイルスＤＮＡ抑制効果並びに組織学的改善効果を示して いることからヌクレオシド未治療例に対して第一選択薬として使用できること、またラ ミブジン不応例に対しては本邦において標準的であるラミブジンにアデホビルを上乗せ する治療法と比較した成績はないものの優れたウイルスのＤＮＡ抑制効果並びに組織学 的改善効果を示していることから選択肢の一つとして使用されるものと考えておりま す。効能・効果については海外では非代償性肝硬変患者に対する試験が進行中であるも のの本剤は中間解析のＨＢＶウイルスＤＮＡ抑制効果においてアデホビル群を上回る成 績が得られていること、Ｂ型慢性肝炎から代償性肝硬変及び非代償性肝硬変までは連続 した病態であり、本剤の作用機序に鑑みてもＨＢＶウイルスＤＮＡ抑制効果は肝の線維 化程度に関わりなく同様に効果が期待できると考えられることより重篤である非代償性 肝硬変患者を本剤の効能・効果から除外することは患者様の生命予後を左右しかねず又 国内において臨床試験を行うことが困難と考えられることから非代償性肝硬変患者を対 象とした海外臨床試験成績の最終結果が得られ次第その成績を速やかに提出することか つ製造販売後に非代償性肝硬変患者への有効性、安全性を調査することを前提として今 回の承認審査時に非代償性肝硬変患者を本剤の投与対象に含めその効能・効果について は、報告書の２ページに記載がございますとおりＢ型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能 の異常が確認されたＢ型慢性肝疾患におけるＢ型肝炎ウイルスの増殖抑制とすることが 妥当であると考えております。なお、本剤においては他剤から本剤に切り替えた際に急 性再燃が発現した症例の有無、長期投与によるエンテカビルの耐性の発生率、肝硬変患 者における有効性及び安全性等の情報について引き続き情報収集することが必要である と考えており、この点については製造販売後に情報収集する旨の回答を申請者より得て おります。機構は以上のような審査の結果、本剤の有効性、安全性は確認ができたもの と判断し、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。なお、再審査期間は６年、 原体及び製剤は劇薬に該当し、生物由来製品又は特定生物由来製品には該当しないと判 断いたしております。薬事分科会では報告を予定しております。よろしく御審議のほど お願い申し上げます。 ○永井部会長　ありがとうございました。それでは、参考人としておいで頂いておりま す。矢野先生から何か御意見を頂きたいと思います。 ○矢野参考人　矢野でございます。先ほど説明がございましたようにＢ型慢性肝炎とい たしましては、ラミブジンとアデホビルが先行しているわけでございます。ただし、ラ ミブジンにつきましては、長期に使いますと最高64％くらいまで耐性株ができるという ことでその時点でやめるとやめたでまた急性再燃ということがございまして、非常に難 しく、それにアデホビルを加えるというところまでいっているのですけれども、このエ ンテカビルの出現によりまして、これが第一選択薬になるだろうということは全委員の 一致する意見でございました。対象につきまして問題になりました点はＢ型慢性肝炎、 肝硬変を含むというような表現にするか否かというところでございました。特に非代償 性肝硬変患者は非常に予後が悪くて、重篤でございますのでこれを除くという議論もあ ったわけでございますけれども、この部分が最もＢ型肝炎ウイルスの増殖と患者の予後 に影響するということであえてここを除くというようなことに対しては妥当ではないだ ろうということでこれをＢ型慢性肝炎(肝硬変を含むという)という表現からＢ型慢性肝 疾患とした方がいいのだろうということは委員の全ての了解が得られたところでござい ます。次の表現でＢ型肝炎ウイルスの増殖抑制というような考え方ともう一つは慢性肝 炎、肝硬変を治す指標を上げるかどうかということでございましたけれども、やはり今 の常識的な考え方はＣ型、Ｂ型ともにウイルス肝炎はウイルスが増殖して肝臓を悪くす るということで立証されているのでウイルスを減らすということが第一義でございます ので、ここではＢ型肝炎ウイルスの増殖抑制との表現がいいだろうということでござい ました。適応で一つ問題がございましたのがこの無症候性キャリアを明確に除くという 意見が議論されたわけでございます。ただ、その時に無症候性キャリアの定義というの がちょっと明確ではない点があるということで表現形としてはそういうことを使わずに ここでは肝機能異常を伴ったＢ型慢性肝疾患とすればそういうキャリアというのは省か れるだろうというような意見でございました。それからgenotepeにつきましては、これ は日本で90％を占めるgenotypeＣということが非常に臨床的にはgenotypeの中でも予 後が悪いということでございますので、この一番重大なところをここで対応するのだと いうことであまりgenotypeにこだわることはないという意見でございました。今まで機 構から報告がございましたことは専門委員の中ではほとんど異論がなく皆さんの合意を 得られたというふうに御理解頂きたいと思います。以上でございます。 ○永井部会長　ありがとうございました。それでは御質問、御討論をお願いいたします。 ○谷川原委員　ドーズの設定のところで少しお伺いしたいのですけれども。ラミブジン 未治療例の場合が0.5、ラミブジン不応例の場合は1.0という用量になっておりますが、 最初に頂いた、臨床に対する概括評価というところでラミブジン耐性ＨＢＶの複製阻害 するには野生型ＨＢＶの複製阻害に必要な濃度の20倍〜31倍が必要であるという基礎 の方のデータがあるのに対して臨床の方の用量が２倍でいいのかというところなので す。用量設定のところが少しよく分からないものでいろいろ資料を頂いて読んでみます と、臨床の第II相試験の解析をされていてその元のレポートも見せていただいたのです が、そのＰＫ/ＰＤの解析のモデルを見ますと薬効と相関するのは投与期間であってドー ズの関数になっていないのですね。そのシミュレーショングラフを見ますと0.5と1.0 は余り効果は違わないのですけれども、こういうデータに基づいて0.5や1.0とかを決 められた根拠はどこにあるのでしょうか。 ○機構　私どもも薬効と相関するパラメータ又副作用と相関するパラメータについて検 討を行いまして、それはこれまで承認されているほかの例えば、米国等においても検討 がされましたが、やはりどのパラメータ、すなわちＣmax、ＡＵＣといった薬物動態学的 パラメータと有効性ないしは安全性との明確な相関は見られないという結論に海外と同 様私どももいたりました。それで、ではどうしてラミブジン不応例を1.0としたか申し ますとお送りしております資料2-7の３の137ページに横になっております、表で大変 見にくくて恐縮ではございますが、こちらでラミブジン不応例を対象とした臨床試験ド ーズをふっておりまして、そこの有効率を見ていただきますと、エンテカビルの方が 0.1、0.5、1という形で振られているのですが、この成績を見ていただいても１の反応 性が最もいいだろうということ、それで実際は検討されているのは１mgなのですけれど も、１mgと0.5mgを比べた場合、中枢神経系統の副作用等が１mgの方で多くなっている ということで、これ以上ドーズを上げることは難しいだろうという形で１mgというのが 選択されております。 ○谷川原委員　in vitroの方は20〜30倍が必要なのですけれども、臨床で２倍という のはそれ以上上げるとやはり副作用の方が問題になるから耐用量として１mgが目いっ ぱいというところなのですか。vitroの結果を見ますともう少し可能であればドーズを 上げた方がいいのではないかなというように思ったのですけれども。 ○機構　谷川原先生が、おっしゃるとおり私どもも非臨床の成績からすればもっと高い ドーズも選べるのではないかとは思ったのですが、１mg投与のところでも副作用等が 0.5に比べると増えておりますので、これ以上というのは長い間飲み続けるという薬と いう観点からは余り選択肢としては候補になりうる可能性は低いと考えました。 ○永井部会長　矢野先生、何か御意見いかがでしょうか。 ○矢野参考人　先生の御指摘のとおりでございまして、この辺が一番曖昧なところでは ないかというふうに思います。ただ、臨床試験で見ますと0.5と１が余り変わらないと いうところがございます。そして、おっしゃるとおり、やめる投与期間が一番量より問 題になってきますので、これだけ0.5と１が臨床試験でそんなに差がないのであればむ しろ低い方を定用量を取った方がいいのではないかというような感覚で私は見ておりま す。ただ、おっしゃるとおり非常にここはちょっと曖昧さを持っている用量ではないか と思います。 ○永井部会長　よろしいでしょうか。どうぞ。 ○谷川原委員　先生、もう一つ教えていただきたいのですけれども、この薬剤の位置付 けなのですが、お話のなかで第一選択となる可能性が高いとおっしゃったのですが、そ れはやはり比較臨床試験の結果こちらの方が優れていたからということなのか、例えば それでは逆にエンテカビルで効果がなかった症例であとラミブジンが効果があるのでし ょうかということが２つ目の質問で、３つ目の質問はラミブジンとエンテカビルは最初 から併用という可能性はあるのでしょうか。あくまでも単独でいくのでしょうか。 ○機構　谷川原委員先生から御質問頂きました点でございますが、まず併用のところに ついて申し上げますと、本剤とラミブジンないしはアデホビルにいたしましてもそのよ うな抗ウイルス剤同士を併用した成績というのは現在のところ得られておりません。今 後の検討等で出てくる可能性はありますが、現状においては特にこちらの方から推奨で きる投与方法ではないというふうに考えております。それから、ラミブジンと本剤につ きましては本剤が不応であった患者様にラミブジンが使用できるかという点そこのとこ ろにつきましてもデータに基づいたものが現状ないという形になっております。 ○永井部会長　矢野先生、お願いいたします。 ○矢野参考人　今の第一選択となり得るかというところはこれはやはりラミブジン、ア デホビル、エンテカビルの抗ウイルス効果というところを厳重に比較したわけではござ いませんけれども、抗ウイルスが強いだろうということが一番の理由だというふうに思 います。それから最初からの併用等ではないだろうと言っているのはやはりこれは一番 強いというところで第一選択になるのでそれをあえて耐性がでやすいラミブジンを最初 から併用することは少し難しいのではないかと、それからラミブジン、アデホで駄目に なったものを今度は使う、その逆ということは臨床上大いにあり得るのではないかと思 っています。 ○永井部会長　よろしいでしょうか。ほかにいかがでしょうか。 ○谷川原委員　少ししつこいようですけれども、耐性のことを問題になっているＨＩＶ の治療法は単剤でいくと耐性がでやすいので最初から併用で治療レジメンを行うという 考えです。これに対してこの薬剤の場合はむしろ単独でいって使えなくなったら別のメ カニズムの薬剤に切り替えるという考えだと思うのですけれども。その依頼者のメーカ ーとしても併用レジメンを将来臨床試験をやるという考えもないわけですか。 ○機構　現状においては特にそのような計画をしているとは聞いておりません。 ○谷川原委員　分かりました。ありがとうございました。 ○永井部会長　そのほかいかがでしょうか。よろしいでしょうか。よろしければ、承認 を可として薬事分科会に報告をさせていただきます。それでは矢野先生、どうもありが とうございました。 矢野参考人退席 ○永井部会長　それでは、議題１に戻らせていただきます。機構から審査の概要の御説 明をお願いいたします。 ○機構　それでは引き続きまして、議題１、資料１、エトキシスクレロール0.5％、１ ％及び３％注の２mLにつきまして、医薬品医療機器総合機構から説明させていただきま す。本剤の有効成分ポリドカノールは食道静脈瘤硬化剤として平成３年に１％の30mL 製剤が承認されております。一方、下肢静脈瘤硬化療法は平成６年４月より保険診療適 用となりましたが、下肢静脈瘤硬化療法剤としては承認された薬剤はなく、既存の本薬 の１％製剤の適応外使用や院内製剤の使用が行われている実態がございます。臨床試験 成績に基づきまして、本薬の0.5、１及び３％の２mL製剤について下肢静脈瘤に対する 硬化療法剤として堺化学工業株式会社より輸入承認申請されたものです。本剤の下肢静 脈瘤に関する効能・効果は欧州を中心に24か国で承認されております。本品目の審査に 関しまして専門委員として資料14、1ページに記載されております委員の先生方が指名 されております。 　本薬の審査の概略につきまして説明させていただきます。資料概要の365ページにま とめが示されておりますけれども、一次性下肢静脈瘤を対象とした第II相、第II相追加 及び第III相試験において、今回申請された0.5、１、及び３％製剤単独による硬化療法 により静脈瘤消失効果の判定が行われた155例について、本剤の一回投与で静脈瘤が50 ％以上縮小した症例の割合で示した有効率は、0.5％製剤では直径１mm未満の静脈瘤50 例に対して88％、１％製剤では直径１mm以上３mm未満の静脈瘤66例に対して95.5％、 ３％製剤では直径３mm以上の静脈瘤39例に対して100％でございました。安全性に関し ては第II相、第II相追加及び第III相試験総評価症例301例中146例212件に副作用が報 告され、その主なものは、瘤内血栓59件及び色素沈着79件でした。本剤の投与により 静脈瘤内に血栓形成が高率で見られることから、深部静脈血栓症及び肺塞栓症等の重篤 な副作用が懸念されるため、添付文書等で十分な注意喚起をするとともに製造販売後に これらの発現について重点的に調査することといたしております。専門協議では安全性 の観点から、直径８mmを超える静脈瘤及び伏在静脈瘤の本幹には硬化療法単独治療は避 けるべきであり、また３％製剤につきましては低濃度製剤よりも瘤内血栓の形成頻度及 び局所組織障害の発現頻度が高いことから特段の注意喚起を行うべき等の議論がなさ れ、添付文書における注意喚起の記載整備を行っております。下肢静脈瘤に対しては静 脈瘤のタイプにより硬化療法のほかに静脈抜去術、高位結紮術、圧迫療法が単独又は併 用で施行され、高位結紮術併用及び静脈抜去のストリッピング手術併用硬化療法が全て の患者の６割〜７割を占めているのが現状ですが、本申請では本剤の単独による硬化療 法の臨床成績のみ提出され、その他硬化療法後の静脈瘤の再発に関する検討もなされて おりませんでした。このため高位結紮術又はストリッピング手術後、側副血行路が未発 達な２週間以内の早期に硬化療法を併用した場合の本剤の有効性及び安全性並びに本剤 の硬化療法後の静脈瘤の再発について、市販後の臨床試験で確認する必要がありますが、 下肢静脈瘤硬化療法にポリドカノールは適応外で広く使用されている実態もあり、効能 ・効果は一次性下肢静脈瘤(伏在静脈瘤の本幹を除く)の硬化退縮とし、用法・用量で0.5、 １及び３％各製剤はそれぞれ直径１mm未満、１mm以上3mm未満及び直径3mm以上８mm 以下の静脈瘤に使用するよう規定した上で本剤を承認して差し支えないと判断いたしま した。本剤は新投与経路医薬品に該当いたしますが、局所への適応を目的とする点では 既承認の製剤と同様であり、既承認製剤との相違が軽微であると判断し、再審査期間は ４年とすることが適当であると判断しております。また原体及び製剤は劇薬に該当し、 生物由来及び特定生物由来医薬品には該当しないと判断しております。なお本剤の名称 はポリドカスクレロールに変更する予定でございます。薬事分科会では報告を予定して おります。御審議のほどよろしくお願いいたします。 ○永井部会長　ありがとうございました。それでは御質問、御討論をお願いいたします。 これの作用機序ですが、静脈瘤退縮というのは別に血栓閉塞を起こすということではな くて何か内皮が障害を受けて血管内腔がつぶれてしまうようなイメージでとらえればよ ろしいですか。 ○機構　本薬は界面活性作用をもっていますので、まず内皮をはがしまして、露出した 内皮の組織内腔に血栓ができますので、それが血流を止めまして、さらに線維化するこ とによって血管を閉塞するということでございますので、血栓ができることはほとんど 薬理学的にはどうしようもないことでございます。 ○永井部会長　それがそれほど大きな血栓ではないということなのですね。瘤内に発生 する血栓の可能性が３％製剤で高く、それがまた特殊な血栓というふうに考えてよろし いでしょうか。 ○機構　血栓それ自体は特殊ではございません。血栓が飛ぶかどうかという点につきま しては、血栓をなるべく小さく押さえるということが重要とされておりまして、注射後 に圧迫して弾力包帯等を装着することにより、圧迫して血栓が大きくならないように注 意喚起しております。血栓により塞栓等のリスクはありますので、警告として添付文書 にも記載させておりますけれども、十分な知識経験を有した医師でないと使用できない と判断しております。 ○永井部会長　あと全身循環へ流入した場合の影響ですが全く流れるのをとめることは できないと思いますけれども、そのときの毒性等の検討はいかがでしょうか。 ○機構　必ずと言いますか、ある程度は流れていくものでございます。毒性試験の結果 を見ますと、毒性試験レベルで静注していきますといろいろな毒性が出てきますけれど も、投与量も限られており、臨床試験では全身性の副作用は余り見られておりません。 十分に注意して使用する限りは、重大な懸念はないと考えております。 ○新薬審査第二部長　本剤の使い方につきましては用法・用量に関連する使用上の注意 等で、かなり細かいことまで書き込んでおります。添付文書において、本剤の使い方に 関する注意喚起はかなり行っております。 ○永井部会長　委員の先生方からいかがでしょうか。岩崎委員、どうぞ。 ○岩崎委員　第III相試験があってこちらの審査報告書の23ページですけれども。本剤分 ではほとんど数十％治っていてプラセボ群分ではほどんど有効率はゼロですね。こうい った試験は本当に必要だったのかなと少し疑問に思うのですが。類薬と比較とかそうい った形の試験はなかったのでしょうか。これだとプラセボに対して試験をする必要がほ とんどないような気がするのですが、いかがでしょうか。 ○機構　試験の前には余り想定されていなかったというか、プラセボでゼロというのは 分からなかったということもありますし、承認されている薬剤がないということで対照 薬として選ぶべき類薬もなかったと考えております。それで一応この試験は妥当であっ たと考えております。 ○審査管理課長　恐らく機構の説明のなかにあったのだと思いますけれども、安全性も プラセボと比較するという点でも妥当性は支持されるのではないかと思いますけれど も。○永井部会長　そのほかいかがでしょうか。この薬剤は既に現場で使われていると いう面もあるということなのですね。そういう状況を踏まえてのことだということです が。よろしいでしょうか。もしよろしければ、承認可で薬事分科会に報告させていただ きます。ありがとうございました。では、議題２について機構より御説明お願いいたし ます。○機構　それでは議題２、資料No.２、医薬品アボネックス筋注用シリンジ30マイ クログラムの輸入承認申請の可否等について医薬品医療機器総合機構より御説明いたし ます。本剤の有効成分はインターフェロン β-１aであり、遺伝子組み換えＤＮＡ技術 を用いてチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生された製剤でございます。本剤は既に 米国、ＥＵ等海外68か国において多発性硬化症に対して承認されており、本邦では1999 年に希少疾病用医薬品に指定されております。なお、本邦では既に類薬としてインター フェロン β１ｂであるベタフェロンという薬が多発性硬化症に対して唯一承認されて おります。本申請の専門委員としては資料14に記載されております10名の委員を指名 いたしました。審査内容でございますが、品質に関しましてはセルライン変更による影 響、原薬の管理方法等について確認しておりますが、最終的に設定された規格について は特に問題がないと考えております。また、製造時の工程で牛胎児血清等が用いられて おりますけれども、現時点で本剤のベネフィットはリスクを上回るものと考えておりま す。毒性、薬理、薬物動態については特に大きな問題はないと判断しております。臨床 成績でございますが、国内で実施された臨床試験では頭部ＭＲＩにおけるＧｄ増強病巣 数を指標としており、投与前後と比較した結果、投与後に有意な減少が認められたとい う結果が得られております。海外ではプラセボ対照試験が実施されておりまして、身体 機能障害の持続的進行開始までの時間、あるいは臨床的に確実と診断される多発性硬化 症発症までの時間がプラセボ群よりも有意に遅延することが示されております。安全性 についてですけれども、主な有害事象はインフルエンザ症候群、頭痛、発熱等でござい まして、国内で検討された試験は６か月まででございますけれども、その期間では海外等 との差はないと考えられております。しかしながら、国内で検討された症例も少ないと いうこともございますので、長期投与時の安全性については製造販売後さらに検討が必 要と判断しております。審査の過程では審査報告書の51ページ以降に記載をさせていた だいておりますけれども、頭部ＭＲＩにおけるＧｄ増強病巣数での変化と臨床的意義と いう観点で主に検討させていただいておりまして、結果としては有効性を評価するため の代替指標としては確立されたものではなく、ＭＳ治療の最終的な目標である患者の長 期的な予後との関連についても現時点では確立されていないというふうに考えておりま して、本剤の有効性については示唆されているけれども、検証されているというところ までは言えないのではないか、しかしながら本剤が対象となる多発性硬化症は予後不良 であること、それから希少疾病用医薬品に指定されていること、海外臨床試験では本剤 の有効性についてプラセボに対する優越性が検証されていること、現在本邦で多発性硬 化症を効能・効果としている薬剤は唯一ベタフェロンだけという状況でもありますので、 薬剤治療の選択肢を拡大するという観点が必要で専門協議においても同様な意見があっ たというようなことを総合的に判断しまして、製造販売後に全例調査をかけてさらに安 全性等について検討することそれから再発率といった臨床的な指標をエンドポイントと する長期の投与試験を製造販売後に実施するという二つのポイントを承認条件として本 剤を承認することが適切と判断いたしました。なお、国内臨床試験での主要評価項目を 踏まえまして効能・効果につきましては多発性硬化症の「再発予防」とし、ベタフェロ ンで記載されている多発性硬化症の「進行抑制」については含めないことが妥当である と判断しております。 　また、申請当初は凍結乾燥製剤についても申請されておりましたけれども、ヒト血清 アルブミンを含んでおり、より感染性のリスクが少ない製剤として既に今回の液状製剤 というものが開発されていること、両製剤の薬物動態プロファイルに大きな差異が認め らていないということ、それから海外での状況等から現時点でこの両製剤で安全性…に 大きな差異はないと考えられていること、液状製剤はプレフィルドシリンジということ で利便性に優れているということで今回の申請については液状製剤のみを承認すること が妥当と判断いたしました。以上の審査を踏まえまして本剤の製造を承認して差し支え ないとの結論に達して本第一部会で御審議頂くことが適当と判断いたしました。本申請 は希少疾病用医薬品ということで再審査期間は10年、原体、製剤は劇薬に該当し、生物 由来製品に該当すると判断しております。なお、薬事分科会には報告を予定しておりま す。よろしく御審議のほどお願いいたします。 ○永井部会長　ありがとうございました。では、御質問、御討議をお願いいたします。 25症例と非常に少ない臨床検討ですけれども、これは何か事情があったのでしょうか。 ○機構　事情といいますか。多発性硬化症の患者さん自身が日本で圧倒的に少ないとい うことで大規模なスタディを行うことが難しい、それから既にベタフェロンという薬が あるということもあってそれに対して新たな臨床試験でエントリーされる患者さんの数 が限られているといった状況で現時点で多発性硬化症になかなか海外と同じような大規 模スタディを日本でするという状況にはなかったこと、もう一つは彼らの考えとしてＭ ＲＩによるＧｄ増強病巣数というのが海外の臨床試験でなどでエンドポイントとして使 えるのではないかといったような流れの検討結果が幾つか得られておりまして、それを エンドポイントにすることでより感受性の高い結果が得られると考え症例数を設計した 結果、25症例で前後差でありますが統計的な有意差が得られたということでございま す。 ○永井部会長　ベタフェロンは再発だけではなくて進行抑制も効能として認められてい ると今回との違いは臨床的検討の症例の数ということもあるわけでしょうか。 ○機構　ベタフェロンは希少疾病用医薬品の開発でありながら、用量比較試験を大規模 に百数十例という規模で実施しておりますけれども、結果として高用量で低用量に対す る優越説が検証されているという結果がございました。その結果を持って承認されてい るわけですが、それは多発性硬化症の再発率で有意な結果を得ているという状況でござ いました。それに比べますと今回はＭＲＩというセカンダリーといいますかダイレクト ではないけれども、一応示唆されるようなそういう指標を使った前後差ですが有意な差 が得られたということです。この結果は現時点では今先ほど御説明しましたようにＭＲ ＩのＧｄ増強病巣数というのは急性期の炎症症状を反映していまして、再発予防という 観点から見るとある程度関連性が考えられるのですけれども、最終的な多発性硬化症患 者さんの進行抑制というか長期的な予後というところまで予測するには十分なエンドポ イントではないというふうに考えまして、今回の効能・効果としては再発予防まででと めることが妥当であり、それがベタフェロンで得られているエビデンスレベルから考え ても適切ではないかというふうに判断したということでございます。 ○永井部会長　いかがでしょうか。岩崎委員。 ○岩崎委員　今、国内の臨床試験成績に関して44ページの辺りの話だと思っているので すけれども前後で統計的な有意差が出たという話がありまして、このデータを見ている と平均値で5.9〜2.8に変わっているのですけれども、逆に標準偏差がほとんど同じくら いでノンパラメトリックなウィルコクソンでは有意差が出ているのですけれども。とい うことはこれは基本的には症例によってものすごくばらついているということだと思い ます。先ほどサロゲートでして本当のエンドポイントの関係が見にくいという話があっ たのですが、これだけばらついていると少しくらい臨床的に何かあったのでないかとい う気がするのですが、それについていかがですか。 ○機構　臨床的にあったというのは。 ○岩崎委員　つまり、このエンドポイントがすごく数が少ない人とものすごく多い人が いるわけです。その人たちが臨床的に見て違いがあったとかそういったことはサロゲー トが本当のエンドポイントを少しは示唆しているのかということを聞きたかったのです けれども。 ○機構　我々の判断は最近の公表文献などで見ていても同じなのですけれども、このＭ ＲＩのＧｄ増強病巣数で長期予防を判断するデータが今のところないということで、も しかすると将来的には判断できるかもしれませんけれども、現時点ではないということ です。今、提示されているエビデンスから我々は考えているのは少なくともこのＧｄ増 強病巣数が減るということ自身はその時点での急性期の病床は改善しているということ が言えるであろうと、再発予後が減ることがある一定期間を見てこのＧｄ増強病巣数が 減っているということであればそれは再発を予防しているというところまでは言えるの かもしれませんが、これが何個減ったら長期予防に実際に患者さんが動けなくなるまで の時間が長くなるとかそういうところまでの相関性というのは全くデータとして得られ ていないのでそういう意味での進行抑制効果というのは今回の国内臨床試験から読み取 ることが難しいということです。この結果、国内だけではなくＭＲＩのエンドポイント は海外でも測定されている試験が幾つかあり、そういったものと比較しても今回の国内 結果はそれなりの結果が得られていますので、非盲検非対照ではあったのですが、一応 ＭＲＩという客観的な画像を見て診断していますのでそこはバイアスが入らないと思い ますけれども、この結果自体は海外と同様の結果というふうに考えていいのではないか というふうに思っています。 ○永井部会長　川西委員どうぞ。 ○川西委員　ここの場であまり申し上げることではないかもしれませんけれども、一言 だけコメントをさせていただきますと、実は私は品質を少し担当しまして頭を抱えた製 品の一つです。このごろのバイオの製品の中で開発途上で製法変更が非常に頻繁にされ るようになってこれは典型的なものでして、言ってみたら物自体はその間に糖鎖が変わ っています。たくさんは変わっていないのですけれども。ですからメーカーとしては丹 念に作用が似ているものをセレクトして最終的に持って行っているというのは事実です が、今私自身ＩＣＨでそういう議論があってガイドライン化したのですけれども、特に 糖タンパクの場合は製法変更してもハイリイスミラーという言葉を使うのですけれど も、非常に類似している構造的に製品の特性としては非常によく似ている。なおかつ安 全性、有効性に悪影響を与えないという考え方で同等と認めるということで、この場合 は物の点で少し違っているので非臨床、臨床で何らかを言わなくてはならないのですけ れども、実は血中動態をうまく測れない事情があって非常に大変な製品であることは確 かなのですけれども。希少疾病用薬ということもあって最終的にできたもの自体は有効 性等々はそれなりに証明されておりますから、希少疾病用薬ということもあって私自身 は機構の結論に対して何ら疑問は持たないのですが、これからこういう製品が増えると いうことは品質の方を見ている人間としてコメントをさせていただければと思いまし た。非常に審査員泣かせでこれから難しい決断が進められる一つだと思います。 ○永井部会長　ありがとうございました。何か機構からコメントがございますでしょう か。 ○生物系審査部長　今、川西先生がおっしゃったコンパラビィリティーの話につきまし ては総合機構の治験相談の一つである品質相談を活用いただくことも可能です。 ○永井部会長　いかがでしょうか。 ○土屋委員　本体のことではございませんが、添付文書の取扱い上注意のところで２番 目にプラスチック容器には遮光性があるがプラスチック容器から飛び出したあとはどう いう表現ががあってそのあと包装トレイなどの一番目のプラスチック容器は包装トレイ の話ではないということなのでしょうか。 ○機構　開封前はという意味でございましょうか。 ○土屋委員　これは包装トレイですよね。わざわざ包装トレイと書いてはいけませんか。 ○機構　書きぶりの話でございまして、少しそこはよりわかりやすく、これが不明確だと いう御指摘であれば検討させていただきます。 ○土屋委員　それからあと名称の件ですが、一応これは形式的にフローチャートを適用 されますとアネックスという薬があって、あとドボネックスというのがあるということ でアネックスの方だと要変更となってドボネックスだと要検討というところに入るのだ と思うのですけれども、片方が酸素だからさすがにいいのではないのということで要変 更はやめたということと解してよろしいのでしょうか。 ○機構　御指摘のとおりその点についても審査のときに機構の安全部あるいは本省と御 相談させていただいておりますけれども、アネックスについてはボンベ製剤ということ でさすがにボンベ製剤と筋注用のシリンジを間違える方はいないだろうという観点で今 回については変更をする必要はないというふうに判断させていただいております。 ○永井部会長　そのほかいかがでしょうか。よろしいでしょうか。よろしければ承認可 として分科会に報告させていただきます。ありがとうございました。続いて議題３にま いります。概要をお願いいたします。 ○機構　それでは議題３、資料No.３、医薬品フォサマックＯＷ錠35mgほかの製造承認の 可否等について医薬品医療機器総合機構より御説明申し上げます。なお、本日追加資料 といたしまして、起源、海外における使用状況等に関する資料を資料No.3-2としてお配 りしております。本剤の有効成分であるアレンドロン酸ナトリウム水和物は骨吸収抑制 作用を有するビスホスホネート系製剤であり、アレンドロン酸として５mg配合された１ 日１回投与製剤のフォサマック錠５及びボナロン錠５mgについては、骨粗鬆症を効能と して既に承認を取得しております。本薬は消化器に対し刺激作用を有すること及び生物 学的利用率が約２％と低いことから、朝起床時に水約180mLとともに経口投与し服用後 少なくとも30分は横にならず飲食並びに他の薬剤の経口摂取も避けることとされてお り、服用患者の多くが高齢者であることを考えますと服薬回数を１日１回から週１回に 減らすことにより服薬の利便性を高めることを期待し開発されたものでございます。本 申請は１日１回と週１回で１週間あたりの累積投与量が同じであれば同程度の薬効が期 待できるものとして既承認の１日投与量である５mgの７倍量に相当する35mgを週１回 投与する製剤でございます。海外における本薬週１回投与製剤は米国、ＥＵを含め世界 84の国と地域で承認されております。本品目の専門協議では本日の配付資料No.14に示し ますような方々が専門委員として指名されております。本剤の品質、薬理及び薬物動態 については既承認申請時に評価されていることに加え、特段問題となる事項はございま せんでしたので、臨床試験成績について述べさせていただきます。有効性に関してです が、退行期骨粗鬆症患者297例を対象とした国内第III相二重盲検試験において、主要評 価項目であります、「投与52週後の腰椎(Ｌ１-Ｌ４)骨密度(ＢＭＤ)変化率」は本剤(週 １回投与製剤)群で6.35％、既承認製剤(１日１回投与製剤)群で5.76％であり、本剤群 と既承認製剤群のＢＭＤ増加作用は同等であることが確認され、本剤の骨粗鬆症に対す る有効性は示されているものと判断いたしました。安全性に関しましては、既承認製剤 と差がないと考えておりますが、本剤は比較的長期間投与される薬剤であり、一回投与 量も増加することから製造販売後において本剤の使用実態下における服薬方法遵守状 況、上部消化管障害を始めとする副作用発現状況、既承認製剤で実施されている調査項 目について調査を実施する予定でございます。さらに、骨密度、骨代謝マーカーに加え て骨折頻度を指標とした本剤の有効性並びに安全性について３年間の特定使用成績調査 を実施し、本剤の骨折抑制効果についても確認する予定でございます。なお、本申請製 剤及び既承認製剤のサンプルを机の上にお配りさせていただきました。以上のとおり医 薬品医療機器総合機構での審査の結果、本剤の骨粗鬆症に対する適応を承認して差し支 えないとの結論に達し、医薬品第一部会で審議されることが適当と判断いたしました。 本剤は新剤型医薬品及び新用量医薬品であることから再審査期間は４年が適当であると 判断しております。なお、原体は毒薬に該当するされており製剤は劇薬に該当し、又生 物製剤及び特定生物製剤のいずれにも該当しないと判断しております。薬事分科会では 報告を予定しております。御審議のほどよろしくお願い申し上げます。 ○永井部会長　ありがとうございました。いかがでしょうか。７倍量にしたということ なのですけれども。特殊な製剤の技術を用いたわけでもなくて量を増やしただけという ことなのでしょう。 ○機構　特に徐放化されたというようなものではございません。 ○永井部会長　それでもこれが長期間効くというのはいわゆる吸収の問題なのですか。 それとも有効率というのか実際にもともと体内で作用を発揮する量というのは非常にわ ずかだと。 ○機構　通常、体内に吸収された本薬は50％ほどが骨組織に分布し、骨表面に吸着され、 それが徐々に排泄されていくという薬剤でございます。実際に骨吸収のリモデリングの 期間に約２週間〜４週間かかるとされておりまして、本剤が少なくともその期間におい ては総投与量が同じであれば投与頻度によらずに同じだけの薬効を表すことができるの ではないかという考え方に基づいて開発されたものでございます。 ○永井部会長　いかがでしょうか。谷川原先生。 ○谷川原委員　この既存薬は今御説明ありましたように、最も飲み方が面倒くさいとい う代表的な薬剤ですが、結局はそれを毎日続けるところを週１回という負担を減らした だけで既存の製剤は飲み方自体は朝空腹時で水とともに服用で30分間横にならずとい うことは変わらないわけですよね。 ○機構　変わりません。 ○谷川原委員　それで今の話題なのですが、なぜ用量が単純に７倍でいいのかという、 国内では用量検討試験をしていませんよね。最初から７倍量と決めうちして比較してま すけれども。海外では７倍量か３倍量がいいのかとしているのですか。先ほどおっしゃ った作用メカニズムから考えると必ずしも７倍もいらないような気もするのですけれど も。 ○機構　海外の方ではやはり投与頻度について用量の検討ではないのですけれども、１ 日１回10mgと週２回35mg、週1回70mgについて比較をしておりまして、投与頻度によ らずそれが同様の有効性を示していると確認しております。 ○谷川原委員　頻度の比較の試験であって一日の基本的な用量は同じで揃えているわけ ですよね。その用量を減らしても余り効果がないのではないかというような試験は全然 していない、効果は変わらないのではないかということは分からないわけですね。あと、 確か、既存薬の時にバイオアベイラビリティが日本人と外国人とでは違っていて日本の 推奨用量が海外の半量だったと記憶をしているのですが、この１週間に１回の製剤のセ ッティングも海外はいわゆる標準用量は70なのですか。 ○機構　海外では70mgになっておりまして、日本ではその半量の35mgということでご ざいます。 ○谷川原委員　それも既存薬にバイオアベイラビリティをベースにした推定であったこ の薬剤のバイオアベイラビリティは見てます。尿中排泄率はとってあるのですが、いわ ゆるバイオアベイラビリティという血中のＡＵＣというのはきちんと比較されているの ですか。 ○機構　既承認製剤の折にバイオアベイラビリティに関する考え方ということについて 審査しておりまして、それによりますと血中濃度が非常に測定しづらいものでございま して、ほとんど検出限界未満ということでしたので、尿中排泄量をもってバイオアベイラ ビリティを見ていくということが適当であろうというふうに審査センター(当時)の方で は判断しております。 ○谷川原委員　既存薬の場合も尿中排泄率で見たのですか。１％だとか２％という話は …。 ○機構　はい。 ○谷川原委員　そうですか。では、今回の場合一週間に１回の製剤で尿中排泄量はやは り日本人は外国人より多かったのですか。バイオアベイラビリティが違っていたのです か。 ○機構　実際には最終的には70mgと35mgということですので、恐らくそういうになっ ているかと思います。 ○谷川原委員　尿中排泄量率というのが必ずしもどれくらい入ったのか、先ほどおっし ゃったように吸収された量のかなりの部分が骨にいきますから、少し難しいのですけれ ども、海外の試験と比較すると余り率では変わっていない、第I相試験で日本人が35mg で0.48％、海外では0.61％でむしろ悪くなっているのですけれども。これはバイオアベ イラビリティはこの数値を読めばいいということですか。 ○機構　バイオアベイラビリティにつきましては、実際海外と比較するというよりも今 回の申請につきましては国内の５mg製剤との比較ということで単回投与ではあります けれども、５mg製剤の尿中排泄率と35mg製剤のときとではほとんど変わらないという ことの確認はしております。最終的な骨密度については５mg製剤と35mg製剤で変わら ないということをもって有効性についても特に差がないと確認をしております。 ○谷川原委員　分かりました。それで、35mgということで安全性に関しては先ほど少し おっしゃいましたけれども、７倍量を一度に服用しても安全性の問題はないということ ですね。 ○機構　安全性に関しましてはほとんど変わらないと考えております。 ○谷川原委員　最初からドーズの結果を決めうちしたような開発があると思ったもので その辺りどれくらい抑えのデータがあるのか少し聞かせていただきましたのでありがと うございました。 ○永井部会長　ほかにいかがでしょうか。岩崎先生、どうぞ。 ○岩崎委員　第III相の同等性のマージンなのですけれども、プラス、マイナスで1.5％ と書いてあるのですが、これはどういうふうに決めたのでしょうか。一つは海外の試験 もあって、海外も同じ1.5％なのですよね。しかし、海外は例数が1,200例で日本は300 例ですので海外と一緒だと日本はすごく不利で現実問題として危なかったわけですよね 1.48までいっていますから。ですからこれは臨床的な観点から決めたのかあるいは同型 的なものも入っているのか少しお伺いしたいと思います。 ○審査管理課長　もし、今すぐ分からないようであれば少し調べさせていただきます。 ○機構　先生の御指摘のとおり、海外の同等性のマージンをやはりそのまま使っている というのが一番大きな理由です。あと、骨粗鬆症の治療に関するガイドラインがありま して、その中で測定精度の話で３％という数字が出ていますのでそれを根拠としており、 こちらとしては余り妥当であるとは考えていないのですけれども、申請者はその半分の 1.5％という辺りから設定はしています。 ○永井部会長　よろしいでしょうか。土屋委員、どうぞ。 ○土屋委員　また、薬そのものではございませんが、基本的に５mgと35mgは先ほどか ら話が出ておりましたが、ただ７倍ということからいくと果たしてＯＷという言葉を付 けるのがいいのかどうかということです。実はワンスウィークというのはそうかもしれ ませんが、そもそも余り略語を入れてほしくないのです。それはただ単に７倍しか違わ ないということで全く違うとかより、要するに用法が違うことでＯＷということをする のか、では今度は９３５号通知の３番目の括弧のところで一部を省略したときに他のも のがないことから言ったら５mgの方も名前を変えさせて、ワンスアデイですのでＯＤと するかと言ったらＯＤは口中崩壊鏡で使っているとかですね。そういうことがあってＯ もＷもＯはゼロと間違えやすいし、Ｗは普通２倍の意味でＷを使っているのが多いので そういうことからいくと余り新しい言葉をこういうところで作ってほしくないなと、聞 くところによりますと企業は途中で新しい名前を用意したがそれはやめなさいというこ とでＯＷに統一しなさいというのであればせめてそれはもうそんなことはしないでＯＷ もやめてそのまま５mgと35mgでいくか、そうでなければ違うというのであれば、変え てしまうかどちらかなのではないかなという気がするのですけれども、あと、製剤でこ ういうところでいろいろやっているからこれはそのとおりなのですが、実はリューマト レックスの事故というものはせっかくこういう製剤できちんと1回で使うものをきちん としながら、実際はこれを破ってばらで調剤していたということもあるのです。ですか ら事故防止対策として１日しているから大丈夫という話だけではないというのが、我々 もあの事故が起きたときには非常にショックでして、ここまで包装をしても駄目なのか というので少し驚いたのですけれども、ただそういうことからいくと名前のところで本 当に５mgと35mgで別に一緒だということであればそうなるし、変えろというのであれ ばいっそ変えた方がいいのではないかなとオイテンシンとラシックスみたいに同じもの でも少し違えば２つのものを持っているものもあるので、今回例えば今日の一回目の議 題のものはわざわざこの用法を作るために名前を変えさせているわけですよね、そこの 変えさせるか、変えさせないかいう判断をもう少しきちんと基準を持っていないと危な いのかなという気がするのですが。 ○永井部会長　いかがでしょうか。 ○審査管理課長　これにつきましては恐らく欧米もいわゆるフォサマックとここの部分 が同じでＯＷが付くような形になっているというのも影響しているのではないかと思い ますけれども。 ○土屋委員　ただ、欧米がそうだからと言って日本がＯＷを付けなくてはいけないとい う理由は全くないわけで、むしろ旧３号通知を出すときには片方だけが記号が付いて片 方に記号が付いていないときにそのエラーを防止するために通知の３番目を作ったので すね。作ったと私が言ってはいけないのかもしれませんが、そういう意識で徹底してい こうという趣旨だったのですね。ですからそういうことからいくと海外がそうだからと 言っても海外はワンスウィークでいいかもしれませんけれども、別に日本はワンスウィ ークということは言わないわけですから、そういうことからいうと無駄な略語を新たに 生むということは少し避けてほしいなということがあるのです。ですからやむを得ず全 く同じもので分類をしなくてはいけないものがあったときに配合剤などで記号ですると いうことはあり得るのですけれども、こういうようにはっきりと書けるときに違わない というのであれば５と35で全然構わないのですが、ただ５と35としたときにもこれも ＯＷを付けても一緒ですけれども、コンピュータでとなりに来ますから、そうするとこ こで誤用とか市販で両方の製剤が流通することの危惧とかこの使い分けをどうするかと いうことは機構の方でも危惧されているわけですから、そういうことからいくとどちら かの選択肢であって、ＯＷを付ければそれで済むという話ではないのではないかという 気がいたします。 ○審査管理課長　これはＯＷのほかに含量も入った形の販売名にはなっているのですけ れども、この形だとむしろＯＷは落としてしまってもいいのではないかということでご ざいますか。 ○土屋委員　何回かその途中でプロセスがあって変わったり、変わらなかったりといろ いろとしているみたいなのでだとしたらきちんとした基準をもうけとかなくてはいけな いのではないかという今後こういう１週間製剤はまた出ますよね。 ○審査管理課長　それでは一応通知の御主旨も承りましたし、これまでに審査の過程で どういうやりとりをしているかということもあるかと思いますので、少し検討させてい ただきたいと思います。 ○永井部会長　そういうことでよろしいでしょうか。ほかにいかがでしょうか。 ○谷川原委員　既存の製剤との比較と言いますか患者さんのアンケート調査でやはり圧 倒的に週1回製剤の方が好まれているというデータが審査報告書にも書かれています。 大方90％vs７〜８％と。確かもともとが非常に服用が難しい面倒な薬剤で負担が低くな って有効性、安全性が変わらないのであればどうして１日１回投与製剤を残さなければ いけないのかという辺りが１日１回を好む場合があることも否定できずとあるのですけ れども、本当にあるのですか。 ○機構　患者さんによりましては今まで毎日飲んでいたものということで引き続き同じ ように飲んでいきたいという方がいらっしゃるというようなことも聞いております。 ○谷川原委員　それはどういうシチュエーションと意図でおっしゃっているか分からな いのですけれども。新しい薬剤のきちんと御説明をした上でそれでもなおかつ既存の製 剤がいいとおっしゃっているのかその辺りこのアンケートの評価をよくお考え頂いた方 が、今土屋先生の御指摘もあり得ますように私たちとしては同じ病院の中にこういうの が２つ混在されるのは非常に困りますので、個々の医療機関では恐らく一つに絞ること になると思います。 ○永井部会長　そのほかいかがでしょうか。よろしいでしょうか。もしほかに御意見が なければ承認可として分科会報告とさせていただきます。ありがとうございました。引 き続きまして、また機構から御説明お願いいたします。資料４でしょうか。 ○機構　それでは議題４、資料No.４、医薬品パルミコート吸入液0.25mg及び同0.5mg の輸入承認の可否等について医薬品医療機器総合機構より御説明申し上げます。本剤の 有効成分であるブデソニドはアストラドラコＡＢ社(現在のアストラゼネカ社)によって が合成されましたステロイド薬でございまして、定量ドライパウダー式吸入器を吸入デ バイスとしたパルミコートタービュヘイラーが成人における気管支炎喘息治療薬として 1999年６月に承認されております。本申請製剤は既存の吸入ステロイド薬の吸入器での 投与が困難であります乳幼児を対象としたネブライザー吸入用の水性懸濁製剤でござい ます。海外におきましては、ネブライザー用製剤といたしまして75か国で承認されてお ります。本品目の専門協議では本日の配付資料14に示しますような方々が専門委員とし て指名されております。本品目の規格及び試験方法、安定性、薬理、吸収・分布・代謝 ・排泄、毒性に関して提出された資料の内容は妥当であると判断いたしましたので、臨 床試験成績につきまして述べさせていただきます。まず、有効性に関してですが、吸入 ステロイド治療が必要とされる６か月から４歳の日本人小児気管支喘息患者60例を対 象に実施された第III相試験において、１日用量0.5mg〜１mgを１日１回又は１日２回、 ネブライザーにより吸入することにより、主要評価項目である投与12週時における１週 間当たりの喘息発作頻度で有意な減少が認められました。次に安全性に関してですが、 国内第III相試験における副作用は口腔カンジダ症２件、口内炎、口唇炎の計４件のみで あり重篤なものは認められませんでした。なお、局所の感染症の予防対策としまして、 添付文書の適用上の注意で吸入後は口腔内をすすぐこと、また薬剤が付着している可能 性があるので顔を洗うこと等を注意喚起しております。一方、６か月から８歳の小児気 管支喘息患者を対象とした複数の海外臨床試験におきましても重篤な副作用はほとんど 発現しておらず低年齢層で新たな問題となる副作用も認められておりません。しかしな がら６か月から４歳の小児低年齢層における吸入ステロイド薬の安全性上情報は十分と は言えず、製造販売後調査といたしまして、長期投与に関する特定使用成績調査を実施 し、副腎機能への影響、成長への影響、感染症の発現状況及び高用量使用時の安全性を 重点的に調査する計画となっております。さらに国内における１歳未満の使用経験例は わずか９例のみでありますので、６か月〜12か月の患児への使用に関する特定使用成績 調査を別途実施していただくことといたしました。また、審査の段階では使用するネブ ライザーの機種によって実際の吸入量が変わってくるということが問題となりまして、 添付文書の用法・用量に関連する使用上の注意におきまして、治験で使用されておりま すジェット式のネブライザーに使用を限定するとともに、個々の機種による吸入量の情 報をインタビューフォーム等の医療機関向けに情報提供をする書類に載せていただくと いうことといたしました。以上のとおり医薬品医療機器総合機構の審査の結果、６か月 〜４歳の小児気管支喘息患者に対する本品目の有用性が認められ、承認して差し支えな いと判断し医薬品第一部会で審議することが妥当と判断いたしました。なお、本品目は 再審査期間４年、原薬及び製剤とも毒薬、劇薬いずれにも該当せず又生物由来製品及び 特定生物由来製品にも該当しないと判断いたしました。薬事分科会では報告を予定して おります。御審議どうぞよろしくお願い申し上げます。 ○永井部会長　ありがとうございました。では、御意見をお願いします。堺委員、どう ぞ。 ○堺委員　ステロイド薬の粘膜にコートする製剤の場合、ほかの製剤の場合ですが成人 では鼻粘膜などに刺激症状を訴える方が時々いらっしゃいます。この製剤は小児を対象 としておりまして小児はそういうことを訴えることできませんが、添付文書を見まして も鼻腔の方にも薬が回ることがあるので副作用に鼻出血を付けたというような記載もご ざいますので小児にこれを聞くわけにはいきませんので、外国だと思いますけれども、 この薬を成人に使ったときにそういう刺激症状がみられたか、みられなかったかという ことがもし分かるようでしたら教えていただきたいと思うのですが。 ○機構　ただいまの御指摘の点でございますけれども、事前に質問事項として御提示頂 いておりましたので、申請者の方に確認を行っております。アストラゼネカ社の海外本 社データベースによりますと、まず小児の話なのですけれども、先生御指摘の鼻粘膜に 対する刺激に最も近いタームとしましては鼻道の刺激感というものが一件報告されてお りまして、それも本剤、吸入液の場合の症例でございます。その海外臨床試験での発現 頻度は0.1％程度ということですけれども、プラセボ投与群でも発現しておりまして、 発現率はプラセボとの差が認められておりません。次にもう少し、有害事象のタームを 広げまして鼻炎、鼻出血というふうに広げますと、これも海外の臨床試験なのですけれ ども、鼻炎では1.9％くらい、鼻出血の方が2.7％くらいという頻度になっておりまして、 鼻炎の方は先ほどの鼻道刺激感と同じようにプラセボとの差がないのですけれども、鼻 出血の方はプラセボと比較しまして多いという結果になっていますので先ほど先生の御 指摘にもありましたとおり、添付文書の副作用の項には鼻出血が載っているという状況 です。さらに小児に関して海外の市販後調査の結果というものがありまして、実際、海 外では1996年から販売を開始されまして現在までの10年間使用実績があるということ なのですけれども、その中で母数は不明なのですけれども、鼻関係の有害事象としまし て鼻部不快感というものが３件、鼻出血は21件ありました。次に、先生から御指摘がご ざいますが、成人の方でございまして、パルミコートタービュヘイラーの方なのですけれ ども、まず米国の臨床試験ですが、鼻炎が５％くらいの頻度で認められておりますけれ ども、これもやはりプラセボ群と発現頻度においては変わらなかったという結果になっ ております。それから海外の市販後データによります副作用ですと、こちらの方は1994 年から2006年まで約12年間の使用実績があるのですけれども、その中で鼻部不快感と いうものが９件、鼻出血は18件あったというデータで、鼻に対する刺激症状というよう なタームでは成人では挙がっていないようです。国内の方も成人の市販後のデータがあ るのですけれども、鼻関係の事象が報告ないということでございました。これは医薬品 機構の安全部に確認しましたけれども、安全部の方のデータベースにも報告がないとい うことを確認しております。 ○永井部会長　よろしいでしょうか。早川委員、どうぞ。 ○早川委員　この薬は小児の喘息につきまして、特に年少児についてかねてから要望さ れているものでございまして、是非御承認を頂きたいと思いますが、ただこれは家庭で吸 入器を持たせましてそしてこれを処方して親に家でしてもらうということになるわけで ございます。したがって、ネブライザーの機種によって効果が問題があるというのは大 変気になるところでございます。この添付文書でも一応書いてはございますけれども、 あっさり書いていて、ジェット式はどうとかと、添付文書はこういう形になるかもしれ ませんけれども、実際的には例えば今市販されている許されたネブライザーのうちで何 社の何はいいけれども、何社の何は駄目だとということもきちんと言わないと非常に実 際的に困ると思うのですね。これが私が少し気になったところでございます。それから 同時に赤ちゃんが６か月などの非常に小さい子の場合にはいわゆるスペイサー、吸入補 助具でございますがこれを使わないとうまく吸えませんですがそれについては少しこの 文書の中に検討があるようでございますけれども、実際問題としてはなかなかこれも難 しいことでございまして、定量的にこういう薬をきちんと吸入するということはなかな か困難でございます。要するに、薬物としては誠に要望されたものであるし、定評があ るものであるから、これは是非御承認頂きたいと思うのですが。使い方について業者の 方に十分現場の先生方に理解されるような文書といいますか、仕様書などを是非工夫し ていただきたいと思うのでございます。以上でございます。 ○永井部会長　ありがとうございました。土屋委員、どうぞ。 ○土屋委員　引き続いて、使い方を見ていくと本体のサンプルを見ますと、頭のところ に点眼しないというのを入れています。ポリ容器というのは結構危ない状況にあって注 射と外用と内服全部が最近ポリとして出てきているのですね。しかもこれは裏側にロッ トと期限が書いてあるのですけれども、これも極めて読みにくいし、こういうときに普 通これを点眼しないという注意を一番目立つようにするのかそれともネブライザーで吸 入という正しい使い方を言った上でそういう点眼をしないでというのならいいのですけ れども。しかもここのところは問われてしまうところでして、病棟で使うとする時ここ を先に切ってしまって準備をするということ現実にあると肝心なところに点眼しないと いう話はいざ使うときにはそこにはないというふうな状況もあるものですから、こうい ったポリアンプルそのものが駄目とは言いませんけれども、本当にそういうときに注意 の仕方は恐らく上と真ん中の緑になっているところはそこが二色刷りができないという ことなのかもしれないということは想像できるのですけれども、だとするとここに点眼 しないしないということを書くのか、ネブライザーで吸入という正しいことを書くのか というのはやはり少し御検討頂いた方がいいのではないかなという気がいたします。 ○永井部会長　いかがでしょうか。 ○機構　御指摘の点につきましては、検討させていただきたいと思います。なおこの点 眼しないという記載がどうして付いたかという経緯なのですけれども、点眼剤に類似し た容器を使用する外用剤の誤使用に関するワーキンググループの検討結果を受けて、こ のような容器につきましては必ず点眼しないというような記載をするという申し合わせ があり、それにしたがって記載をしたということでした。 ○土屋委員　申し合わせは眼に入れないことと書いてあるんですけれども。最近それを 破るものが出てきて禁点眼、本当にそうなのだろうかというのがあるのですけれども、 ただ、確かにこういうのは点眼液もありますし、この形態で・・・の点眼もしかし外用 も内服もあるということからいいますと点眼しないということを単純に言っているので ないかとそれで点眼しないようにためには外用薬を10cc以上にしなくてはいけないと いうルールも一緒に書いてありますが、こういう場合はそういうわけではないですから。 逆に言えば杓子定規に本当に点眼しないと書くべきかどうかということには少し疑問が ありますけれども。ただ、これが残ったときに点眼する人も確かに出てくるかもしれま せんが、その注意はここに書くべきかどうかということも含めて検討しなくてはいけな いのではないかという気がします。 ○審査管理課長　先ほど機構の方から返答しましたように検討させていただきますの で。 ○機構　補足させていただきますけれども、一応、一つ上のアルミ包装の方には点眼し ないこと、注射しないこと、経口投与しないことというのは注意喚起はしております。 ○永井部会長　いかがでしょうか。裏の方には書かなくてよろしいですか。裏から手に 取った場合には。 ○審査管理課長　あと、早川先生から御指摘がありました点につきましても企業の方に 十分指導いたしたいと思います。 ○永井部会長　よろしくお願いします。よろしいでしょうか。よろしければ承認可とさ せていただいて、分科会の方に報告させていただきます。ありがとうございました。そ れでは続いて希少医薬品についていかがでしょうか。３品目について御説明お願いいた します。 ○機構　議題６、希少疾病用医薬品の指定について御説明させていただきます。資料No. ６〜No.８まで３品目について御説明させていただきます。まず資料No.６、酢酸アネコル タブ関連について御説明いたします。酢酸アネコルタブについて中心窩下脈絡膜新生血 管を伴う加齢黄斑変性症を予定される効能・効果といたしまして希少疾病用医薬品とし て指定することの申請がなされております。申請者は日本アルコン株式会社でございま す。本申請に関し医薬品医療機器総合機構が事前評価を取りまとめております。資料６ の２枚目、事前評価報告書というタブが右側にある部分を御覧ください。こちらを基に 希少疾病用医薬品の指定要件である「対象者数」、「医療上の必要性」、「開発の可能 性」の３点に関し御説明させていただきます。「対象者数」についてですが、対象疾患 である中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症については旧厚生省研究班の調査 を基に約18,000人と推定されており希少疾病用医薬品の指定要件である国内対象患者 数５万人以下を満たすものと判断いたします。次に「医療上の必要性」についてでござ いますけれども、対象疾患である中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症は重篤 な視力低下を引き起こし放置すると失明に至り自然治癒は望めないことから病気の進行 は不可逆的で日常生活に著しい影響を及ぼす疾患と判断されます。また、現在のところ 本邦で使用可能な医薬品としてはベルテポルフィンがありますが、レーザー照射が必要 となるなど患者負担が大きい状態にあります。一方本剤はテノン嚢下への６か月１回投 与という用法を予定しており、患者負担の軽減につながることが期待されます。テノン 嚢下につきましては資料ウの16ページにその手技が記載されております。さらに本剤は グルココルチコイド眼圧上昇や白内障等を生じない新生血管形成阻害薬と考えられてお り、この作用を通じて抗ＶＨＧＦ抗体と異なった性質を有している治療薬と考えられて おります。また、海外臨床試験において既承認のベルテポルフィンを用いた光線力学的 への上乗せ効果も確認されております。以上より対象疾患の重篤性が高いことを及び既 存の治療法と比較して有用性が期待されることから医療上必要性があるものと判断いた しましました。最後に「開発の可能性」でございますが以上申し述べましたとおり、本 剤は新生血管阻害作用を有することから中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症 に対して有効であることが期待されます。また、海外臨床試験で有用性が示されており、 本邦でも現在第□相試験が実施中です。以上より本剤は対象疾病に対して使用する理論 的根拠があるとともにその開発に係る計画が妥当であると認められることから開発の可 能性はあると判断いたしました。以上、希少疾病用医薬品の３つの観点から考えまして、 希少疾病用医薬品としての要件を満たすということで判断いたしました。引き続きまし て、資料No.７、リセドロン酸ナトリウム関連について御説明させていただきます。リセ ドロン酸ナトリウムにつきましては、骨ぺージェット病を予定される効能・効果といた しまして希少疾病用医薬品として指定することの申請がなされております。申請者は味 の素株式会社及び武田薬品工業株式会社で共同開発中の品目でございます。本申請に関 し同じく総合機構が報告書として資料７の右側のタブに事前評価報告書である部分にま とめさせていただいております。そちらを基に御説明させていただきます。まず、「対 象者数」についてでございますが、対象疾患である骨ぺージェット病につきましては日 本骨粗鬆症学会の調査等を基に多くとも約300人と推定されており基準を満たすものと 判断いたします。次に「医療上の必要性」についてでございますけれども、骨ぺージェ ット病が骨代謝の異常の亢進を伴う骨代謝疾患です。原因は現在のところ不明であり、 既存治療では予後が不良であることから病気の進行が不可逆的で日常生活に著しい影響 を及ぼす疾患と判断されます。また現在のところ本邦で使用可能な医薬品としては第１ 世代のビスフォスフォネート製剤であるエチドロネートがございますけれども、本剤は 第３世代のビスフォスフォネート製剤であり、血清ＡＬＰの低下の主要評価項目とした 海外臨床試験、二重盲検比較試験においてエチドロネートと比較して有効性が高く、ま た有害事象のプロファイルには両者に差がないことが確認されております。以上から対 象疾患の重篤性が高いことを及び既存の治療方として有用性が期待されます。最後に「開 発の可能性」についてでございますが、本剤は、海外臨床試験で骨ぺージェット病に対 する有効性が示されております。また、海外で承認を取得しており、本邦でも現在第III 相試験が実施中です。以上より本剤は対象疾病に対して使用する理論的根拠があるとと もにその開発に係る計画が妥当であると認めました。以上こちらにつきましても希少疾 病用医薬品としての要件を満たすと判断いたしました。最後に資料８、酢酸リュープロ レリン関連について御説明申し上げます。球脊髄性筋萎縮症を予定される効能・効果と いたしまして武田薬品工業株式会社から申請がなされております。事前評価報告書、資 料右にあるタブの部分を御覧ください。まず、「対象者数」についてでございますが、 対象疾病では球脊髄性筋萎縮症につきましては、名古屋大学神経内科の調査を基に約 2,000人と推定されており、基準を満たすものと判断いたしました。次に「医療上の必 要性」についてでございますが、対象疾患である球脊髄性筋萎縮症は成人男性に発症す る下位運動ニューロン疾患であり、四肢近位部の筋力低下・筋萎縮と球麻痺を主症状と する疾患であり緩徐進行性の経過をたどることから病気の進行が不可逆的で日常生活に 著しい影響を及ぼす疾患と判断されます。中でも誤嚥性肺炎を繰り返し、死に至るケー スについて注意が必要とされております。また、現在のところ国内外で有効な治療法は 確立しておらず対処療法にとどまっている状況にあります。本剤はマウスのモデルにお いてテストステロン分泌抑制がこの疾患に有効であるという治験に基づきＬＨ-ＲＨア ゴニスト作用を有している本剤を用いて検討がなされたものでございまして、実際に非 臨床試験において運動機能及び病理所見の改善が見られまた、国内第II相試験では特に 嚥下機能が改善される可能性が示唆されており死に至るケースの防止に役立つと判断い たしました。以上より対象疾患の重篤性が高いこと及び既存の治療方がないことから医 療上の必要性があるものと判断いたしました。最後に「開発の可能性」についてでござ いますが、以上のとおり本剤はＬＨ-ＲＨアゴニスト作用を介して対象疾患に対して有効 であると期待されます。また、本邦では現在のところ第III相試験の計画中であり、以上 のことから本剤は対象疾患に対して使用する理論的根拠あるとともにその開発に係る計 画が妥当であると認められることから開発の可能性があると判断いたしました。酢酸リ ュープロレリンにつきましても希少疾病用医薬品としての基準を満たすということで判 断いたしました。以上資料６〜８を用いまして３品目につきまして希少疾病用医薬品に ついて御審議頂きたいと思います。御審議のほどよろしくお願いいたします。 ○永井部会長　ありがとうございました。それではその３件につきましていずれについ ても結構でございますので、御意見、御討論をお願いいたします。いかがでしょうか。 いずれも難病を対象にしているということとほかになかなか手がないようでございます ので、もし御意見ございませんでしたら、このまま指定可ということで薬事分科会に報 告させていただきます。よろしいでしょうか。ありがとうございました。では、報告事 項に移らせていただきます。４件ございますので、機構からお願いいたします。 ○機構　それではまず、議題１〜３までの報告品目についてまとめて御報告いたします。 まず、議題１、医薬品イムラン錠の輸入承認事項一部変更承認についてでございます。 資料９を御覧ください。本剤は６メルカトルプリンのプロドラックであるアザチオプリ ンを有効成分とする免疫抑制剤であり現在、腎移植等における拒絶反応の抑制の効能・ 効果で承認されています。今般グラクソ・スミスクライン株式会社よりステロイド依存 性のクローン病の緩解導入及び緩解維持並びにステロイド依存性の潰瘍性大腸炎の緩解 維持に関する有効性及び安全性について平成11年２月１日付、研究開発振興課長、審査 管理課長の２課長通知、適応外使用に係る医療用医薬品の取扱いについてに基づき医学 薬学上の公知として効能追加の一部変更を承認申請がなされたものです。本申請に関し て日本消化器病学会及び日本消化器免疫学会より要望書が提出されております。総合機 構における審査の結果本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。続きまして議 題２、医薬品ネオーラル内用液、同10mgカプセル、同25mgカプセル及び同50mgカプセ ルの輸入承認事項一部変更承認について報告いたします。資料10を御覧ください。本剤 はシクロスポリンを有効成分とする免疫抑制剤であり、現在腎移植等における拒絶反応 の抑制等の効能・効果で承認されております。今般、胸腺摘出後の治療においてステロ イド剤の投与が効果不十分、または副作用により困難な場合の全身型重症筋無力症に対 する有効性及び安全性について平成11年２月１日付け研究開発振興課長、審査管理課長 の２課長通知、適応外使用に係る医療用医薬品の取扱いについて基づき、医学薬学上の 公知として効能・効果の一部変更承認申請がなされたものです。本申請に関しましては、 日本胸部外科学会及び日本呼吸器外科学会より要望書が提出されています。総合機構に おける審査の結果、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。続きまして、議 題３、医薬品タケプロンカプセル15及び同ＯＤ錠15の製造承認事項の一部変更承認に ついて御報告いたします。資料11を御覧ください。本剤はベンズイミダゾール系のプロ トンポンプ阻害薬であるランソプラゾールを有効成分とする抗潰瘍剤であり現在胃潰 瘍、十二指腸潰瘍等の効能・効果で承認されております。今般、武田薬品工業株式会社 より非びらん性胃食道逆流症の効能・効果及び用法・用量の追加について製造承認事項 一部変更承認申請がなされたものです。総合機構における審査の結果、本剤を承認して 差し支えないと判断いたしました。 　続きまして、議題４、医薬品優先対面助言品目の指定について本日配付いたしました 資料12-１及び12-２で御説明させていただきます。優先対面助言品目指定制度は治験品 目の中でも医療上の有用性が特に高いと期待される品目に関しまして優先的に治験相談 を行いましてその開発の迅速化を図ろうというものでございます。選定にあたりまして は優先審査品目の選定の考え方に準ずるとされておりまして、適応疾患の重篤性と医療 用の有用性を総合的に評価して判断することとされております。今般当部会の関連品目 といたしまして２品目を指定いたしましたので御報告させていただきます。１品目めは 資料No.12-１、タクロリスム水和物でございまして、今般の指定の対象となる効能は□□ □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□でございます。それで疾 患の重篤性に関しましては中等症以上の潰瘍性大腸炎を治療対象としておりますので、 日常生活に重大な影響を及ぼす重篤な疾患に該当すると判断しております。また、医療 上の有用性に関しましては国内で実施された後期第II相試験等におきまして相対的に手 術適応となる可能性の高いステロイド抵抗性もしくは難治性の患者さんを対象に緩解導 入効果またステロイド減量等の効果が示唆されております。以上より本剤は既存の治療 法に勝る有用性を示す可能性が期待できると判断いたしまして、優先対面助言品目とし て指定いたしております。２品目めですが、資料No.12-２でございまして、ノバルティス　 ファーマ株式会社のFingolimodというものでございます。本剤は、スフィンゴシン１リ ン酸受容体modulatorでございまして、末梢血中へのリンパ球数を可逆的に減少させる ことにより免疫抑制作用を示すというものでございます。予定効能は多発性硬化症の再 発予防及び進行抑制でございます。多発性硬化症の重篤性に関しましては病気の進行が 不可逆的で日常生活に著しい影響を及ぼす疾患に該当すると判断しております。また医 療上の有用性に関しましては海外で実施された臨床試験におきまして本剤ではプラセボ と比較し再発率の低下、またＭＲＩ評価における病巣数の減少等が示されており、既存 薬でありますインターフェロンβ１ｂ等を上回る有効性が示唆されております。以上に より本剤は既存薬に勝る有用性が示す可能性が期待されると判断いたしまして優先対面 助言品目として指定したものでございます。以上でございます。 ○永井部会長　ありがとうございました。それでは一括になりますが、御質問、御討議 をお願いいたします。少し問題になりますのは議題３のタケプロンカプセルで非びらん 性胃食道逆流症の場合ですが、添付文書によりますと２ページの左上ですけれども、胃 癌、食道癌等の悪性腫瘍及び他の消化器疾患による症状を隠蔽することがあるので内視 鏡検査等によりこれらの疾患でないことを確認することとかなり強く書いてあります。 これは相当必要だというふうに前提として使ってくださいということになるわけです ね。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。御異議ございませんでしたら、ただいま の報告につきましては御確認いただいたということで進めさせていただきます。本日の 議題は以上でございますが、事務局から何かございますでしょうか。 ○事務局　ありがとうございました。次回の開催日の御案内でございますけれども、６ 月は薬事分科会の開催月でございますのでお休みをさせていただきまして、次回７月20 日木曜日の午後２時から開催をさせていただきますのでよろしくお願いいたします。 ○永井部会長　それでは本日はどうもありがとうございました。 (了) 連絡先：　医薬食品局　審査管理課　課長補佐　山本（内線２７３４）