06/02/22 薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会　平成１８年２月２２日議事録 薬事・食品衛生審議会 医薬品第二部会 議事録 １．日時及び場所 　　平成１８年２月２２日（水）　　１４：００〜 経済産業省別館　第９４４会議室 ２．出席委員（１２名）五十音順 　 ◎池　田　康　夫、　岡　　　慎　一、　折　笠　秀　樹、　守　殿　貞　夫、 　　 神　谷　　　齊、　後　藤　　　元、　田　島　知　行、　土　屋　文　人、 　 　早　川　堯　夫、　三　瀬　勝　利、　山　口　一　成、　吉　田　茂　昭 （注）　◎部会長　○部会長代理 　 欠席委員（４名） 　　上　原　至　雅、　川　嵜　敏　祐、○堀　内　龍　也、 溝　口　昌　子 ３．行政機関出席者 川　原　　　章（審査管理課長）、 　　山　田　雅　信（安全使用推進室長）、 　　豊　島　　　聰（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長）、 　 浦　山　隆　雄（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役）、 　 森　　　和　彦（独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第一部長）、 　　坂　本　　　純（独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第二部長）、 　　牧　野　ゆり子（独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第三部長）、 　　田　中　克　平（独立行政法人医薬品医療機器総合機構生物系審査部長）　他 ４．備　　考 　　本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。 ○審査管理課長　定刻になりましたので、薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会を開催 させていただきます。本日はお忙しい中お集まりいただきまして、ありがとうございま す。本部会委員数16名のうち、ただいま11名の先生方に御出席いただいておりますの で、定足数に達しておりますことを御報告いたします。土屋先生は30分ほど遅れて出席 される予定とのことでございます。それから事務局の方ですが、黒川審議官が所用で外 に出ておりますけれども、間もなくこちらに参加させていただく予定でございます。そ れでは池田先生、以後の進行をよろしくお願いいたします。 ○池田部会長　先生方、本当にお忙しいところありがとうございます。早速ですが、い つものように事務局から配付資料の確認と、資料作成に関与された委員の報告をお願い したいと思います。よろしくお願いいたします。 ○事務局　それでは資料の確認をさせていただきます。本日は机上に議事次第、座席表、 委員名簿をお配りしております。議事次第にある資料１〜3-5まではあらかじめお送り しております。それから、本日は資料４として審議品目の薬事分科会における取扱いの 表と、資料５として専門委員のリストを配付させていただいております。また、平成13 年１月23日の薬事分科会申合せに基づく資料作成に関係された委員の確認でございま すが、本日の審議事項の議題１、アンビゾーム点滴静注用について岡委員、後藤委員が 関与されておりますので、両先生におかれましては本品目の審議の間は別室で御待機い ただきたいと思います。以上でございます。 ○池田部会長　ありがとうございました。本日はお手元の議事次第にありますように審 議事項が２議題、報告事項が１議題ございますので、よろしくお願いいたします。 　それでは、審議事項の議題１、アンビゾーム点滴静注用の輸入承認の可否等について、 総合機構の方から審査の概要を御説明いただきたいと思います。 ──　岡委員、後藤委員退室　── ○機構　議題１、資料１、医薬品アンビゾーム点滴静注用50mgほかの生物由来製品又は 特定生物由来製品の指定の要否、輸入承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬及び劇 薬の指定の要否について医薬品医療機器総合機構より御説明申し上げます。諮問書にお いて本剤の名称は「アンビゾーム」となっておりますが、類似名称の医薬品があったこ とから「アムビゾーム」へと変更されております。 　本剤は既存の抗真菌薬であるアムホテリシンＢの腎毒性を軽減する目的から、リポソ ームと呼ばれる脂質小胞の脂質二重層中にアムホテリシンＢを封入した注射用凍結乾燥 製剤でございます。 　本剤は米国Vestar社(現：Gilead Sciences社)によって開発された製剤で、本邦にお いては住友製薬株式会社(現：大日本住友製薬株式会社)により19□□年より臨床試験が 開始されております。本剤は1990年にアイルランドで承認されたのを始めとして、英国、 米国など45か国で承認・市販されています。 　本剤の専門委員といたしましては、資料５にございますとおり、折笠委員ほか９名を 指名し御意見を賜りました。 　今回の申請に際しては、有効性、安全性評価資料として国内３試験、海外６試験の成 績、その他薬物動態に関する試験結果等が提出されました。提出された資料に基づき審 査を行った結果、本剤の安全性、有効性は確認できたと機構は判断しております。 　先にも申し上げましたとおり、本剤は既存のアムホテリシンＢ(商品名：ファンギゾン) の副作用、特に腎障害関連の副作用発現の軽減を目的に開発された製剤でございます。 既存のアムホテリシンＢ静脈投与時に比べ、腎機能障害や発熱などの副作用発現率は低 下したという結果が得られているものの、投与時関連反応(血管拡張、背部痛、胸痛)な ど、既存のアムホテリシンＢ静脈投与時と同程度ないしは発現頻度が高い副作用も認め られていることから、安全性については「安全なアムホテリシンＢ製剤」と過信せずに 注意を払いながら使用することが重要であると考えております。 　また今般申請された適応菌種は、既存のアムホテリシンＢ製剤が有する適応菌種のう ちアスペルギルス属、カンジダ属、クリプトコッカス属に限定されていたことから、既 存のアムホテリシンＢ製剤が有するムコール等の適応菌種についても、またそれに加え、 本剤が米国で承認を有しているリーシュマニア症についても、本邦において治療薬が存 在しないことから、これらの効能・効果についても承認を取得すべく速やかに開発を進 めるよう、機構は申請者に指示しております。 　本申請は新用量医薬品であることから、再審査期間は４年間とすることが妥当である と機構は判断しております。また、原体及び製剤は毒薬に該当し、生物由来製品又は特 定生物由来製品には該当しないと考えております。薬事分科会では報告を予定しており ます。御審議のほどよろしくお願い申し上げます。 ○池田部会長　ありがとうございました。このアムビゾームですが、アムホテリシンＢ のリポソーム製剤ということで、もともとあるアムホテリシンＢをリン脂質の二重膜で 包んだ製剤でございます。先生方、どうぞ御質疑をお願いしたいと思います。何かござ いますでしょうか。 　アムホテリシンＢそのものは我国で使われていて、それをリポソーム製剤として作っ たということで、実際には海外の45か国でもう10年以上使われているお薬です。今お 話がありましたように、腎障害、発熱等の副作用の軽減はあるけれども、その他の副作 用も含めて、リポソームに包んだからといって必ずしもすべて安全になったわけではな いので、その辺を注意してくださいという話が専門家協議でも出たのだろうと思います。 折笠先生、何かございますか。 ○折笠委員　特にございませんけれども、論点で出ていたのは投与量のことです。海外 で３mg/kg/日だったかと思うのですが、日本では2.5を初回投与量として最大５mg/kg まで使えるということです。アメリカ人は主としては３mg/kgだったのですが、日本人 が2.5mg/kgということになっていて、大体アメリカ人の３mgが日本人の2.5mgぐらい に相当するというのですが、それが薬物動態のＡＵＣのパラメータを見るとかなりばら つきが大きいのです。ですからその辺が少しもめたような気がしました。 ○池田部会長　投与量については機構の方で何か追加することはありますか。特にござ いませんか。2.5mgで１日１回なり２回に関しては特段問題がないということですか。 ○機構　投与量のところでございますけれども、海外でも当初2.5mgという用量を開発 の視野に入れておりましたが、開発の過程で３mgへと増量されたという経過でございま す。本邦においては当初の2.5mgという用法・用量で国内臨床試験が実施されまして、 そちらにおいて有効性が確認されていることから、通常用量としては2.5mgとして差し 支えないと機構は判断いたしております。 　それから、専門協議においてマキシマムドーズのところをどうするかという点につい て特に御意見を賜りました。クリプトコッカス感染症においては髄膜炎が問題になるこ とが多く、髄膜炎は大変重篤な感染症で生命を脅かす可能性もあり得ることから、海外 で承認されているマキシマムドーズである６mg/kgを選択肢に入れるべきではないかと 機構は判断いたしました。その点については、ＡＵＣのことから考えれば６mgではなく ５mgでよろしいのではないかという御意見も一時は専門委員の先生方から出たのです が、やはり重篤疾患性を考えれば選択肢としては６mgを含めても差し支えないだろうと いう結論を頂いております。 ○池田部会長　ありがとうございました。先生方、そのほか何か御質問はございますで しょうか。神谷委員、どうぞ。 ○神谷委員　小児のことをお伺いいたします。「(６)小児について」という項目が70 ページにありまして、いろいろ気を使っていただいてあることがよく分かりましたが、 添付文書を見ますと最終結論だけと言いますか、「国内において低出生体重児、新生児、 乳児又は小児に対する安全性は確立していない」とだけしか書いていないわけです。こ れはどの薬もこういうことがあって、小児科としては非常に困ることが多いのです。こ の中で見ますと、「８.過量投与」のところに米国のことが書いてありまして、ここには 小児のことも少し書いてありますけれども、例えば70ページを読ませていただくと、 「７.小児等への投与」のところに少し書けることがあるので、実際は外国で使っている 例もあるということぐらいは分かって、使う方が…。特にこのお薬はファンギゾンもか なり使いますし、これは白血病や癌の子供の治療上の問題ですが、私達も非常に苦労す ることが多いわけで、その場合の真菌感染というのは、こういう薬ができて腎毒性が少 しでも弱いということになれば大変有り難いことなので、これをちょっと使いやすいよ うに、ここにもう少し何か加えて書くことはできないのでしょうか。 ○池田部会長　非常に大事な問題だと思います。いかがでしょうか。 ○審査管理課長　御指摘はよく理解できます。非常に役所的で恐縮ですけれども、横並 びの関係がございますが、先生の御指摘はもっともですし、国内、海外共にある程度添 付文書に反映できるサブスタンスもあるようですので、もう少し記載が充実できないか という方向で検討させていただければと思います。機構の方もそれでよろしいですか。 ○池田部会長　よろしいですか。神谷委員、どうぞ。 ○神谷委員　それから溶解のことです。これは激しく振りなさいということが書いてあ って、機構の方でお作りになった文章の10ページを読ませていただくと、「激しく振盪」 ということと、その下の「緩やかな振盪」とか「円を描くように」というところを比べ ますと、明らかにきちんと振らないと溶解が悪いということのようです。そうであれば、 添付文書のほかのところを太い字にするなら、「激しく振り混ぜる」というところもそ うすべきだと思います。 　それからもう一つ、「５％ブドウ糖注射液を使用すること」となっていますけれども、 文章を読んでもなぜ５％ブドウ糖注射液を使わなければいけないかがよく分からなかっ たのです。これは何か理由があるのでしょうか。 ○池田部会長　機構の方、どうぞ。 ○機構　まず一点目の御指摘の「激しく」の部分を太字にするということは、先生の御 指摘どおりに対応させていただきたく存じます。 　それから溶解液でございますが、電解質を含む溶解液ですとオスモが破壊してしまう ためにブドウ糖液ということになっております。その理由が今の添付文書では明確に読 み取れないところは不十分かと思いますので、その旨が添付文書を読んだだけで分かる ように改訂したいと思います。御指摘ありがとうございます。 ○池田部会長　これは一番目だと「体重に合わせ必要なバイアルを準備し、１バイアル につき注射用水12mLを加える」となっていますね。特別に５％ブドウ糖注射液だという ことを書いてあるわけではないですね。 ○神谷委員　添付文書の「注射液の調製法」というところです。 ○池田部会長　調整法ですね。 ○新薬審査第一部長　これは添付文書の３ページの「９.適用上の注意」に調製する際の 必要な情報がある程度書いてありまして、「電解質溶液を使用しないこと(濁りを生じる ことがある)」ということを今書いています。ただ場所が離れていてなかなか分かりにく いことはあるかと思うので、この辺りをもう少し工夫できないか検討させていただきま す。 ○池田部会長　ありがとうございました。そのほかはございますでしょうか。守殿委員、 どうぞ。 ○守殿委員　基礎的なことなのですが、体内動態、薬物動態のパラメータで、日本と海 外共にＴ1/2が高用量になってくると逆転したりしているのですけれども、これは剤型 的なこととか、何かこの薬剤の特徴があるのでしょうか。添付文書の３ページの右下の 日本人における薬物動態学的パラメータですが、Ｔ1/2が1.0mg/kgから2.5mg/kgへと 長くなってきたのが5.0mg/kgで短くなっています。次のページの外国のデータでも、 漸次短くなっていたのが7.5mg/kgで8.5と上昇しているのはどうふうに解釈したらい いのかお教え願いたいと思います。 ○機構　御指摘の点について機構の方でも検討いたしました。左から２列目が各々の例 数になっておりますが、例数が少ないこと、また、例えば日本人のデータで申しますと、 2.5mg/kgのときにはＴ1/2は9.8が平均ではございますが、8.0というばらつきが大き いことから、この平均値のみをもっての評価はなかなか難しいと考えております。した がいまして、この辺のデータについては市販後にまた種々の検討等を踏まえながら、も し本当に逆転するというような現象が起こっているのであれば、そのメカニズム等につ いても検討させるように指示したいと考えております。 ○池田部会長　これだけのばらつきというのは製剤の性格によるわけですか。やはり懸 濁性の問題とか…。 ○新薬審査第一部長　なかなか難しいのですが、ただ製剤の方が不安定でというよりは、 リポ化したものが体の中に入っているときにどのぐらい壊れているかとか、特にリポソ ームが体の中で分解して、しやすいかどうかというのは、炎症のある病巣が多いとそこ のところで壊されることが多くなったり、ちょっと複雑なところがございます。ですか ら、いろいろと個体差が出てくるのはたしかであろうということです。 　それからＴ1/2の場合は、いわゆる血中濃度曲線の減衰カーブのどの部分を注目して 取るかによってぶれることはあります。本来、最初の静脈内に投与したばかりの相がま ず急速に落ちて、それからかなりゆっくり落ちていくところがございまして、投与量を 上げると初期値の部分の影響がかぶったりかぶらなかったりするということがあって、 Ｔ1/2の値がその部分を測り込んでぶれるという感じでございます。これを見ますと、 個体差のばらつきの数字はそれほど高いわけではなくて、むしろそういう減衰曲線、形 状の特性によってＴ1/2の取り方が難しいのです。ですから、本来であればα相、β相、 γ相のようにそれぞれの部分ごとに表示すべきでありますが、これは１個にまとめてい るので、そういう曲線全体を無理やり半減期にしているということが効いてきているの ではないかと思われます。そういった問題があるように思います。 ○池田部会長　そのほかいかがでしょうか。データとしては、ほかのリポソーム製剤と 比べて懸濁性というか均一性がどうこうということは難しいのでしょうか。そこまでは 余り要求はできないですね。 ○新薬審査第一部長　そもそもリポ化した製剤自体の例が余り多くありませんで、溶け にくいものは山ほどあるのですが、そういう意味ではこれはまだ…。 ○池田部会長　いい方だと。 ○新薬審査第一部長　世界的に使われていて、溶けにくいということが問題になってい るわけではないようです。 ○池田部会長　10年以上の間に非常に多く使われているわけですから、それで懸濁性、 溶けやすさが問題になって不都合を生じたというような報告は全くないという理解でよ ろしいですね。いかがでしょうか。特にございませんか。この製剤に関しては海外で非 常に使われているし、我が国でもその有効性については広く知られていることですので、 もし先生方に特段御意見がなければ、この製剤に関しては承認を可として薬事分科会に 報告とさせていただきたいと思いますが、よろしいですか。ありがとうございました。 それでは後藤委員と岡委員に戻っていただきましょう。 　議題２に移りたいと思います。機構の方から審査の概要を説明してください。 ──　岡委員、後藤委員入室　── ○機構　議題２、資料２、医薬品ザイボックス錠600mg、同注射液600mgの承認事項一 部変更承認の可否並びに再審査期間の指定について、医薬品医療機器総合機構より御説 明申し上げます。 　本剤は米国ファルマシア株式会社(現：米国ファイザー株式会社)により開発されたオ キサゾリジノン系抗菌薬でございます。本邦においては、バンコマイシン耐性エンテロ コッカス・フェシウム(ＶＲＥ)感染症に対する各種感染症を効能・効果として、平成13 年４月に承認されております。今般の申請はＭＲＳＡ感染症の効能追加でございます。 　本剤は平成17年12月現在、米国、英国、フランスなど海外63か国で承認されており、 ＭＲＳＡ感染症については本邦を除くこれらの国すべてで承認されている状況にござい ます。 　本剤の専門委員といたしましては、資料５にありますとおり、後藤委員ほか３名の委 員を指名し御意見を賜りました。 　今回の申請に際して提出された資料ですが、国内成績としてはＭＲＳＡ感染症(肺炎、 皮膚・軟部組織感染症、敗血症の３疾患)を対象とした第III相試験が２試験、海外成績と してはメチシリン耐性ブドウ球菌属による感染症及び院内肺炎を対象とした第III相試験 ３試験の結果が提出され、これらに基づいて審査を実施いたしました。 　有効性については、非臨床試験成績ではございますが、ＶＩＳＡ(バンコマイシン低感 受性ＭＲＳＡ)、ＶＲＳＡ(バンコマイシン耐性ＭＲＳＡ)に対してもバンコマイシン感性 ＭＲＳＡと同様の抗菌力を有するという特徴がございます。 　安全性については、本剤の副作用として血小板減少等の造血器障害が報告されている ことから、使用時には定期的に血小板数のカウントなど、血液一般検査を行う等の対応 が重要であると考えております。その旨については添付文書等にて注意喚起することと しております。 　本邦、海外とも、バンコマイシンを対照とした多施設共同無作為化非盲検比較臨床試 験においても、その有効性、安全性が確認されており、本剤のＭＲＳＡ感染症に対する 安全性、有効性に問題はないと機構は判断いたしました。 　適正使用の観点からは、これまでの抗ＭＲＳＡ薬はいずれも注射剤でありましたが、 本剤には経口剤があり、注射剤による治療後に「念のため」といった形で使用される場 合や、colonizationへの使用等、安易な使用が増加する可能性も払拭できないと機構は 考えております。抗菌薬においては使用量の増大は耐性菌を誘導し、その有効性を低減 させる可能性もあることから、不必要な使用は避けなければいけないこと、今般提出さ れた資料からは本邦における抗ＭＲＳＡ薬としての本剤の臨床的位置付けについては明 確になっていないことなどの理由から、本剤については引き続き情報を収集し、その位 置付けを明確にするなどの対応が必要であると考えております。 　以上のような審査の結果、本剤の効能・効果にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(ＭＲＳ Ａ)による敗血症、深在性皮膚感染症、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、 肺炎を追記して差し支えないと機構は判断しております。再審査期間については、初回 申請時に指定されている再審査期間の残余期間(平成23年４月３日まで)とすることが 適当であると判断しております。薬事分科会には報告を予定しております。御審議のほ どよろしくお願いいたします。 ○池田部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問をお受け したいと思います。いかがでしょうか。折笠委員、どうぞ。 ○折笠委員　審査報告書の34ページ辺りに書いてありますが、国内試験(試験73)では 造血作用の血小板減少症及び貧血の頻度が海外のものに比べて極めて高いのです。その 理由として34ページの下の方を見ると、「データからは、投与量と体重・年齢、暴露量 の間に一定の関係が認められないことから、用量調節を避ける」という回答ということ なのですが、これはどういうことなのでしょうか。日本人で造血関係の副作用が多いこ とに関して説明がつかないということなのか、ばらつきの範囲なので用量調節はしなく てもいいという意図なのか、その辺をお聞かせ願えればと思います。 ○機構　この点については議論を行いました。本当に日本人において頻度が高いのかど うかといったところについては、例数が著しく少ないことから評価困難であると考えて おります。それから投与量の調節ということですが、投与量を減量すると血小板減少が どう変動するかということも分かっておりませんし、また有効性の観点からは投与量を 減量して効き目が十分得られるかどうかといったデータも得られておりません。したが いまして、これらの副作用が認められて投与を中断しなければならないような場合にお いては、減量するというよりは他の薬剤への切替え等を考慮していただいた方がいいの ではないかと機構は考えております。 ○折笠委員　血小板減少症及び貧血が試験73の100例中に20例起こっているのですが、 これは20例ともすべて中止された症例ですか。中止するようなものが100例中に20例 あると、何か…。外国は２％、１％とかなり違うように見受けられるので、本当に問題 がないのかと思ったのですが。 ○機構　日本人で認められているところの大部分が軽度ですので、中止された症例はさ ほどなかったように思いますが、具体的な数については調べてお答えしたく存じます。 ○池田部会長　確かに試験73は非常に高頻度ですね。 ○折笠委員　軽度というのはグレードでいうと幾つぐらいなのでしょうか。 ○池田部会長　２万以下になっている症例は少なくて、ほとんどが５万程度までしか行 かないと記載されていますけれども、そういう理解でよろしいのですね。 ○機構　左様でございます。 ○池田部会長　そうすると、軽度というと例えば10万ぐらいのところを言うといった認 識でしょうか。この軽度、中等度、高度といった血小板減少症の程度について、また情 報を頂けたらと思います。 ○機構　かしこまりました。 ○池田部会長　この血小板減少は14日目を越えると非常に高くなるということですが、 中止するとすぐに戻るというような種類のものでしょうか。やはり戻るまでにかなり時 間が掛かるということですか。その辺はいかがですか。 ○機構　血小板減少が認められた症例においても、本剤投与中止後には速やかに回復す るということが国内外とも認められております。 ○池田部会長　そうすると２、３日のうちに戻るという理解でよろしいのですね。 ○新薬審査第一部長　資料の中に具体的なデータが入っておりますので、それを申し上 げます。ＣＴＤ第二部の「2.7.6 個々の試験のまとめ」という冊子の33ページでござい ます。ここにベースライン値からの変化や異常変動の例数を示しておりまして、これが 日本で行われた試験で見られた結果でございます。これを見てみますと、確かにバンコ マイシンに比べて特に顕著なのは、やはり血小板のところにおいて投与終了時に減って いるという状態ですが、追跡調査をすると戻ってきていることが示されております。そ れから、そのページの下に実際に中止になった症例の内訳がございまして、リネゾリド 群で３例、バンコマイシンで２例投与を中止したということです。その内訳は、リネゾ リドの方で汎血球減少、血小板減少、間質性肺炎の３例、バンコマイシンはクレアチニ ンの増加と間質性肺炎の２例です。やはりそれぞれの薬剤の副作用の特性が現れている ような中止例となっております。 ○池田部会長　ここでは明らかに可逆性ということが記載されているということでいい のですね。今までの例は中止によって戻ると。後藤委員、専門協議ではどうでしたか。 あるいは先生からコメントはございますでしょうか。 ○後藤委員　これはＭＲＳＡ感染症に対して従来からあるグリコペプタイド系の薬剤と アミノ配糖体系薬剤に更に加わる、新しいオキサゾリジノン系統の薬剤です。ＭＲＳＡ に対する作用機序が違う薬剤が三つ使えるようになるということで、もし将来的にＭＲ ＳＡに耐性菌が出てきたような場合に、我々にとって大きな武器になるであろうと思い ます。現在、この薬剤は世界で60か国、90万人以上に使われている実績がありますの で、そういう状況の中で我が国でもこの薬剤が使える形を整えるのは大事なことであろ うというのが、まず基本的な考え方だと思います。 　専門協議の中での一つ目として、エントリーした症例の中で実際にＭＲＳＡというこ とで評価できる症例が非常に少なかったということで、そのディスクレパンシーをどの ように考えるかが最初の問題になりました。これに関してはＭＲＳＡという菌にターゲ ットを絞った特殊な治験であることと、菌が判明してから薬を使うという性格の試験で はないことから、こういう形のデータになることはやむを得ないだろうと。海外のデー タもエントリーに対する評価症例の減少はやはり同じようにありますから、これは国内 外問わず同様の傾向で、今お話した理由で説明できるだろうということです。 　それから二つ目の議論は、やはり血小板減少に関して問題になりました。これについ ては、実際に血小板をきちんとカウントしていただくことを説明書中に記載することが 大事であろうということです。血小板については更に市販後調査を続けながらきちんと カウントして、なおかつそのデータを収集して、この薬剤の日本人における安全性を更 に確認することが必要であろうということです。 　三つ目は、この薬剤の臨床成績のときのデータで、使った当初の菌の消失率と、しば らくたった後の菌の検出率にディスクレパンシーがあると。最初確かに菌は消えていく けれども、しばらくたった後にまた菌が見付かることをどう説明するかという議論があ りました。これに関しては、ＭＲＳＡという特殊な、生体にコロニゼーションしやすい 菌の場合の消失率はどう考えるのかという議論がございました。この抗菌薬が殺菌的に 作用するのか抗菌的に作用するのか、あるいはたんぱく結合率の違いでの有効性の違い など、いろいろな議論がありましたが、これらに関しては更に臨床症例を増やしていき ながら実際のメカニズムについてもう少し解明していく必要があるだろうということで す。専門協議での議論は大体このようなところでございます。 ○池田部会長　ありがとうございました。神谷委員、どうぞ。 ○神谷委員　今後藤先生が言われたことについてお聞きしたいのですが、この報告書を 読ませていただきますと、バンコマイシンとこの薬は実際どう使い分けるかということ について、臨床の場で困ることがあるのではないかと思うのです。こちらは bacteriostaticに働くし、バンコマイシンはcidalに働くということですね。そういう ことをもう少しはっきりしておいた方がいいのではないかということです。 　また添付文書の見本があるのですが、最初のところに「【警告】」が書いてあります けれども、すごく長くて、普通のものと少し格好が違うので、これがこのまま出てくる のではなくて、またきちんとなってくるのでしょうね。そうなったときに、どういう形 で臨床上きちんと分かりやすくしていただけるかという辺りが問題です。ただ専門協議 等でも議論されたようですが、特に使用の制限を加えるということ、あるいは順位を付 けるということはされないと機構は考えておられると思いますけれども、その場合にこ の薬の副作用である血小板の問題と、長期投与をした場合の副作用がほかにあります。 そうすると、経口剤があれば、普通注射で使っていてまだＭＲＳＡが残っているけれど も、症状は一応取れたといったときには多分飲ませます。そのようにこれを使ったとき には28日などすぐに越えてしまうかもしれないということがあるので、その辺の注意を しっかり分かるように出してもらわなければいけないのではないかと思うのですが、そ れについて機構の御意見はいかがでしょうか。 ○機構　御指摘ありがとうございます。必要があってというときは致し方ない場合もあ ることは分かっておりますが、余り必要性が高くないのにといった形や、問題となる副 作用についてきちんとチェックをせずにだらだらと使うような事態があってはならない と考えております。先生から御指摘いただいたとおり、現行の添付文書案がきちんとし た添付文書のフォームになっておりませんで、大変見にくく、申し訳ございません。き ちんとした添付文書のフォームにした段階で、現場の先生方がお読みになったときに何 に注意すべきかということがなるべく１ページの冒頭部分にきちんと現れて、何をしな がら使わなくてはならないのかという点についてアピールできるように整えさせたいと 思います。 ○池田部会長　神谷委員、よろしいですか。 ○神谷委員　結構です。 ○池田部会長　そのほかいかがでしょうか。三瀬委員、どうぞ。 ○三瀬委員　ザイボックスはマイナス面はあるかもしれませんが、新しいＭＲＳＡの特 効薬として非常に注目されていますし、こういうものが出てくるのは私個人としてはと てもいいことだと思っています。外国の、特にアメリカなどではＭＲＳＡだけでなくて フェシウムもそうですが、フェカーリスとかＰＲＳＰなどに対しても承認が取られてい るのですけれども、なぜこちらの方に出てきていないのか、何か御存じでしたら教えて ください。 ○新薬審査第一部長　開発の相談に来た段階では、まずＭＲＳＡの適応を取りたいと企 業は言っておりました。それで菌種は続々と付け足していきたいという考えはあるよう ですが、やはり薬剤としてはまだ特性がよく分かっていないようなところが当時ありま した。開発の相談をしていたのは今から５年ぐらい前の話ですけれども、その時点にお いていろいろと血液系の毒性や、今回書いてありますが、長期に使ったときの視神経の 毒性といったものは従来の抗菌薬では知られていないタイプのものであるといったこと もあり、ある程度慎重に開発を進めるように話が進んできております。したがいまして、 海外で適応がある菌種に対して今後日本でも開発が行われていくものと思われますが、 初期の段階ではすべての菌種を一度にということではなかったようです。 ○池田部会長　そのほかいかがでしょうか。岡先生、何かございますか。 ○岡委員　今の点ですが、もしフェシウムやフェカーリスを追加しようと思うとますま す対象例が少なくなってくるので、結局は余りそういう意識がないという判断なのでし ょうか。 ○新薬審査第一部長　一応海外のデータはございますので。こういった抗菌薬や抗がん 剤の場合は、いわゆる民族差といった類の問題よりも菌の感受性や十分な暴露すなわち 十分な血中濃度や組織内濃度が実現できるかといったところに支配されている領域だと いうことで、最近は私どもも海外のデータであっても十分活用可能と考えております。 したがいまして、今日の御指摘もございますので、企業に対してはそういった海外デー タを十分活用して日本での適応取得に向けて検討を進めるように更に要請したいと思い ます。 ○池田部会長　そのほかいかがでしょうか。先ほどの添付文書の副作用の血小板減少症 なのですが、どれぐらいあるかということは、国内の試験と海外の試験全体を合わせて 安全性の評価対象例が2,467例中で544例あって、血小板減少症は28例で1.1％と書い てありますね。全部混ぜていって１％なのですが、これが1.1％だったらそれほど多く ないのではないかと思ってしまったのです。先ほどの日本のデータの試験73の軽症、中 等症、重症で20％というのとは余りにも数が違って、今後日本で使われていった場合に 本当に1.1％という数がそのまま行くのか、日本で非常に多く見られる副作用になり得 るのか、その辺はどうでしょうか。この1.1％という書き方でよろしいのでしょうか。 日本のデータが少ないので…。ただ先ほど折笠委員がおっしゃったように、この試験73 というのはやはり非常に目立ちますよね。 ○機構　詳細なデータについては13ページの臨床試験成績の「(２)安全性成績」という ところに19例あったということなどは書いてあるのですが、確かに発見しにくい書き方 になっておりますので、事実を表にするなどして、国内臨床試験成績がまずは事実とし てどうであったかということがもう少し明確になるような形で添付文書に記載させたい と思います。 ○池田部会長　添付文書はどうせこのように厚いものではないので、まとめたときにど ちらの数字を取るか、どういうふうに記載するかというのは結構大事なところですから、 先ほど神谷先生が言われたように、その辺を考えていただいたらいいのではないでしょ うか。 ○機構　整理いたします。ありがとうございます。 ○池田部会長　そのほかいかがですか。今先生方から幾つか御指摘を頂いたのですが、 その点について、特に添付文書の書きぶり等も含めて、機構の方でもう一度整理をして いただて、ザイボックスの輸入承認事項一部変更について問題がないということであれ ば、これについては承認を可として薬事分科会に報告させていただきたいと思います。 よろしいでしょうか。それでは、先ほど先生方から御指摘いただいた点を少し調べて、 しかるべき処置をお願いしたいと思います。ありがとうございました。 　本日の審議事項は以上の２議題でございます。次に報告事項に移りたいと思います。 報告事項の議題については事務局の方から御説明をお願いいたします。 ○事務局　それでは報告事項の議題１、医療用医薬品の再審査結果について御報告いた します。資料3-1〜3-5の医薬品再審査確認等結果通知書「塩酸エピルビシン」、「イン ターフェロン ガンマ-１ａ」、「アレンドロン酸ナトリウム」、「インカドロン酸二ナ トリウム」及び「塩酸グラニセトロン」を御覧ください。これらの品目につきまして、 市販後使用成績調査の成績等に基づいて再審査申請が行われ、審査の結果、薬事法第14 条第２項各号に掲げられている承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち、 効能・効果、用法・用量等の承認事項について変更の必要はないカテゴリー１と判定し たものです。以上でございます。 ○池田部会長　ありがとうございました。ただいまの事務局からの説明について、いか がでしょうか。何か特別に御質問はありますか。守殿委員、どうぞ。 ○守殿委員　書き方の問題です。最初の承認時のままだと思うのですが、「承認の効能 ・効果」の１の記載について、「自覚的並びに他覚的症状の寛解」ということで、これ は対症薬と言いますか、症状を寛解させるだけの薬かなというような印象になります。 イムノマックスには具体的に「腎癌」と書いてあるのですけれども、その辺りから本剤 の効能の書き方がこのままでいいのかなと思います。一般的に抗がん剤の場合はこうい うふうに書くのか、他覚的症状ということで病巣が完全に消失したりする場合もあると いうことも含まれているのか。例えば膀胱腫瘍でしたら取りあえず膀胱癌に注入して予 防的あるいは治療的に使っても消失することもあるのですが、膀胱癌では症状的には余 りないものですから、「他覚的症状」という記載の仕方には少し抵抗があるのですが。 ○池田部会長　機構の方から何かありますか。 ○新薬審査第一部長　抗がん剤の効能・効果の表現に関しては、少し古い時代のものは このような書き方が一般的に行われておりました。この薬が開発された時点はそれほど 古くはないにしても、対象とする薬剤がかなり古いアドリアマイシンだったこともあり まして、表現上横並びで整理をされてきている経緯がございます。そうしたことからの 話でございますので、個々の癌種ごとに見たときに自覚症状はどうで、他覚的なのはど うでというふうに逐一全部整理してやってきているやり方では必ずしもなかったと思い ます。したがいまして、承認時の効能・効果はこのようになっているということなので、 今回再審査の中で表現上の整理はできないかということは確かに御指摘のとおりなので すが、他の薬剤もかなりこういった表現のものがある関係で、表現上の整理については 少し別にやってはどうかという考えもございまして、今こちらの方で検討させていただ いているところです。現状はこのような事情でございます。 ○池田部会長　よろしいですか。非常に不自然な表現ですね。吉田先生、その辺につい て何か一言ございますか。 ○吉田委員　機構の御説明はよく理解できます。内容を変えるということの必然性が効 能・効果でなければ、基本的に承認の言葉も変えられないということですね。 ○新薬審査第一部長　変えられないわけではないのですが、ただ、このものだけやって というよりは類似の表現を使っているものについて表現上の整理をするというアプロー チが必要なのではないかということで検討させていただいております。抗菌薬の効能・ 効果、用法・用量の表現を再評価指定して、学会にも御協力いただいて整理をしたとい う最近の実例がございますので、そうしたアプローチも可能なのではないかということ を少し検討させていただいている状況です。個々の品目の手当をやっていくことも決し てしないわけではないのですが。 ○吉田委員　大分カビ臭いので、変えるならほかの表現も一緒に変えるというのは賛成 します。 ○池田部会長　ありがとうございました。機構という新しい仕組みで随分変わってきて いるものですから、是非御検討いただいて、なるべく早い時期にカビ臭さを一新してい ただけるようによろしくお願いいたします。そのほかに何かございますか。神谷委員、 どうぞ。 ○神谷委員　ついでに便乗したようで申し訳ないのですが、子供のことです。５ページ に「３)特別な背景を有する患者」ということで、症例数は少ないのですが、20例にや ったとあります。これで見ると20例ではなかり副作用も多いという値です。これは再審 査ですから、そういうときにはなるべく入れてほしいということを前からお願いしてい るのですけれども、添付文書を見ますと、大体高齢者の投与とか妊産婦などの後に小児 が付いているのですが、これは付いていません。そこがまず一つございます。 　それから、その小児のことを見ると２ページの左側の「重要な基本的注意」の(７)に 小児に投与するにはということが書いてあるのですが、本来ならばこれは５、６の次へ 入って、そしてこのことを少し書き足して、これは全部がたくさん使うかどうか分かり ませんけれども、そういうことを入れていっていただくことが再審査のときの一つのや り方ではないかと思うのですが、その辺はいかがでございましょうか。 ○池田部会長　いかがですか。 ○審査管理課長　神谷先生が御指摘のように、高齢者、妊産婦、その後に小児というラ インで整理させるのがよろしいかと思います。 ○新薬審査第一部長　これは小児の悪性腫瘍には絶対に使うものだということが前提の 認識になっている薬であるためにこのような書き方になっている可能性がありますの で、その点を確認させていただいて、整理上の問題で整理されるのであれば項を立てる ことも可能かと思います。ただ、項を立てるとそこに経験が十分あるわけではないので、 慎重にということを書いて、それがむしろ臨床での使用に妨げになるようなことがある 場合もございます。その辺は現場実務の影響などもよく検討して対応させていただきた いと思います。 ○池田部会長　ありがとうございました。いずれにしても、これは学会でもいつも話題 になるのですが、小児に対してどうするかという視点をどこかに記載することが大事か もしれませんので、よろしくお願いいたします。そのほかいかがでしょうか。特にござ いませんか。よろしいですか。それでは、ただいまの五つの医薬品の再審査結果の報告 については御確認いただいたということでよろしいでしょうか。ありがとうございまし た。 　本日は以上の議題でございます。事務局から特に何か追加することはありますか。 ○事務局　二点、御報告でございます。まず一つが、前回１月27日の部会で御審議いた だき御了承を頂きました抗インフルエンザ薬リレンザの小児の用法・用量の追加でござ いますが、こちらは２月17日金曜日に承認させていただいておりますので、御報告申し 上げます。それから次回の部会の日程でございますが、もう御案内差し上げております けれども、４月21日金曜日の午後２時から開催させていただきますので、よろしくお願 いいたします。以上でございます。 ○池田部会長　ありがとうございました。それでは、今日は少し時間が早いですけれど も、これで終了させていただきたいと思います。先生方にはお忙しいところお集まりい ただきまして、ありがとうございました。 (　了　) 連絡先：　医薬食品局　審査管理課　課長補佐　佐藤（内線２７３４）