座席表

資料１	抗がん剤併用療法に関する検討会　名簿
資料２	抗がん剤併用療法に関する検討会　運営要綱
資料３	抗がん剤併用療法に関する検討会　ワーキンググループ作業の進行状況

資料４―１	小児悪性固形腫瘍　シスプラチン
資料４―２	小児悪性固形腫瘍　カルボプラチン
資料４―３	ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、ウイルムス腫瘍とその他の腎原発悪性腫瘍　アクチノマイシンＤ

資料４−４−１	乳癌　ＥＣ療法、ＣＥＦ療法
資料４−４−２	乳癌の術後化学療法におけるシクロホスファミドの使用状況について

資料４−５

悪性腫瘍薬（シスプラチンなど）投与に伴う消化器症状（悪心・嘔吐） 　デキサメタゾン（内服）、リン酸デキサメタゾン（注射）

資料５	悪性リンパ腫におけるメチルプレドニゾロン（ＥＳＨＡＰ療法）の使用経緯・状況について

資料６−１	悪性骨・軟部腫瘍におけるイホスファミドの用量上限値について（企業意見）
資料６−２	悪性骨・軟部腫瘍におけるイホスファミドの用量上限値について（医療現場意見）

資料７	抗がん剤併用療法の適応拡大スキーム進捗状況について

２．

抗がん剤併用療法に関する検討会ワーキンググループからの報告について（報告書案） 【ＷＧでの検討内容について】（資料３） ○ 　事務局より以下の説明があった。 　・ 前回の検討会以降２回のワーキンググループを開催し、第２バッチの１６候補品目について報告書の作成作業を行った。 　・ ワーキンググループにおいて、報告書の内容等の検討を行い、整備状況から見て５つの療法の報告書について本日の検討会に上程することとした。 【小児固形腫瘍　シスプラチン】（資料４−１） ○ 　国立病院機構九州がんセンターの永利義久参考人より以下のような説明があった。 　・ 小児悪性固形腫瘍（横紋筋肉腫、神経芽種、肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍、腎芽腫など）への効能拡大及び用法・用量追加について報告書を作成。 　・ 公知の取扱いについては、疾患毎の海外公表論文、教科書、peer-review journalに掲載された総説、メタ・アナリシス、診療ガイドラインに示されたエビデンスにより、有効性、安全性及び投与量について医学・薬学上公知と判断した。 　・ 横紋筋肉腫については、標準療法であるVAC療法（ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、シクロホスファミド）とVAC療法にドキソルビシン、シスプラチンを組み込んだ場合及びVAC療法にドキソルビシン、シスプラチン、エトポシドを組み込んだ場合を比較して、何れにおいても同等の治療成績が得られた。 　・ 髄芽腫については、多くの臨床試験（半数程度）において、シスプラチンが組み込まれており、重要な薬剤の一つと考えられる。 　・ 小児悪性固形腫瘍に対し、現在、承認が得られている薬剤はごく限られており、現行の承認薬剤のみでは、十分な治療成績を得ることは困難である。 　・ 国内における使用状況については、無作為化比較試験はなく、症例報告等のみである。 　・ 安全性については、少なからず治療関連死が存在すること、また、腎障害、聴力障害をおこしうることがあるため、がん化学療法に十分な知識と経験を有する小児科医が使用するか、その様な医師の指導下において使用するべきである。 ○ 　質疑応答 　・ （質問）用法・用量の記載について、現行の承認用法・用量のF法、G法との違いが分かるような記載にしていただきたい。→（回答）審査の段階で記載内容については整理する。 　・ （質問）国内では症例報告のみで、臨床試験の論文が公表されていないが、小児悪性固形腫瘍に対して適応が無かったことが理由か。→（回答）海外で報告済であり、新規性に乏しいため論文として報告されていない。 　・ （質問）小児に対するシスプラチンの薬物動態のデータはないのか。→（回答）現在のところない。 　・ （質問）日本人に対する投与量を設定した根拠は。→（回答）神経芽腫日本人小児に対し投与した量を根拠に設定した。（論文２３，論文２４） 【小児固形腫瘍　カルボプラチン】（資料４−２） ○ 　日本大学医学部附属板橋病院の陳基明参考人より以下のような説明があった。 　・ 小児悪性固形腫瘍（神経芽種、ユーイング肉腫、網膜芽腫、肝芽腫、ウイルムス腫瘍、中枢神経系肺細胞腫）への効能拡大及びICE（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）療法とビンクリスチン、エトポシド、カルボプラチン併用療法におけるカルボプラチンの用法・用量追加について報告書を作成。 　・ 公知の取扱いについては、疾患毎の海外公表論文、教科書、peer-review journalに掲載された総説、メタ・アナリシス、診療ガイドラインに示されたエビデンスにより、有効性、安全性及び投与量について医学・薬学上公知と判断した。 　・ カルボプラチンは、ほとんど全ての小児悪性固形腫瘍に対し、第一、第二選択の併用療法に含まれる重要な薬剤である。 　・ カルボプラチンは、シスプラチンと比較して治療効果は同等で、腎毒性、聴力障害の頻度は低く、治療による蓄積毒性等でシスプラチンの継続投与が困難な患者に対しても使用が可能である。 　・ 安全性については、腎障害、聴力障害をおこしうることがあるため、がん化学療法に十分な知識と経験を有する小児科医が使用するか、その様な医師の指導下において使用するべきである。特に、再発例、難治例では、シスプラチン等腎障害性の薬剤が大量に投与されていることもあり、このような症例に対しカルボプラチンを使用する際には、投与量、投与期間について特に留意する必要がある。 　・ 投与量の妥当性については、米国のPediatric Oncology Group（POG）及びChildren Cancer study Group（CCG）の論文より妥当であると判断できる。 ○ 　質疑応答 　・ （質問）カルボプラチンの投与量についてはAUCで規定されていることが多いが、体表面積（mg/m2）で規定した根拠は。→（回答）海外の論文等において体表面積（mg/m2）換算で報告されている。AUC設定と体表面積（mg/m2）設定に大きな違いはないと考えられる。 　・ （質問）前治療でシスプラチンが使用されている場合、腎障害の発生頻度が高くなることが考えられるので、何らかの注意喚起が必要ではないか。→（回答）腎機能の状況を見ながら投与量の調整を行うよう報告書に追記する。 　・ （質問）薬事法上の承認が得られると、広く使用されるようになるので、投与量に幅を持たせた方が良いのではないか。→（回答）投与量については、米国のPOG及びCCGの論文を根拠に設定した。また、投与量の設定については、医師の裁量できちんと判断して使用すべきと考える。 　・ （質問）ICE療法及びビンクリスチン、エトポシド、カルボプラチン併用療法におけるカルボプラチンの投与量について報告書が作成されているので、カルボプラチン以外の薬剤についても検討する必要があるのではないか。→（回答）カルボプラチン以外の薬剤については、今までの検討会で審議されており、それらで対応可能である。 【ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、ウイルムス腫瘍とその他腎原発悪性腫瘍　アクチノマイシンＤ】（資料４−３） ○ 　国立がんセンター中央病院の牧本敦参考人より以下のような説明があった。 　・ ユーイング肉腫、横紋筋肉腫への効能拡大及びユーイング肉腫、横紋筋肉腫、腎芽腫、その他の腎悪性腫瘍への用法・用量（１回投与法）追加について報告書を作成。 　・ 公知の取扱いについては、疾患毎の海外公表論文、教科書、peer-review journalに掲載された総説、メタ・アナリシス、診療ガイドラインに示されたエビデンスにより、有効性、安全性及び投与量について医学・薬学上公知と判断した。 　・ 横紋筋肉腫については、VAC療法（ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、シクロホスファミド）が標準療法として位置づけられている。 　・ 安全性については、肝中心静脈閉鎖症（VOD）の報告があり、治療関連死も少なからず存在するため、がん化学療法に十分な知識と経験を有する小児科医が使用するか、その様な医師の指導下において使用するべきである。 　・ 投与量の妥当性については、ウイルムス腫瘍において現行の0.015mg/kg/d×5日間と0.045mg/kg/d×1日間を比べて成績はほぼ同程度と結果が出ている。また、入院期間の短縮及び医療費の軽減の観点からも、妥当であると判断できる。 【乳癌　EC（エピルビシン、シクロホスファミド）療法、CEF（シクロホスファミド、エピルビシン、５−フルオロウラシル）療法】（資料４−４−１、資料４−４−２） ○ 　国立がんセンター中央病院の藤原康弘参考人より以下のような説明があった。 　・ エピルビシン、シクロホスファミドの乳癌に対する用法・用量の追加について報告書を作成。 　・ 疾患毎の海外公表論文、教科書、peer-review journalに掲載された総説、メタ・アナリシス、診療ガイドラインに示されたエビデンスにより有効性、安全性及び投与量について医学・薬学上公知であると判断した。 　・ カナダの臨床試験グループであるNCIC−CTGにより、従来のCMF（シクロホスファミド、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）療法よりCEF療法の方が５年無再発生存率において有意に優れていることが示されている。 　・ 国内において、CEF療法（エピルビシン100 mg/m2群）の安全性の検討が行われ、海外での有害事象の頻度及び重篤度に相違は見られなかった。 　・ 安全性については、化学療法に熟知した医師が、主な有害事象である骨髄抑制、粘膜炎、悪心・嘔吐及び心毒性、二次性白血病などの晩期毒性にも十分に注意して治療を行うのであれば担保できると考えられる。 　・ 投与量の妥当性については、CEF療法のエピルビシン50 mg/m2群と100mg/m2群との第III相無作為化比較試験において、100mg/m2群が有意に優れていた。 　・ 報告書は、エピルビシンのエビデンスを中心に作成されているため、乳癌の術後化学療法におけるシクロホスファミドの投与量の妥当性について、補足説明があった。（資料４−４−２） ○ 　質疑応答 　・ （質問）エピルビシンについて、転移性乳癌治療に使用する際は必ずしも100 mg/m2を使用しないので、初期治療で使用する際の投与量と異なることについて注意を喚起する必要があるのではないか。→（回答）転移性乳癌治療に関するエビデンスについて、ワーキンググループにて再度検討する。 【悪性腫瘍薬（シスプラチンなど）投与に伴う消化器症状（悪心・嘔吐）　デキサメタゾン（内服）、リン酸デキサメタゾン（注射）】（資料４−５） ○ 　国立がんセンター中央病院の藤原康弘参考人より以下のような説明があった。 　・ デキサメタゾンの悪性腫瘍薬（シスプラチンなど）投与に伴う消化器症状（悪心・嘔吐）に対する適応拡大及び用法・用量の追加について報告書を作成。 　・ 有効性、安全性及び投与量について医学・薬学上公知であるかについては、疾患毎の海外公表論文、教科書、peer-review journalに掲載された総説、メタ・アナリシス、診療ガイドラインにより判断した。 　・ 国内においても、無作為化比較試験が報告されており、一般臨床の場で広く使用されている。 　・ 投与量の妥当性については、デキサメタゾン4mg、8mg、12mg、20mgを投与する無作為化比較試験が行われ、20mg投与が最も優れていた。 　・ また、シスプラチン以外の抗がん剤投与に対するデキサメタゾンの投与量を決定するため、デキサメタゾン24mg、8mg、初回に8mg投与し6時間毎に4mgを4回投与する3群間（全例でオンダンセトロン8mg、デキサメサゾン4mgを1日2回　2日目〜5日目の投与がおこなわれた。）で無作為化比較試験が行われ、それぞれの群間において差が認められなかったことより、シスプラチン以外の抗がん剤に対しては8mgの投与が推奨される。 【まとめ】 　・ 本日上程された５候補品目については本検討会の了承が得られた。 　・ 本検討会での意見を踏まえ、事務局及びワーキンググループで再度修正を行い、修正後の報告書については、座長に一任とする。

３．

これまでに検討された療法について 【悪性リンパ腫に対するメチルプレドニゾロンの使用経緯・状況について】（資料５） ○ 　事務局より以下のような説明があった。 　・ ７月２３日に開催された第５回検討会で審議された、「悪性リンパ腫に対するシスプラチンを含んだ化学療法」のうち、ESHAP（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シスプラチン、シタラビン）療法に使用するメチルプレドニゾロンは適応外使用となっている。 　・ 報告書においては、メチルプレドニゾロンのエビデンスについて特記していなかったため、使用状況及び経緯についてワーキンググループにて取りまとめをおこった。（資料５） 　・ メチルプレドニゾロンは長い使用経験と十分な使用実績を持っており、第５回検討会に上程した報告書にあるように効能拡大及び用法・用量の追加が望まれる。 　・ 本日の検討会において了承が得られれば、関係製造企業に対して承認内容の一部変更申請をするよう指導したい。 【悪性骨・軟部腫瘍に対するイホスファミドの上限値について】（資料６−１、資料６−２） ○ 　塩野義製薬より以下のような説明があった。 　・ イホスファミド単独投与の上限値を10g/m2と設定すべきとした根拠について、臨床成績に基づいて説明。 　・ 14g/m2以上の投与量については、比較試験が行われておらず、エビデンスが不十分であると考える。 　・ 12g/m2以上の投与例全例において、G-CSFを併用しない場合、グレード３，４の好中球減少が認められる。また、尿路・腎障害については、メスナを併用してもファンコニー症候群、重度の代謝性アシドーシスが認められる。 　・ 海外（ドイツ）における１コース投与量の上限値（8g/m2）及び既承認用法・用量における上限値（15g/body）より、上限値の10g/m2は妥当であると考える。 ○ 国立がんセンター中央病院の川井章参考人より以下のような説明があった。 　・ イホスファミド単剤投与の上限値を14g/m2と設定した根拠について説明。 　・ ５月７日に開催された第３回検討会で審議された、「悪性骨・軟部腫瘍に対するイホスファミドを用いた化学療法」の引用文献に加え、上限値14g/m2の根拠を示す論文の提出があった。（資料６−２） 　・ 医療現場サイドとしては、これまでに示したエビデンスにより、上限値14g/m2は妥当であると考える。 ○ 討議及び意見 　・ 悪性骨・軟部腫瘍に対するイホスファミドの上限値については、本検討会の趣旨から考えると、医療現場のニーズに応えるようにすべきではないか。 　・ 使用にあたっては、医師が責任を持って使用するべきである。 　・ 市販後の対応が重要であるので、関係学会にも協力をお願いし、市販後対策を行っていく必要がある。 　・ イホスファミドの上限値については、単剤で使用する場合と併用して使用する場合とを区別して審議していただきたい。 【まとめ】 　・ 悪性リンパ腫に対するメチルプレドニゾロンについては検討会の了承が得られた。 　・ 悪性骨・軟部腫瘍に対するイホスファミドの上限値については、検討会の場では結論に達しなかったが、その後、当該製薬企業において、エビデンスを精査し、単剤投与においては、最大用量を14g/m2とするのが適切であるとの結論に達した。その旨を検討会委員に連絡し、了承を得た。

４．

その他 【抗がん剤併用療法の適応拡大スキーム進捗状況について】（資料７） ○ 　これまでに検討会において審議された品目について、事務局より以下のような説明があった。 　・ パミドロン酸二ナトリウムの乳癌の骨転移に対する効能拡大については承認の手続き中である。 　・ 乳癌（ドキソルビシン）、骨・軟部腫瘍（イホスファミド、メスナ、ドキソルビシン）、小児固形癌（イホスファミド、メスナ、ドキソルビシン）、悪性骨腫瘍（シスプラチン、ドキソルビシン）、子宮体がん（シスプラチン、ドキソルビシン）については、審査が終了した。まもなく薬事・食品衛生審議会　医薬品第二部会で評価をうける予定。 　・ 骨髄腫（ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン）、頭頸部がん（フルオロウラシル）、脳腫瘍（プロカルバジン、ビンクリスチン）、大腸がん（フルオロウラシル、レボホリナートカルシウム）については、現在審査中である。 【今後の予定について】 　・ 第８回検討会は、２月７日に開催する予定。