03/11/25 薬事・食品衛生審議会医療機器・体外診断薬部会　平成１５年１１月２５日議事録 薬事・食品衛生審議会 医療機器・体外診断薬部会 議事録 １．日時及び場所 　　平成１５年１１月２５日（火）　１６：１５〜 　　浜松町東京會舘　チェリールーム ２．出席委員（１０名）五十音順 　　池　田　研　二、　小　野　哲　章、　許　　 俊　 鋭、◎桜　井　靖　久、 　　澤　　　　　充、　富　田　基　郎、○中　原　一　彦、　仁　田　新　一、 　　村　 田　　 啓、　山　口　照　英 （注）　◎部会長　○部会長代理 　 欠席委員（４名） 岡　部　信　彦、　鎌　倉　史　郎、　櫻　井　秀　也、　橋　本　信　夫 ３．行政機関出席者 　　鶴　田　康　則（大臣官房審議官）、　岸　田　修　一（審査管理課長）、 　　北　條　泰　輔（医療機器審査管理官）、　豊　 島　　 聰（審査センター長）他 ４．備　　考 　　本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。 ○医療機器審査管理官　それでは医療機器・体外診断薬部会の方に入らせていただきま す。医療材料部会の委員の先生方におかれましては参考委員として御同席いただくか、 あるいは後ろの方又は席を外していただいても結構でございます。恐縮ではございます が、よろしくお願いいたします。それでは桜井部会長、以後の進行をお願いいたします。 ○桜井部会長　それではまず資料の確認と、資料作成に関与された委員の先生の御報告 をお願いします。 ○事務局　それでは資料の確認をさせていただきます。資料４はあらかじめお送りして いるものでございます。当日配付の資料５は医療機器・体外診断薬部会報告品目でござ います。資料６は医療機器・体外診断薬部会再審査報告一覧でございます。なお、審議 品目の資料作成に関与された田野委員におかれましては、席を外していただいておりま す。以上です。 ○桜井部会長　審議事項の議題１でございますが、お手元のビズラスＰＤＴシステム 690Ｓの輸入承認の可否及び再審査期間の指定についてということでお願いいたします。 それから報告事項は医療用具の６件だそうであります。それでは審査センターから御説 明をお願いいたします。 ──　スライドによる説明　── ○事務局　審査センターより御説明申し上げます。本日スライドを御用意いたしました ので御覧ください。資料４についての審議です。よろしくお願いいたします。本品の審 査においては医薬品医療機器審査センター審査第四部での審査に当たり、御覧のように 荒井委員、小野委員の２名の専門委員の御意見をちょうだいいたしました。 　本品の外観写真をお示しいたします。前方の方に置いておりますが、本日は見本を御 用意いたしましたので御覧ください。本品は眼科領域において、中心窩下脈絡膜新生血 管を伴う加齢黄斑変性症の患者に対して、光感受性物質である医薬品ベルテポルフィン と共に用いて光線力学的療法(ＰＤＴ)を行う際に使用する半導体レーザ装置でありま す。ＰＤＴの具体的な療法としては、ベルテポルフィンを10分間かけて静脈内投与して、 投与開始から15分後にベルテポルフィンが分布した脈絡新生血管にレーザの照射を開 始いたします。レーザ照射により活性化されたベルテポルフィンは活性酸素を生成し、 この活性酸素が新生血管内皮細胞を破壊、壊死させることにより、失明の原因となる新 生血管を閉塞するというものです。 　ベルテポルフィンを用いたＰＤＴシステムは、国内ではスライドにお示しした３社で 共同開発が行われ、日本チバガイギー株式会社はベルテポルフィンを、カール ツァイス 株式会社及び□□□□□□□□□□がレーザ装置を開発いたしております。ベルテポル フィンは審査第二部にて審査がなされ、平成15年８月８日に医薬品第一部会にて審議、 平成15年９月22日に薬事分科会に報告、平成15年10月16日に承認されました。審査 センターにおいて本品を審査するに当たりましては、ベルテポルフィンの光励起に用い られるレーザ照射装置としての必要な品質、有効性、安全性が確保されているか否かを 中心に評価いたしました。 　本品は米国、ＥＵ、カナダなどにおいて許可、使用されており、2002年１月現在の累 積販売台数は750台であります。共同治験品目である□□□□□□□製レーザ照射装置 と合算すると、累積販売台数は合計1,650台です。 　規格及び試験方法については御覧のとおり設定されておりまして、すべての試験に適 合することを確認し了承しております。 　電気的安全性試験として、電源入力試験、保護接地回路の抵抗試験、温度試験、連続 漏れ電流及び患者測定電流試験、耐電圧試験が実施されており、試験結果において問題 は認められなかったことを確認、了承しております。また、IEC60601-1-2に対する適合 性も確認しております。 　生物学的には細胞組織とレーザ自体との間には相互作用がなく、ベルテポルフィンが 投与されない限りレーザは何ら効果を表しません。また、本品が眼に直接接触すること もありませんので、平成７年６月27日薬機第99号「医療用具及び医療材料の基礎的な 生物学的試験のガイドライン」による安全性試験データは不要と判断され、実施されて おりませんが、レーザ照射のみでは傷害を及ぼさないことを確認するために御覧のよう な検討がなされておりまして、安全性に問題がないことを確認、了承しております。 　本品の性能を裏付ける試験といたしまして、発振波長、出力密度分布測定、出力の精 度、治療スポットサイズの各試験が実施されておりました。これらの試験結果より、本 装置は689±３nmの波長域のレーザを発振し、必要な出力密度600mW/c平方メートルの維 持が可能であることが示されております。また、本装置から発振されたレーザ出力の精 度は最大偏差が10％未満であり、治療スポットサイズの精度は±５％以内であることが 示されております。 　臨床試験成績に関する資料といたしまして、国内では「第III相試験：加齢黄斑変性症 患者における試験」、国外試験として「加齢黄斑変性症患者における第III相試験」、「よ り広範な加齢黄斑変性症患者における第III相試験」が提出されておりました。これらは 日本チバガイギー株式会社、カール ツァイス株式会社、及び□□□□□□□□□□の共 同で試験がなされました。これらの資料は医薬品ビスダイン静注15mgの申請時に添付資 料として提出され、審査第二部にて審査がなされております。審査第二部における医薬 品ビスダイン静注15mgの審査結果を本品の審査報告書の「ヘ」項に記載しておりますの で、御参照ください。 　審査センターは、日本人は欧米人に比べ網膜に含まれるメラニンが多い傾向にあるが、 長時間照射による熱発生などのリスクをどのように評価しているのか説明を求めまし た。日本人と欧米人との直接比較は実施しておりませんが、海外のＡＭＤ患者を対象と したＴＡＰ試験において虹彩色の濃淡で群間比較を行っております。ベルテポルフィン 投与群における眼に関する有害事象の発現率は、虹彩色の濃い患者群では43.0％、虹彩 色の薄い患者群では35.6％であり、これらの結果に対し統計学的に有意な差は認められ ませんでした。したがって、網膜に含まれるメラニン量の差は、直接レーザ照射による 熱発生などの有害事象の発現率に影響を及ぼさないと考える旨回答があり、審査センタ ーはこれを了承いたしました。 　また審査センターは、実際に使用される照射スポットサイズ範囲内における眼の焦点 距離の個人差に対する安全性について、ANSI Z136.1-2000規格に基づき考察するよう求 めました。申請者からは、ANSI Z136.1-2000規格の公式を用いて焦点距離が17mmであ る標準眼と標準眼以外に分けて考察し、回答してまいりました。その概要をスライドに お示しいたします。 　標準眼の場合エネルギー密度50J/c平方メートル及び出力密度600mW/c平方メートルで は、全スポットサイズにおいて網膜上のＭＰＥ以下、すなわち安全限界以下でありまし た。眼の焦点距離が17mm以外の場合、計算上は17.81mm以下の焦点距離を持つ眼に対する 網膜上ＭＰＥ値は50J/c平方メートル以上となりますが、ANSI Z136.1-2000のセクション Ｇ1.3に基づき、このＭＰＥを超える露光に当たった場合でも網膜表面に損傷を来すこと は考えにくく、治療的ベネフィットを考えた場合、このＭＰＥ値を超える露光量を用い てもよいと考える旨説明がございました。また、関連規格である「医療施設におけるレ ーザの安全な使用に関する米国規格ANSI Z136.3-1996」のセクション1.1「範囲」では、 「ここに含まれる規制手段は、診断、治療、医科・歯科の研究を目的として、有資格の 医療従事者により、又はその指示により、対象者に対して意図的に用いられるであろう いかなる種類のレーザ照射の使用をも制限又は限定することを意図したものではない」 と述べられていること。さらにＴＡＰ試験には、17mm以外の焦点距離を持った患者が含 まれており、この患者群において有効性及び安全性が確認されていること。以上より、 眼の焦点距離が標準の17mmである患者はもとよりそれ以外の焦点距離を持った患者に対 しても、本治療は有効かつ安全であると考えられるという回答があり、これを了承いた しました。 　また審査センターは、レーザ連続照射時間83秒に対する安全性について、同様にANSI Z136.1-2000規格に基づき考察するよう求めました。これに対して申請者からの回答で は、ANSI Z136.1-2000規格の公式を用いると、照射時間が83秒であるときベルテポル フィン療法の出力密度600mW/c平方メートルはＭＰＥより低く、この安全限界をかなり 下回っていることが確認できるため、安全性は担保されているという回答があり、これ を了承いたしました。 　また審査センターは、レーザ照射スペックを波長689nm、エネルギー密度50J/c平方メ ートル、出力密度600mW/c平方メートル、照射時間83秒と決めた理由について説明するよ う求めました。申請者からはスライドにお示ししたような回答がなされました。まず、 レーザの波長689nmは、ベルテポルフィンの開発に当たり開発者であるＱＬＴ社が実施し た「吸収スペクトラムの検討」、「細胞毒性作用の検討」、「皮膚障害作用の検討」、 「抗腫瘍作用の検討」の結果より、妥当であるとの判断がなされたものであります。次 に、レーザ照射スペックについても、ベルテポルフィンの開発に当たり開発者であるＱ ＬＴ社が実施した「ＣＶ-001の投与量と光線の照射時期に関する検討」、「光線の照射 出力に関する検討」、「光線の照射エネルギーに関する検討」の結果より定めました。 加えてベルテポルフィンのサル実験モデルにおける至適投与量及び光線の照射時期が検 討されまして、その結果を踏まえて海外試験にて、中心窩下ＣＮＶ患者における第I/第 II相試験が実施され、中心窩下ＣＮＶを有する患者を対象に安全かつ有効に使用できる 治療条件について検討がなされております。以上の検討を踏まえて、レーザ波長、エネ ルギー密度、出力密度、照射時間が決められたとの回答があり、審査センターはこれを 了承いたしました。 　審査センターでは提出された申請内容について以上のとおり審査した結果、性能、使 用目的、効能又は効果欄の使用目的をスライドにお示ししたとおりとし、承認して差し 支えないと判断いたしました。また、承認条件については本ＰＤＴによる視力低下等の リスク、施行後の光過敏反応の発現等の特殊性を踏まえ、ベルテポルフィンと同様の内 容にしております。再審査期間に関しましては、本品は新使用方法医療用具であること から３年間の調査を実施することが必要であると考えております。さらに、生物由来製 品又は特定生物由来製品については非該当と判断いたしました。 　桜井先生より、83秒という比較的長い時間術眼を動かさないでいることは難しいが、 その場合の有効性に問題はないのか、またベルテポルフィンの局所への吸収・蓄積に個 人差があった場合でも、83秒照射という一定時間に問題はないのか、以上の二点につい て御質問を頂きました。 　眼球の固定は治療眼への検査用コンタクトレンズの接触、及び非治療眼の固視灯の固 視により行い、治療眼の動きを制御いたします。さらに、医師が必要と判断した場合に は球後麻酔を併用いたします。レーザの照射は病変部の最大径に１mmプラスした範囲に 行われるので、微少な眼球固定の不良はこのマージンによりカバーされます。術者は治 療部分を常に観察しながらレーザの照射を行うため、眼球が動いた場合などレーザ照射 が不適当と判断された場合には、フットスイッチから足を離すことで照射を中断するこ とが可能です。レーザ照射の83秒間のカウントはフットスイッチを離している間は止ま り、中断しても合計83秒間照射後に終了するようにプログラムされております。レーザ 照射の中断に関しては、海外臨床試験の結果により考察がなされておりまして、治療に 影響を及ぼさないとされています。以上を踏まえて、83秒のレーザ照射に治療効果は保 たれると考えられます。 　ベルテポルフィンの局所への吸収・蓄積に関する個人差について御説明いたします。 一般的に全身投与される医薬品は、一定量の薬剤を投与したとしても投与後の血中濃度 には個人差が認められます。ほかの多くの医薬品と同様に、ベルテポルフィンを用いた ＰＤＴは投与後の血漿中濃度において個人差があったとしても、安全かつ有効に使用で きる治療幅を持っております。第I相、第II相臨床試験により治験条件の設定がなされ ております。本試験において50J/c平方メートルの照射条件の場合、倍の薬剤量12mg/平 方メートルにおいても安全上問題が認められなかったため、ベルテポルフィンの局所へ の吸収・蓄積が通常より多い患者に83秒間照射した場合でも、安全性上問題がないと考 えられます。有効性に関しては、国内外の第III相試験において大多数の患者に対して 有効であったことから、83秒間のレーザ照射は有効性に関しても大きな問題はないと考 えております。 　また、許先生より、中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症の患者に対して、 光感受性物質であるベルテポルフィンと共に用いられるＰＤＴを行う装置として輸入承 認されるべきものと考える旨の御意見を頂きました。それと併せて本ＰＤＴ後の再発、 再治療率が非常に高いものがあり、３か月以内の間隔で再治療を実施しても視力維持に 対する有効性が認められていないことから、市販後調査において更に詳細なメカニズム を明らかにし、再治療適応基準、適応除外基準を明らかにするべきものと考えるという 御意見をちょうだいいたしました。 　鎌倉先生よりは、ベルテポルフィン投与の安全性が確認されていれば承認しても差し 支えないと考える旨の御意見をちょうだいしております。勝呂先生、北畠先生よりは、 特に問題はないというコメントをちょうだいしております。また、専門協議に御参画い ただいた荒井先生より本日書面にて御意見をちょうだいしておりまして、基本的に問題 ないと考えている旨いただいております。以上でございます。御審議のほどよろしくお 願いいたします。 ──　富田委員退席　── ○桜井部会長　では、この件についてコメントを頂ければと思いますが、いかがでしょ うか。これは澤先生が御専門ですね。 ○澤委員　この疾患そのものが幾つかの疾患を含むものと私はとらえておりまして、先 ほどの許先生からのお話の再発率が高いのではないか、また適応を検討しなければいけ ないのではないかというのは御指摘のとおりで、同じ診断名でありながらこの療法があ る程度効かない症例というのも、今の眼科の知識も分かりつつあります。ですから、こ ういう治療法が一つの選択肢として承認されれば、こういう疾患を持つ患者にとっては、 また我々治療側にも非常に有効である、役に立つと私は考えております。以上です。 ○桜井部会長　安全性については先生のお考えでは特に…。 ○澤委員　きちんとこの適応を守って行うということでよろしいのではないかと思いま す。 ○桜井部会長　ほかに何かコメントはございますか。どうぞ。 ○仁田委員　プラセボと本法で再発率に関して10％とか20％とか、そのぐらいの違いし かないような記載があるのですよね。その辺はこの方法論を少し改良するとか何かとい うことで、もっと進歩する可能性はあるのでしょうか。 ○澤委員　あるかとも思います。ただ、治療法の根本的なところは、光感受性を有する 薬剤にレーザを照射して活性酸素を出すというものです。したがって、最初の審査セン ターからの問いかけにありましたように、光の照射量、色素の量などでどのようにその 発生量が変わっているかというのは、正直なところは分からないのです。また、ある程 度熱に変わるという治療法も一つあるのですが、そういった場合も実際にはそこの熱は 測れない状態で使用されています。ですから、そういったモニターがもっと進歩すれば 更にこの有効性も、プラセボとの差が明らかになるのではないかと思います。とにかく 眼底は眼組織の一番後ろのところに位置し、モニターができないということもあります ので、やはり今後３年間のデータを蓄積することで、この点がもう少し明らかになるの ではないかと私自身は考えております。 ○許委員　頂いた資料の29ページに、プラセボと本治療の平均視力スコアの変化という ことで三つのスタディーがございます。その中で余り大きなサイズの違いはないのです けれども、二番目の「Minimally classic ＣＮＶ」というスタディーで有意差が出てい ないと。そのコメントとして下段に、「Minimally classic ＣＮＶで有効性が認められ なかった原因として、病変サイズの大小が考えられ、病変サイズが小さい場合(４disk area以下)にはMinimally classic ＣＮＶの場合にも視力に対する改善効果が認められ た」ということで、次のページにデータがございまして、病変のサイズを「４ＤＡ以下」 と「４ＤＡ超」となさっています。私が適応基準と申し上げたのは、このデータから見 れば病変のサイズに関する市販後の調査、この二番目のスタディーで有意差が出ないと いけないと思います。その原因が病変のサイズだと記するならば、病変のサイズに関し て適応基準を更に細かく検討していく必要があるだろうと考えてコメントさせていただ きました。 ○桜井部会長　ありがとうございました。何かそれに対してありますか。 ○事務局　それでは審査センターからコメントさせていただきます。許先生から頂いた 御指摘の点につきましては、今後この品目が承認になった際にはということになります けれども、市販後調査の中で特に企業の方で見ていっていただきたいと思います。以上 です。 ○桜井部会長　よろしいでしょうか。このスコアは照射後どのくらいの時点で調べた結 果なのですか。「12か月後」、「24か月後」と書いてありますね。一応２年間は追跡し ているということですね。これは例えば視力の回復そのものはさることながら、進行を 遅くするなどという複利的な効果はあるのですか。それはまだ分からないですか。 ○澤委員　おおむね視力、視機能はダウンヒルの疾患ですので、視力がそこでとどまる ことができれば効果があると判定してもいいのかなと考えられます。ただ、無治療であ る程度ずっと維持できるというものもありますので今、許先生からありましたように疾 患をクラシカルとかオカルトタイプとか、いろいろなところで分類をしながらその病態 を検討しているというところであります。また、サイズがこれだったらばある程度進行 しないなどということも分かりつつあるのですが、何せこの加齢黄斑変性という病名で くくると一般的には視力が悪化するということで、有効な視力を持つためということの 範囲でいえば、現在、失明原因のトップに躍り出てこようとしているという状況であり ます。 ○桜井部会長　たしかベルテポルフィンというのは、オーファンドラッグのような形で 承認されているのですね。私はこの数はもっと多いのかと思っていたのですが、病気の 症例数は割合少ないのですか。 ○澤委員　症例数は多いです。ただ、すべてにこの治療法が適応になるのかというとそ うではなく、結局眼科医の方で治療法、適応に関する講習会を開いて使うという形での 承認になっていると聞いておりまして、限定して使っていくという状況なので、最初は 眼科医の方でもある程度慎重に例数を選んでいくというコンセンサスであると思いま す。 ○桜井部会長　ほかに何か御意見はございますか。特になければ、承認ということで取 り扱ってよろしいでしょうか。どうもありがとうございました。それでは再審査の結果 についてということで御報告が幾つかありますので、よろしくお願いいたします。 ○事務局　それでは審査センターより御報告させていただきます。本日医療機器・体外 診断薬部会に御報告させていただく議題は二つございまして、議題１が新規に承認をし たものでございます。資料５が該当しております。また議題２といたしまして、再審査 の結果について御報告させていただきます。これは資料６でございます。 　まず資料５を御覧いただきたいのですが、こちらにつきましては平成15年８月１日よ り平成15年10月31日までの間において、薬事・食品衛生審議会の各委員の先生方に御 参画いただいて専門協議を開いた結果、承認しても良いという御意見を頂いたものでご ざいます。もちろん部会で御審議いただいた品目については除いてございますが、医療 機器・体外診断薬部会関係でいいますと医療機器関係がペースメーカ等の４件、体外診 断薬関係が２件となっております。 　その次の資料６でございますが、こちらについては同じく専門協議の結果を踏まえて 再審査が行われたものでございまして、総数17件になっております。内訳といたしまし てはペースメーカが７件、アブレーション装置などが４件ございまして、承認事項の一 部変更の必要がないと判断されたものでございます。 　資料５、６共に個別品目の御説明は省略させていただきますが、何かございました場 合には後ほど事務局の方に御連絡いただければと考えております。よろしくお願いいた します。 ○桜井部会長　ただいまの件はいかがでしょうか。何か御意見はございますか。それで は特にないようですので、審議事項と報告事項は以上でございます。事務局から何か御 連絡はございますでしょうか。 ○医療機器審査管理官　特にございません。 ○桜井部会長　ありがとうございました。それではこの部会は閉会でよろしいのですね。 ○医療機器審査管理官　ありがとうございました。引き続きまして医療材料部会の方に 入らせていただきたいと思います。医療機器・体外診断薬部会のみの委員の方はこれで お帰りになっていただいて結構でございますので、よろしくお願いいたします。 (　了　) 連絡先：　医薬食品局　医療機器審査管理室　室長補佐　束野（内線２９１２） - 1 -