II　胸膜及び腹膜以外の中皮腫についての検討

１　胸膜及び腹膜以外の中皮腫

　胸膜及び腹膜以外に中皮腫が発生する部位としては心膜及び精巣鞘膜がある。
　心膜は心臓及び大血管の起始部を覆い、臓側心膜と壁側心膜の２層からなる。
　男の生殖腺を精巣（睾丸）といい、精巣及び精巣上体を被う鞘膜を精巣鞘膜と呼び、心膜と同様、２層からなる。
　心膜原発の中皮腫は『疾病、傷害などの死因統計分類提要 ICD-10 準拠』では『C45.2 心膜中皮腫』に分類され、精巣鞘膜原発の中皮腫は後腹膜や縦隔原発の中皮腫とともに『C45.7 その他の部位の中皮腫』に分類される。1995年から2001年までの７年間の死亡数はそれぞれ37例、103例であり、同期間の胸膜中皮腫 2,739例、腹膜中皮腫 369例に比べても少ないことがわかる（表１）。

　Hillerdal(1983)は欧米の医学雑誌に1982年までに報告された4,710例をレビュウしているが、それによると、中皮腫の発生部位は、胸膜 4,181例(88.6%)、腹膜 454例(9.6%)、胸腹膜 30例(0.6%)、心膜 33例(0.7%)、精巣鞘膜 9例(0.2%)、不明 3例(0.1%)であったと述べている。
　村井(2001)は1956年から1996年までの日本病理剖検輯報に報告された中皮腫の発生部位は、胸膜 1,213例(68.0%)、腹膜 431例(24.1%)、心膜 108例(6.1%)、精巣鞘膜 6例(0.3%)、その他 28例(1.6%)であったと報告している。
　1981年から1995年まで大阪中皮腫パネルで中皮腫と診断された117例の発生部位は、胸膜 96例(82.1%)、腹膜 15例(12.8%)、胸腹膜 1例(0.6%)、心膜 4例(3.4%)、精巣鞘膜 1例(0.8%)であった。
　Yatesら(1997)はイギリスの南東海岸地区における1987年の中皮腫の死亡272例（98％が剖検されている）のうち、257例(94.5%)が胸膜、14(5.1%)が腹膜で、心膜は1例のみ、精巣鞘膜はなかった、と報告している。
　Iscovichら(1999)は1961年から1992年までの間にイスラエルのがん登録に登録された279例を再調査し、診断精度の確かな223例の中皮腫のうち、心膜原発は 2例(0.9%)、精巣鞘膜原発は 3例(1.3%)であったと報告している。
　Neumannら(2001)は1987年から1999年までの間にドイツのがん登録に登録された1,605例の中皮腫のうち、胸膜原発は 1,548例(96.4%)、腹膜原発は 53例(3.3%)、心膜原発は 4例(0.3%)であったと報告している。
　Kjargaardら(2001)は1943年から1993年までにデンマークのがん登録に登録された中皮腫、男性1341例中、胸膜1200例(89.5%)、腹膜123例(9.1%)、心膜18例(1.3%)、女性571例中、胸膜407例(71.3%)、腹膜154例(27.0%)、心膜10例(1.8%)であったと報告している。
　以上のことから、心膜や精巣鞘膜原発の中皮腫の発生頻度は胸膜原発の中皮腫に比べて、はるかに少なく、非常に稀な疾患であるといえる。

２　心膜中皮腫と石綿ばく露との関連について

　石綿ばく露によって心膜中皮腫が発症したとの報告はさほど多くないが、海外の文献では幾つか報告されている（表２）。

　Beckら(1982)は東ドイツで1970年から1978年の間に登録された心膜中皮腫の３例（全て剖検例）には石綿ばく露が証明された、と述べている。第１例は化学工場で働く77歳（男性）の元技師で、1923年から1950年までアルカリ−塩素の電解隔膜に使用していた石綿コードの取り替え作業に従事していた。なお、胸膜プラークは認められなかった。第２例は63歳（男性）で1939年から1947年まで実質的は72ケ月、褐炭から練炭を製造する工場にエンジン操作士として勤務しており、修理及びメンテナンスや古いプラントの解体のために石炭の乾燥及びプレス工程に通っていた。乾燥工程では石綿コードが使われており、乾燥工程の改修やプラントの解体等の際には短期間ではあるが高濃度の石綿ばく露があった。第３例は48歳（男性）で1958年から1967年までウール織物工場に働いていた。その前は鉱山に12年間働き、珪肺症に罹患していた。この労働者は梳綿工程での機械が円滑に動くようにタルク粉を手でふりかけていた。この作業あとの清掃作業の際にはタルク粉じんの高濃度ばく露があった。種々のタルク粉を分析した結果では、石綿が2〜5%、幾つかの例ではさらに高濃度の石綿が含まれていた。Kishimotoら(1989)は呉共済病院での10年間に経験した18例の中皮腫のうち１例が心膜中皮腫で、海軍工廠に10年働き、40年後に発症した例を報告している。肺組織内に石綿小体が確認されている。Kheitova(1989)は1978年から1987年の10年間に剖検された7,184例のうち中皮腫は11例(0.15%)であり、胸膜8例、腹膜1例、心膜1例、胸膜・腹膜・心膜のいずれもが侵されていた1例であり、心膜中皮腫例は石綿工場労働者に発生していた。Loireら(1993)は1970年から1992年末までに経験した10例の心膜中皮腫のうち、職歴の検討から4人が石綿ばく露が確認され、また2例については疑われた、と報告している。Kaulら(1994)は27年前に石綿ばく露歴のある心膜中皮腫例を報告している。Neumannら(2001)は1987年から1999年までの間にドイツのがん登録に登録された４例の心膜中皮腫のうち１例は胸膜プラークが、別の１例は石綿肺（１型）の所見があった、と報告している。
　Mirabella(1993)は1982年以降に発表された心膜中皮腫 109例を文献レビュウし、(1) 稀な疾患であるにもかかわらず、日本(25例)とソ連(21例)でより頻発する、(2) 心膜中皮腫は概してより若年の患者に発症する傾向がある、(3) 石綿が心膜に悪影響をもたらすことを立証する症例が増加した、ことを指摘している。特に石綿との関連について、確かにばく露歴のある患者は10人で、その平均年齢は57.3歳であったと述べている。Hoch-Ligetiら(1986)はヒトに対してもマウスやラットに対しても石綿によって心膜中皮腫が発症することは立証されている、と述べている。Warren(2000)も「心膜中皮腫は長年石綿ばく露とは関連がないと思われてきた。多くの例で石綿ばく露を同定できなかった。多くの例は、石綿ばく露があったとしてもごく僅かである子供に発生している。しかし、動物実験やヒトの事例で、少なくとも幾つかの例は石綿ばく露が原発性の心膜中皮腫の発症の有意なリスク要因であると考えるべきである」と述べている。
　ところで、Wadlerら(1986)は剖検で胸膜中皮腫と診断された19例のうち14例(74%)に心膜への半分以上の浸潤が認められ、心筋への浸潤も1/4以上に認められた、と述べている。
　Ozerら(2000)も42例の胸膜中皮腫のうち19例(45.2%)に心膜への浸潤を認めたと報告しており、中皮腫の原発が胸膜であるか心膜であるかを同定するのに困難な例があることが推測される。

３　精巣鞘膜の中皮腫と石綿ばく露との関連について

　精巣鞘膜原発の中皮腫を初めて報告したのは1955年のBaileyらである。その後Carpら(1990)が発表された文献を調べた結果、世界で36例しか報告例がなかったと述べているように、精巣鞘膜中皮腫自体が珍しい疾患であり、石綿ばく露によって精巣鞘膜原発の中皮腫が発症したとの報告も心膜中皮腫同様、非常に稀であると言って良い（表３）。

　Fligielら(1976)は配管工として40年間働き、石綿に定期的なばく露を受けてきた68歳の症例を報告し、石綿ばく露と関連があると、述べている。続いてJapkoら(1982)は入院する２年前までの８年間に精油所で配管工として働いていた30歳の症例を報告している。Antmanら(1984)は６例の精巣鞘膜中皮腫を報告し、うち４例に職業性石綿ばく露歴を認めたと述べている。また、Karunharan(1986)は1950年代から1960年代にかけておよそ20年間、フェノールホルムアルデヒド工場でメンテナンス作業に従事していた40歳の症例を報告している。Prescottら(1988)は61歳の石綿ばく露歴のない精巣鞘膜中皮腫例で、剖検により胸膜プラークを多数見つけた症例を報告している。Tyagiら(1989)も79歳の精巣鞘膜中皮腫例で、胸部エックス線写真で両側胸膜プラーク所見を認めたので、詳しい症例調査をした結果、造船所で働き石綿を使用していたことが判明した、と報告している。
　Groveら(1989)も３例の精巣鞘膜中皮腫例のうち１例に10年間の石綿ばく露歴を認めたと報告している。また、Edenら(1995)も２例の精巣鞘膜中皮腫のうち、76歳の１例は化学分析に従事し、10年間石綿ばく露を受けていたと報告している。Kanazawaら(1999)は工場で空調のメンテナンスに20年間従事し、定期的に石綿ばく露を受けていたとする68歳の症例を報告している。
　Poggiら(2000)も職業性石綿ばく露歴のある47歳の精巣鞘膜中皮腫例を報告しているが、詳細な石綿ばく露歴については述べていない。Attanoosら(2000)は1968年から1992年までのイギリスの衛生安全庁(HSE)の中皮腫登録で集められた腹膜中皮腫883例のうち、死亡診断書から10例の“精巣鞘膜”あるいは“陰嚢”中皮腫と３例の“卵巣”中皮腫を見つけ、10例の精巣鞘膜中皮腫例のうち２例については生検あるいは剖検での組織標本が得られ、さらに通常の外科症例から１例の生検例を集めた。また前述の３例の卵巣中皮腫のうち、２例については検索されるとともに、さらに剖検標本から２例の卵巣中皮腫（この２例ははじめは腹膜中皮腫と報告されていたが、卵巣以外への病巣の拡がりが認められなかった）、合計７例の生殖腺中皮腫例を報告し、うち71歳の男性例と61歳及び66歳の女性の卵巣中皮腫に石綿ばく露歴を認めたと報告している。
　Plasら(1998)は過去30年間に学術雑誌に報告された73例の精巣鞘膜中皮腫をレビュウし、多くの患者は55〜75歳であるが、10%は25歳以下の若年層にも発症していること、石綿ばく露歴を有するものが34.2%いたことから、過去の石綿ばく露はリスク要因である、と述べている。Groveら（1989）、Carpら（1990）、Amin（1995）は精巣鞘膜中皮腫のリスク要因に、石綿ばく露と外傷をあげている。

４　病理診断の重要性

(1) 発生部位について
　中皮腫はヒトにおいて正常に漿膜が存在する部位、すなわち胸膜、腹膜、心膜、精巣鞘膜から発生する。今日の腫瘍学の立場からは、腫瘍の命名は腫瘍細胞の分化像すなわち、その腫瘍細胞が正常組織のいずれの細胞に類似が求められるかで行われる。上皮性腫瘍の場合は、腺上皮、扁平上皮などへの類似のもとに、腺癌、扁平上皮癌、未分化癌などと診断される。非上皮性腫瘍の場合は、その分化像はほぼ発生母組織に存在する細胞のいずれかの特徴を示すので、発生母細胞にもとづいた命名、すなわち骨肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫などの名称が用いられる。発生母組織には認められない細胞への分化像を示す場合は、脱分化あるいは“先祖がえり”とされ、まれにしか起らない現象として把えられている。こうした腫瘍の名称の立場からは、中皮腫は腫瘍の発生母細胞にもとづいた命名であり、中皮細胞が存在する組織以外からは生じないと考えられる。
　胸膜、腹膜、心膜、精巣鞘膜以外では卵巣あるいは精巣原発の中皮腫の報告がまれにある。このうち卵巣については、卵巣表面の被覆上皮（表層上皮細胞とよばれる）は発生学的に元来、体腔上皮であることから、卵巣から中皮腫が発生すると考えることも可能であるが、卵巣の腫瘍分類の立場からは表層上皮性腫瘍と扱うことができる。すなわち、卵巣に生じた中皮腫様の腫瘍を、中皮腫と呼ぶか、表層上皮性腫瘍と呼ぶかは、発生母細胞をどう解釈するかの問題である。また、この表層上皮は実質内へしばしば陥入嚢胞をつくるので、この嚢胞から腫瘍が発生した場合、実質から中皮腫が発生したとみえる例もあるかもしれない。
　一方、精巣については精巣鞘膜との連続性を欠く例ではその存在は極めて疑わしい。中皮腫は初期段階、すなわち周囲への進展の少ない段階で診断されることはまれであり、多くの場合、広い範囲へ進展している状態で原発巣を推測する必要がある。臓側胸膜に発生した場合は早晩、肺内への進展を示すことから、肺原発の中皮腫とされることがあるかもしれないが、肺内に生じる中皮腫は理論上ありえない。従前、肺内腫瘤をつくるとされた限局型の良性中皮腫は、現在では、弧在性線維性腫瘍（solitary fibrous tumor）とよばれ、中皮腫ではないことが明らかとなっている。壁側胸膜に発生した場合は、縦隔側へ進展して腫瘤をつくると縦隔原発の中皮腫とよばれることがあるが、これも初期像は胸膜発生であることはまず間違いない。
　ところで、心膜原発の中皮腫と診断することの難しい例がある。胸膜原発の中皮腫は末期になれば心膜へ進展するので、胸膜に全く病変がないか、あるいは心膜での進展に比べて胸膜の腫瘍の範囲が狭いことがその根拠となる。臨床経過上、早期から心嚢水の貯留がみられ心不全を呈するなどの症状が特異的であることも参考となる。心膜か胸膜かいずれとも決め難い例は胸膜原発の可能性が高いと考えるべきである。
　腹膜でも胸膜と同様、ある部分に中皮腫が限局している場合、その臓器・組織名を診断につけることがある。例えば腸間膜中皮腫、大網中皮腫、回腸中皮腫、骨盤中皮腫などであるが、これらはいずれも腹膜中皮腫であることに変りはない。卵巣については前述したように、腫瘍細胞が明らかに表層上皮細胞より中皮細胞の特徴を示す場合は、卵巣に限局する腹膜中皮腫と診断すべきと考える。
　精巣鞘膜原発の中皮腫の診断については、心膜原発の中皮腫とする際の問題点がそのまま当てはまる。陰嚢の腫大で精巣とその周囲組織が手術的に摘除され、腹腔内には腫瘍がないとされた場合は、精巣鞘膜原発とするのは容易である。しかし、腹腔内と精巣鞘膜は連続性があることから、両者に中皮腫を認めた場合は、原発巣をいずれかに決めることは難しくなる。腹腔内の中皮腫がごく少量で限局性であるなどの場合を除いて、腹膜原発である可能性が高いと考えるべきである。

(2) 組織診断について
　中皮腫の診断には、腫瘍の発生部位とその進展様式の確認が重要である。発生部位としては、前述したように胸膜、腹膜、心膜、精巣鞘膜のいずれかに発生したことを確認あるいは推測できることが必要である。進展様式としては漿膜の拡がりに沿って、すなわち、胸腔、腹腔、心嚢腔で臓器への浸潤よりもむしろその表面に沿って臓器を囲繞するように進展することが特徴である。限局性の場合、局所での浸潤傾向が強い場合もあるがまれである。
　組織型には、上皮型、肉腫型、二相型があり、その比率はおよそ6：1：3である。上皮型は中皮細胞の特徴を保ち、上皮様に配列して腺腔をつくるかあるいは乳頭状に増生し、その像からは腺癌との鑑別が必要となる。この場合、粘液染色を行うと、中皮腫では酸性粘液多糖類の産生がみられ、腫瘍細胞の細胞質内とともに表面を被うように粘液が存在することが特徴的である。さらに免疫組織化学的染色によって、中皮腫ではカルレチニン、低分子ケラチン、EMAなどが陽性であり、腺癌ではCEA、TTF-1などが陽性であることが鑑別点となる。こうした免疫組織化学的染色の結果は多くの抗体を組み合わせて総合的に判断することが求められる。また、電子顕微鏡的観察で細くて長い微絨毛をみることが参考になる場合もある。
　肉腫型では、軟部組織に原発する肉腫との鑑別が難しい例がある。とくに紡錘形細胞からなる肉腫として線維肉腫、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、Gostrointestinal stromal tumor（GIST）などとの鑑別には、それぞれの肉腫細胞に特異的に陽性所見を示す抗体による免疫組織化学的染色を用いるとともに、中皮腫では、低分子ケラチンが陽性となることが最もよい指標となる。また、線維形成型（desmoplastic　type）の肉腫型は、陳旧性肥厚性胸膜炎との鑑別が必要となるが、この場合も低分子ケラチンが陽性となる紡錘形細胞が存在することが診断には重要である。
　二相型を示す中皮腫は、腺癌様組織像と肉腫様組織像の混在からなる腫瘍との鑑別が必要となる。滑膜肉腫、癌肉腫、多形細胞癌、肉腫様癌などがあげられるが、いずれも発生部位やその組織像に特徴があり、免疫組織化学的染色などを駆使して慎重に鑑別する必要がある。
　中皮腫はまれな腫瘍であり、病理診断をつける病理医が頻繁に遭遇する腫瘍ではない。したがって、その診断に際しては、中皮腫である可能性を念頭において、肉眼的及び組織学的な精査に加えて粘液染色や免疫組織化学的染色などを用いて総合的に判断する必要がある。

５　小括

　今回の検討会における文献調査によって、石綿ばく露歴のある心膜中皮腫は少なくともわが国での報告例も含めて十数例報告されていることが判明した。また、ラットやマウスの動物実験でも石綿ばく露により心膜中皮腫が発症することが認められていることから、今後においては、業務上の石綿ばく露歴の明らかな心膜中皮腫についても、認定基準に例示することが妥当である。
　また、精巣鞘膜発生の中皮腫についても、今回の検討会における文献調査によって、石綿ばく露歴のある精巣鞘膜原発の中皮腫は、わが国での報告例を含めて十数例報告されていること等から、心膜中皮腫と同様に認定基準に例示する疾病に含めることが妥当である。
　中皮腫の発生部位は、体腔において漿膜のある部位、すなわち胸膜、腹膜、心膜、精巣鞘膜であるが、実際の発生例の多くは胸膜、腹膜であり、心膜発生は全中皮腫の数％にすぎず、精巣鞘膜はごく稀れとされている。同じ漿膜の存在する部位でありながら中皮腫の発生頻度に差異が生じる理由は、石綿が体内に侵入し移動して臓器・組織へ沈着する経路との関連性によるものではないかということ、解剖学的に胸膜、腹膜、心膜、精巣鞘膜の順に漿膜の面積が小さくなることと関連しているように考えられるが、確定的な知見はない。
　従来から、心膜及び精巣鞘膜に発生する例は本省りん伺とされてきたが、現在の認定基準を検討した当時の検討会の頃には、これらの部位に中皮腫の発生する頻度が少なかったこと、また、石綿ばく露歴のある症例報告がほとんどなかったためと思われる。
　中皮腫の診断については病理組織学的検査の裏付けが必須である。従来の中皮腫の診断は、発生部位とその肉眼所見を重視し、病理組織所見と粘液組織化学的所見を加えての総合的判断で行われてきた。現在においても、これらの肉眼的所見と病理組織所見は重要である。しかし、近年、中皮腫に特異性の高い抗体が開発され、免疫組織化学的所見が診断の中でより重要な位置を占める状態にある。したがって、中皮腫の病理診断では、幾つかの重要な抗体を用いた免疫組織化学的染色の結果を含めて総合判断することが望ましい。
　なお、欧米諸国では診断技術が難しい事案については中皮腫パネルで検討しているが、我が国ではいまだ全国規模の中皮腫パネルがない。早急な中皮腫パネルの設置が望まれる。