１

薬剤による疾病 　薬剤取り扱いが原因と考えられる職業関連性疾患では、喘息または皮膚症状が大半を占めている。薬剤が生体に及ぼす影響としては、1) その物質がもつ特異的な毒性・薬理作用によるもの、2)非特異的な刺激症状、3)アレルゲンとしての作用、の３つが考えられる。 　薬剤として使用される対象化学物質の種類は極めて多く、本研究で全てを確かめることは不可能であった。そこで、まず、アメリカ National Library of Medicineの職業及び環境に関する論文のデータベースにおいて、1970年以後の文献から、「薬剤、薬剤性の」と「職業性」の語句をもとに、文献検索を行った（94文献抽出）。この検索では、薬剤そのものの薬効や患者への影響などを完全に分離することが難しく、手作業で絞り込みをせざるを得なかったが、それでも内容が不明のものが少なくなかった。このうち、鉛やタール、放射線などばく露が薬剤でないもの、また薬剤起因性について記述していないものを除くと31件が残った（P.23別添参照）。その結果を年度別に見ると、シクロフォスファミドの発がん性に関する4件の報告を除き、大部分は1物質に１～2件の報告にとどまり、特に職業病として集積的に問題になっている医薬品は無いことが判明した。 　また、特にわが国で報告された薬剤を見逃さないようにするため、医学中央雑誌データベースで、過去１０年において「職業性」と「薬」または「医薬品」のキーワードの組み合わせで検索された８４文献のうちから、薬剤起因性喘息をのぞき、職業との関連に関してパッチテストや免疫学的な検査によって十分な考察が行われている６件の内容（計16文献）について選別し内容を検討した。 　その結果、国内においても同一の医薬品で多数の健康影響が報告されたものはなかった。ただし、こうした障害が報告されるのは氷山の一角と考えられ、未報告の職業起因性の薬物関連疾患は他にも多くある可能性があることから、薬剤取扱い労働者の健康障害防止ための教育、情報の提供をさらに充実させるなどの措置は必要であろう。 参照文献 1) Chan-Yen M, Malo J-L (1994): Aetiological agents in occupational asthma. Eur Respir J, 7: 346-371 2) Sestini P, et al.(1996): Inhaled PGE2 prevents aspirin-induced bronchoconstriction and urinary LTE4 excretion in aspirin-sensitive asthma. Am J Respir Crit Care Med, 153: 572-575 3) Szczeklik A, Mastalerzl L, et al.(1996): Protective and bronchodilator effects of prostaglandin E and salbutamol in aspirin induced asthma. Am J Respir Crit Care Med, 153: 567-571 4) Cowburn AS, et al.(1998): Over expression of leukotriene C4 synthase in the bronchial biopsies of aspirin-intolerant asthmatics. J Clin Invest, 101: 834-846 5) 中野豊ら(2001): ハロゲン化銀印画紙に使用するピラゾロン誘導体による職業性喘息の一例.ASTHMA. 14: 15-19 6) 稲垣護ら(1990): 火薬取扱者に見られた職業性喘息.アレルギーの臨床.10(5): 62-63 7) 安田奈央ら(1993): 医薬品による職業性アレルギーの臨床学的検討.埼玉県医学会雑誌.28(2): 371 8) 秋田浩孝ら(2001): 多形滲出性紅斑様皮疹を呈したbisphenol Aによる職業性接触皮膚炎の１例.アレルギーの臨床.21(13): 1048-1051 9) Whitfelt MJ, et al.(1991): Erythema multiforme after contact dermatitis is response to an sealant. J Am Acad Dermatol, 25: 386-388 10) Estlander T, et al.(1999): Occupational contact allergy to bisphenol A. Contact Dermatitis, 40: 52-53 11) Matsunaga K, et al.(1995): Occupational allergic dermatitis-Experience from 26 cases in the past three years. Environ Dermatol, 2: 185-190 12) Kanerva L, et al.(2000): Occupatinal allergic airbone contact dermatitis and delayed bronchial asthma from epoxy resin revealed by bronchial provocation test. Eur J Dermatol, 10: 474-477 13) Miyamoto T, et al.(1998): Occupational contact urticaria due to epoxy resin. Environ Dermatol, 5: 53-57 14) Hayakawa R, Tuyoshi T(1984): Occupational　dermatitis due to bisphenol F. Skin Research, 26: 620-634 15) Torinuki W, et al.(1995): Contact dermatitis to biperiden and phtocontact dermatitis to phenothiazines in a pharmacist. Tohoku J Exp Med, 176: 249-252 16) 浜中浩子ら(1991): Chlorpromazineによる光接触皮膚炎の1例. 皮膚.33(10): 142-147 17) 児玉昌子ら(1991): SLEとの異同が問題となるSjogren症候群の1例.皮膚.33(4): 488 18) 加藤順子ら(1992): アモニックス(R)LO(ヒビスクラブ（R）成分)による接触アレルギー.皮膚.34(14): 87-92 19) Harman RRM, Sarkany I(1960): Copy paper dermatits. Trans St John's Hosp Derm Soc, 44: 37-42 20) Foussereau J, et al.(1982): Occupational contact dermatitis. Munksgaard, Copenhagen,306-309 21) Ueda K, et al.(2000): A case of occupational contact uriticaria due to 2-ethyl-6-methyl aniline and 2,4,6-trimethyl aniline. Environ Dematol, 7: 95-98 22) Matsunaga K, et al.(1995): Occupational allergic contact dermatitis, - Experience from 26 cases in the past three years - . Environ Dematol, 2: 185-190 23) 謝振麟ら(2000): 職業性接触性皮膚炎.医薬ジャーナル.36(5)：1305-1313

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２

タリウム又はその化合物による疾病 　人に対する健康影響（除症例報告）について、Brockhausら(1981)は、ドイツのセメント工場付近に居住し、その地域で収穫した果物・野菜を摂取している住民について調査した結果、睡眠障害、疲労感、不安状態、頭痛その他の精神症状、神経・筋症状と生物学的モニタリング値に正の相関があったが、脱毛に関しては負の相関であった。　Ludolphら(1986)は、セメント工場にて平均22.9年間のタリウムばく露を受けた作業者36名の健康影響を調査した。著者らは中枢神経系および末梢神経系の症状が多くみられたと述べているが、この調査では対照群が設定されていない。 　動物に対する健康影響について、比較的多量のタリウム投与で、発生・生殖毒性、神経毒性等に関する報告があった[Roll and Matthiaschk 1981、Bornhausen and Hagen 1984、Formigliら 1986、Gibson and Becker 1970]。 　以上から、慢性の神経系障害が生じるようだが、明確にはなっていない。脱毛は従来から言われており、疾病の発症は明確である。 参照文献 1) Curtis DK.ed. Casatett and Doull's Toxicology(2001): The Basic Science of Poisons.6th ed. 855-856. McGraw-Hill, New York 2) IPCS (International Programme in Chemical Safety) (1996): Environmental Health Criteria 182: Thallium. World Health Organization,Genev 3) Risk Assessment Information System: Toxicity Summary For Thallium(1994). http://risk.lsd.ornl.gov/tox/profiles/thallium_f_V1.shtml. 4) Talas A, Wellhoener H.H. (1983): Dose-dependency of thallium(1+) kinetics as studied in rabbits. Arch Toxicol, 53(1): 9-16. 5) Talas A, et al.(1983): Pharmacokinetic parameters for thallium (I)-ions in man. Arch Toxicol, 53(1): 1-7. 6) Rios C, et al. (1989): Brain regional thallium distribution in rats acutely intoxicated with Tl2SO4. Arch Toxicol. 63: 34-37 7) Richelmi P, et al.(1980): Salivary levels of thallium in acute human poisoning. Arch Toxicol, 43: 321-325. 8) de Groot G, Van Heijst A.N.P. (1988): Toxicokinetic aspects of thallium poisoning. Methods of treatment by toxin elimination. Sci Total Environ. 71: 411-418 9) Tabandeh H, et al. (1994): Ophthalmologic features of thallium poisoning, Am J Ophthal, 117: 243-245 10) Aoyama H(1989): Distribution and excretion of thallium after oral and intraperitoneal administration of thallous malonate and thallous sulfate in hamsters. Bull Environ Contam Toxicol, 42: 456-463 11) Woods JS, Fowler BA (1986): Alteration of hepatocellular structure and function by thallium chloride: Ultrastructural, morphometric, and biochemical studies. Toxicol Appl Pharmacol, 83: 218-229 12) Roll R, Matthiaschk G (1981): Investigations on embryotoxic effects of thallium chloride and thallium acetate in mice and rats. Teratology, 24: 46A-47A 13) Formigli E, et al.(1986): Thallium induced testicular toxicity in the rat. Environ. Res, 40: 531 14) Hall BK(1985): Critical periods during development as assessed by thallium-induced inhibition of growth of embryonic chick tibiae in vitro. Teratology, 31: 353-361 15) Neubert D, Bluth U(1985): Effect of thallium on limb development in organ culture. Teratology, 32: 29A 16) Brockhaus A, et al.(1981): Intake and health effects of thallium among a population living in the vicinity of a cement plant emitting thallium containing dust. Int Arch Occup Environ Health, 48: 375-389 17) Stokinger HE(1981): The metals. In: Patty's Industrial Hygiene and Toxicology, vol. 2A, G.D. Clayton and F.E. Clayton, Eds, 1749-1769 John Wiley & Sons, New York 18) Ludolph A, et al.(1986): Chronic thallium exposure in cement plant workers: Clinical and electrophysiological data. Trace Elem Med, S3: 121-125

３

オスミウム又はその化合物による疾病 　オスミウムの毒性情報、職業性の疾病に関連した論文は、論文のデータベース上では検索出来なかった。生産量も少なく、産業的使用頻度やばく露影響についてあまり研究されていないのが現状である。 　人に対する影響として、酸化オスミウムの高濃度急性ばく露による鼻粘膜、気道、眼粘膜、皮膚に対する強い刺激による、痛み、咳、気管支炎、呼吸困難、結膜炎、流涙、皮膚炎等の症例報告はあるが、長期ばく露データは見いだせなかった。 　動物に対する影響については特記すべき文献はなかった。 　以上から事故的に発生した急性ばく露による影響は明らかであるが、長期ばく露との因果関係は明確ではない。 参照文献 1) Venugopal B, Luckey TD (1978): Toxicity of group VIII metals. In Venugopal B, Lucy TD, eds. : Metal toxicity in mammals, vol 2. 273-305, Plenum Publishing, New York 2) Proctor NH, et al.(1988): Chemical hazards of the workplace. 393-436, JB Lippincott Co, Philadelphia 3) Seiler HG, Sigel H(1988): Handbook on toxicity of inorganic compounds. 341-344, 501-574, Marcel Dekker, New York 4) Goyer RA(19996): Toxic effects of metals. In: Klaassen CD, ed. Casarett and Doull's toxicology: the basic science of poisons, 5th ed. 725-726, McGraw-Hill, New York 5) Maugh TH(1981): New ways to use metals for arthritis. Science, 212: 430-431 6) Hammond VR(1986): The elements. In East R, Astle MJ, Beyer WH, eds.: CRC handbook of chemistry and physics.B5-B43, CRC Press,Boca Raton, FL 7) American Conference of Govermental Industial Hygienists(1996): Threshold limit values for chemical substances in the work environment. 8) National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH)(1981): Occupational health guidelines for osmium tetroxide: occupational health guide for chemical hazards. DHHS Pub No 81-123, National Institute for Occupational Safety and Health, Department of Health and Human Services. Rockville, Md 9) Eula B, et al.(1986): Patty's Tocxicology. Vol3 5th ed.John Wiley & Sons,Inc.New York

４

銅又はその化合物による疾病 　人に対する影響（症例報告を除く）について、Gorellら(1999)は144名のパーキンソン病患者と464名の健常者を対照とした症例対照研究で、20年以上のばく露では、銅単独ばく露のオッヅ比が2.49、マンガンばく露10.6、鉛・銅の複合ばく露5.2、鉛・鉄の複合ばく露2.8、銅・鉄ばく露の複合ばく露3.7であった。ばく露量の情報はない。[参照文献番号１１] 　Nuytsら(2001)は慢性腎不全患者272名と健常者272名を対照とした症例対照研究で、銅ばく露についてオッヅ比が2.5であった。ばく露量の情報はない。[参照文献番号12]。 　動物実験について特記すべき文献はなかった。 　今回のレビューワークの結果、症例対照研究でパーキンソン病（１編）と慢性腎不全（１編）で銅ばく露のオッズ比が高いとの報告があったが、各々１編であること、症例対照研究においては、因果関連についての情報に限界があることから、新たな健康影響の知見とはいえない。 参照文献 1) 内藤裕史, 横手規子,監訳 (1999): 化学物質毒性ハンドブックIII:161-164,丸善,東京 2) 和田攻編集 (1991):毒性試験講座18 産業化学物質、環境化学物質: 294-297,地人書館,東京 3) Aaseth J, Norseth T(1986): Handbook on the Toxicology of Metals, Vol.II: 233-254,Elsevier Science Publishers B.V.,Amsterdam 4) Strickland G, et al.(1964): Absorption of copper in homozygotes and heterozygotes for Wilson's disease and controls; isotope tracer studies with 67 Cu and 64 Cu. Clin Sci,43: 617-625 5) Cartwright GE, Wintrobe MM(1964): Copper metabolism in normal subjects. Am J Clin Nutr,14: 224-232 6) Bentur Y,et al.(1988): An unusual skin exposure to copper; clinical and pharmacokinetic evaluation. J Toxicol Clin Toxicol,26(5-6): 371-380 7) Jantsch W, et al.(1984-1985): Massive copper sulfate ingestion resulting in hepatotoxicity. J Toxicol Clin Toxicol,22(6): 585-588 8) Ostiguy G, et al.(1995): Respiratory health of workers exposed to metal dusts and foundry fumes in a copper refinery. Occup Environ Med, 52(3): 204-210 9) Romeu-Moreno A, et al.(1994): Respiratory toxicity of copper. Environ Health Persp, 102(suppl3): 339-340 10) Drummond G, et al.(1986): Comparative study of various methods used for determining health effects of inhaled sulfates. Environ Resr, 41: 514-528 11) Gorell JM, et al.(1999): Occupational exposure to manganese, copper, lead, iron, mercury and zinc and the risk of Parkinson's disease. NeuroToxicology,20(2-3): 239-248 12) Nuyts GD, et al.(2001): New occupational risk factors for chronic renal failure Lancet, 346: 7-11 13) Gotteland M, et al.(2001): Effect of acute copper exposure on gastrointestinal permeability in healthy volunteers. Dig Dis Sci,46(9): 1909-1914 14) Bahattin A, et al.(2001): The interaction between copper and coronary risk indicators. Jpn Heart J,42(3): 281-286

５

スズ又はその化合物による疾病（金属熱を除く） 　スズおよびその化合物に起因する金属熱以外の職業性疾病として，無機スズ肺があるが、これは組織反応を生じない良性のじん肺である。 　皮膚症状として，無機スズによるアレルギー性接触性皮膚炎，フッ化トリフェニルスズによる刺激性毛包炎，トリフェニルスズアセテートによる蕁麻疹と血管性浮腫，トリメチルスズによる皮膚熱傷，酸化トリブチルスズによる水疱・びらん形成を伴う刺激性皮膚炎，フタル酸トリブチルスズによる接触性皮膚炎が報告されている。 　意識障害，痙攣，記憶障害や精神症状等を呈する中枢神経障害が，トリメチルスズやジメチルスズへの職業性ばく露により生じたことが報告されている（非職業性ばく露ではあったが，トリエチルスズでも中枢神経障害が生じた）。 　重篤な全身症状を伴った中毒が，トリフェニルスズアセテートとトリメチルスズおよびジメチルスズへの職業性ばく露により生じている。トリメチルおよびジメチルスズばく露では，中枢神経障害に加えて，肝不全，腎不全，呼吸不全により1名が死亡している。 　酸化トリブチルスズばく露による気管支喘息が1例報告されている。 　以上から，無機および有機スズ化合物による刺激性皮膚炎、および，有機スズ，特にトリアルキル化合物のうちトリメチルスズへのばく露による精神・神経障害が重要であると思われる。 参照文献 1) Sluis-Cremer GK, et al.(1989): Stannosis. A report of 2 cases.　S Afr Med J, 75: 124-126 2) de Fine Olivarius F, et al. (1993): Skin reactivity to tin chloride and metallic tin.　Contact Dermatitis, 29: 110-111 3) Menne T, et al. (1987): Tin; an overlooked contact sensitizer?　Contact Dermatitis, 16: 9-10 4) Nielsen NH, Skov L (1998): Occupational allergic contact dermatitis in a patient with a positive patch test to tin.　Contact Dermatitis, 39: 99-100 5) Fait A, et al. (1994): Organotin compounds.　Toxicology, 91: 77-82 6) Andersen KE, Petri M (1982): Occupational irritant contact folliculitis associated with triphenyl tin fluoride (TPTF) exposure. Contact Dermatitis, 8: 173-177 7) Colosio C, et al. (1991): Occupational triphenyltin acetate poisoning; a case report.　Br J Ind Med, 48: 136-139 8) Fortemps E,et al. (1978): Trimethyltin poisoning.　Report of two cases.　Int Arch Occup Environ Health, 41: 1-6 9) Ross WD,et al. (1981): Neurotoxic effects of occupational exposure to organotins.　Am J Psychiatry, 138: 1092-1095 10) Rey C, et al. (1984): Methyltin intoxication in six men; toxicologic and clinical aspects.　Vet Hum Toxicol, 26: 121-122 11) Feldman RG, et al. (1993): Trimethyltin encephalopathy.　Arch Neurol, 50: 1320-1324 12) Krinke GJ(2000): Triethyltin. In: Experimental and Clinical Neurotoxicology, 2nd ed. (Spencer PS & Schaumburg HH, ed), 1206-1208,　Oxford Univ Press, New York 13) Goh CL (1985): Irritant dermatitis from tri-N-butyl tin oxide in paint.　Contact Dermatitis, 12: 161-163 14) Lewis PG, Emmett EA (1987): Irritant dermatitis from tri-butyl tin oxide and contact allergy from chlorocresol.　Contact Dermatitis, 17: 129-132 15) Grace CT, et al. (1991): Recurrent irritant contact dermatitis due to tributyltin oxide on work clothes.　Contact Dermatitis, 25: 250-251 16) Hamanaka S, et al.(1992): Phthalic acid dermatitis caused by an organostannic compound, tributyl tin phthalate.　Dermatology, 184: 210-212 17) Shelton D, et al. (1992): Occupational asthma induced by a carpet fungicide- tributyl tin oxide.　J Allergy Clin Immunol, 90: 274-275

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亜鉛又はその化合物による疾病（金属熱を除く） 　亜鉛およびその化合物に起因する金属熱以外の職業性疾病として，亜鉛ヒューム吸入による気管支喘息（金属熱症状との併発）があげられる。また，その他の呼吸器に対する影響として，再発性の過敏性肺臓炎や軽度の可逆性肺機能障害も報告されている。障害の程度は，塩化亜鉛の方が，酸化亜鉛よりも一般に重い。 　呼吸器系以外への健康影響としては，亜鉛ヒュームによる蕁麻疹と血管性浮腫，酸化亜鉛による皮膚火傷，塩化亜鉛による角膜炎と白内障が各々1例ずつ報告されている。一般に，皮膚刺激症状は，塩化亜鉛と酢酸亜鉛の方が，硫酸亜鉛や酸化亜鉛よりも強い。 　職業性の亜鉛ヒューム吸入ばく露では，消化器系，神経系，血液・造血系および歯に及ぼす重篤な健康影響は，現時点では明らかではない。 　以上から，亜鉛は，金属熱に続発する職業性喘息への対策が重要である。 参照文献 1) Roto P (1980): Asthma, symptoms of chronic bronchitis and ventilatory capacity among cobalt and zinc production workers.　Scand J Work Environ Health, 6(Suppl 1): 1-49 2) Hong CS, et al. (1986): Occupational asthma caused by nickel and zinc.　Korean J Intern Med, 1: 259-262 3) Vogelmeier C, et al. (1987): Pulmonary involvement in zinc fume fever.　Chest, 92: 946-948 4) Weir DC, et al. (1989): Occupational asthma due to soft corrosive soldering fluxes containing zinc chloride and ammonium chloride.　Thorax, 44: 220-223 5) Malo JL,et al. (1990): Acute lung reaction due to zinc inhalation.　Eur Respir J, 3: 111-114 6) Ameille J, et al. (1992): Occupational hypersensitivity pneumonitis in a smelter exposed to zinc fumes. Chest, 101: 862-863 7) Malo JL, et al. (1993): Occupational asthma due to zinc.　Eur Respir J, 6: 447-450 8) Pasker HG, et al. (1997): Short-term ventilatory effects in workers exposed to fumes containing zinc oxide; comparison of forced oscillation technique with spirometry.　Eur Respir J, 10: 1523-1529 9) Zerahn B, et al. (1999): Pulmonary damage after modest exposure to zinc chloride smoke. Respir Med, 93: 885-890 10) Fuortes L , Schenck D (2000): Marked elevation of urinary zinc levels and pleural-friction rub in metal fume fever. Vet Hum Toxicol, 42: 164-165 11) Hamdi EA (1969): Chronic exposure to zinc of furnace operators in a brass foundry.　Br J Ind Med, 26: 126-134 12) Schiffer RB (1994): Zinc and multiple sclerosis.　Neurology, 44: 1987-1988 13) Amr MM, et al. (1997): Neuropsychiatric syndromes and occupational exposure to zinc phosphide in Egypt.　Environ Res, 73: 200-206 14) Woods, JS (1995): Hematopoietic system.　In: Metal Toxicology (Goyer RA, Klaassen CD & Waalkes MP, ed).　Academic Press, New York, pp298-300 15) Helander I, Makela A (1983): Contact urticaria to zinc diethyldithiocarbamate (ZDC). Contact Dermatitis, 9: 327-328 16) Farrell FJ (1987): Angioedema and urticaria as acute and late phase reactions to zinc fume exposure, with associated metal fume fever-like symptoms.　Am J Ind Med, 12: 331-337 17) de Juan A, et al. (2000): Zinc burns; a rare burn injury.　Burns, 26: 498-500 18) Houle RE , Grant WM (1973): Zinc chloride keratopathy and cataracts.　Am J Ophthalmol, 75: 992-996 19) Skogedal O, et al. (1977): Pilot study on dental erosion in a Norwegian electrolytic zinc factory. Community Dent Oral Epidemiol, 5:248-251 20) Remijn B, et al. (1982): Zinc chloride, zinc oxide, hydrochloric acid exposure and dental erosion in a zinc galvanizing plant in the Netherlands.　Ann Occup Hyg, 25: 299-307 21) Barceloux DG (1999):Zinc. J Toxicol Clin Toxicol, 37: 279-292

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オゾンによる疾病 　人ボランティアに対する健康影響について、様々な時間、様々な濃度で実施された健常ボランティアに対する単回ばく露実験における呼吸機能影響の最小濃度は、安静時には0.5 ppm２時間、運動負荷時には0.1 ppm２時間が報告されている最小濃度であった[Folinsbeeら 1978、Horvathら 1979、Goldsmithら 1969、Kagawa 1984、Avolら 1984、Niedingら 1979]。 　職業ばく露を想定したボランティア反復ばく露では、0.2～0.5 ppm、ばく露時間2時間～３時間／日、３～５日ばく露で、一過性の呼吸機能影響に対する適応現象が観察されている[Hackneyら 1977、Farrellら 1979、Kulleら 1982、Horvathら 1981]。 　動物を対象としたばく露実験について、ばく露濃度0.2～0.8 ppm、ばく露期間７日～９０日の範囲で吸入ばく露実験結果の報告があった[Dungworthら 1975、Castlemanら 1977、Boormanら 1980、Plopperら 1979、Guthら 1986]。気管支肺胞洗浄液、病理解剖等の所見等に呼吸器炎症を示す所見が観察されている。 　一過性の機能低下にとどまる。 参照文献 1) Seagle EF(1973): Ozone as an occupational health hazard. Occup Health Nurs, 21: 14-17 2) Dungworth DL, et al.(1975): Effect of ambient levels of ozone on monkeys. Fed Proc, 34: 1670-1674 3) Castleman WL, et al.(1977): Lesions in respiratory bronchioles and conducting airways of monkeys exposed to ambient levels of ozone. Exp Mol Pathol, 26: 384-400 4) Boorman GA, et al.(1980): Pulmonary effects of prolonged ozone insult in rats. Lab Invest, 43: 108-115 5) Plopper CG, et al.(1979): Pulmonary alterations in rats exposed to 0.2 and 0.1　ppm ozone； a correlated morphological and biochemical study. Arch Environ Health, 34: 390-395 6) Cavender FL, et al.(1977): Effects in rats and guinea pigs of short-term exposures to sulfuric acid mist, ozone, and their combination. J Toxicol Enviro Health, 3: 521-533 7) Guth DJ, et al.(1986): Comparative sensitivity of measurements of lung damage made by bronchoalveolar lavage after short-term exposure of rats to ozone. Toxicol, 40: 131-143 8) Holtzman MJ, et al.(1983): Importance of airway inflammation for hyperresponsiveness induced by ozone. Am Rev Respir Dis, 127: 686-690 9) Fabbri LM, et al.(1984): Airway hyperresponsiveness and changes in cell counts in bronchoalveolar lavage after ozone exposure in dogs. Am Rev Respir Dis, 129: 288-291 10) Folinsbee LJ, et al.(1978):The influence of exercise on the pulmonary function changes due to exposure to low concentrations of ozone. In Environmental stress, Individual human adaptation. 125-145, Academic Press, New York 11) Horvath SM, et al.(1979): Pulmonary function and maximum exercise responses following acute ozone exposure. Aviat Space Environ Med, 50: 901-905 12) Kagawa J.(1984): Exposure-effect relationship of selected pulmonary function measurements in subjects exposed to ozone. Int Arch Ocup Environ Health, 53: 345-358 13) Goldsmith JR et al.(1969): Experimental exposure of human subjects to ozone. J Air Poll Control Assoc, 19: 329-330 14) Nieding G, et al.(1979): Controlled studies of human exposure to single and combined action of NO2, O3, and SO2. Int Arch Ocup Environ Health, 43: 195-210 15) Avol EL, et al.(1984): Comparative respiratory effects of ozone and ambient oxidant pollution exposure during heavy exercise. J Air Poll Control Assoc, 34: 804-809 16) Dimeo MJ, et al.(1981): Threshold concentration of ozone causing an increase in bronchial reactivity in humans and adaptation with repeated exposures. Am Rev Respir Dis, 124: 245-248 17) Hackney JD, et al.(1977): Adaptation to short-term respiratory effects of ozone in men exposed repeatedly. J Appl Physiol, 43: 82-85 18) Farrell BP, et al.(1979):Adaptation in human subjects to the effects of inhaled ozone after repeated exposure. Am Rev Resp Dis, 119: 725-730 19) Kulle TJ, et al.(1982): Duration of pulmonary function adaptation to ozone in humans. Am Ind Hyg Assoc J, 43: 832-837 20) Horvath SM, et al.(1981): Adaptation to ozone; duration of effect. Am Rev Resp Dis, 123: 496-499 21) Holtzman MJ, et al.(1979): Effect of ozone on bronchial reactivity in atopic and nonatopic subjects. Am Rev Respir Dis, 120: 1059-1067 22) Saito H, et al.(2000): Laboratory measurement of hazardous fumes and gases at a point corresponding to breathing zone of welder during a CO2 arc welding. Ind Health, 38: 69-78 23) Dennis JH, et al.(2002): Control of exposure to hexavalent chromium and ozone in gas metal arc welding of stainless steels by use of a secondary shield gas. Ann Occup Hyg, 46: 43-48 24) Tuomi T, et al.(2000): Emission of ozone and organic volatiles from a selection of laser printers and photocopiers. Appl Occup Environ Hyg, 15: 629-634 25) Olin AC, et al.(1999): Exhaled nitric oxide among pulpmill workers reporting gassing incidents involving ozone and chlorine dioxide. Eur Respir J, 14: 828-831 26) Hall RM , Page E(1999): Ozone exposure at a construction site. Appl Occup Environ Hyg, 14: 203-207 27) Romieu I, et al.(1998): Antioxidant supplementation and respiratory functions among workers exposed to high levels of ozone. Am J Respir Crit Care Med, 158: 226-232

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ベンゾキノンによる疾病 　人に対する影響について、反復または長期の皮膚への接触により、皮膚炎を起こすことがある。 皮膚、眼に影響を与え、変色、炎症、角膜上皮損傷を生じることがある。0.1 ppmレベルのばく露では全身影響は観察されず、眼に対する軽度で一過性の刺激が0.1 ppm以上では観察されることから、ACGIH（American Conference of Government Industrial Hygienists,Inc.）は職業ばく露限界値（TLV-TWA）として0.1 ppmを勧告している。 　ベンゼンの代謝産物としてのベンゾキノンに注目した遺伝子毒性や細胞毒性に関連する主として試験管内試験の報告が公表されている。ベンゼンによる異数倍体細胞生成の原因が、代謝物であるベンゾキノンやビフェノキノンが微小管蛋白(microtubule protein)のチオール基に共有結合することによる紡錘糸の分離に起因することが推定されている[Pfeiffer E , et al. 1996]。 　Andreoli et al.は、ヒト末梢リンパ球によるコメットアッセイを実施し、平均0.3 mg/m3のベンゼンにばく露しているガソリンスタンド従業員で、年齢や喫煙とは独立に非ばく露者に比して有意に高いDNAのダメージがあった。Lee et al. (1991) は、ベンゼン代謝産物であるベンゾキノンと1,2,4-ベンゼントリオールのDNA鎖切断は試験管内試験では発生したが、麻酔量のベンゼンばく露後1, 24, 36時間後の雌雄マウスではDNA切断が観察されなかったことから、現実のベンゼンばく露による直接のDNA鎖切断は発生せず、試験管内試験の結果の適用には注意を要すると述べている。 　以上から、眼障害に関してはオスミウムと同様に、事故的に発生した急性ばく露による影響は明らかであるが、長期ばく露との因果関係は明確ではない。ベンゼンの代謝物としての作用は、対策済みである。 参照文献 1) 国際化学物質安全性カード(日本語版)No. 0779(1993). 2) 後藤稠ら(1977).産業中毒便覧.881医歯薬出版.東京 3) Pederson DH, et al.(2001): Populations at risk. In Bingham E, Cohrssen B, Powell CH eds.: Patty's Toxicology. 5th ed. Vol 8, 995-996, John Wiley & Sons, Inc. New York 4) American Conference of Governmental Industrial Hyigienists. Documentation of the TLVs nd BEIs. ACGIH, Cincinnati(2001) 5) Seung SA, et al.(1998): The relative importance of oxidative stress versus arylation in the mechanism of quinone-induced cytotoxicity to platelets. Chem Biol Interact, 113(2): 133-144 6) Tapper MA, et al.(2000):Depletion of cellular protein thiols as an indicator of arylation in isolated trout hepatocytes exposed to 1,4-benzoquinone. Toxicol Sci, 55(2): 327-334 7) Misra UK, et al.(1998): Alterations in calcium metabolism in murine macrophages by the benzene metabolite 1,4-benzoquinone. Toxicol Appl Pharmacol,151(1): 1-8 8) Pfeiffer E(1996): Interaction of p-benzoquinone and p-biphenoquinone with microtubule proteins in vitro. Chem Biol Interact, 102(1): 37-53 9) Andreoli C, et al.(1997): Detection of DNA damage in human lymphocytes by alkaline single cell gel electrophoresis after exposure to benzene or benzene metabolites. Mutat Res, 377(1): 95-104 10) Lee EW, Garner CD(1991): Effects of benzene on DNA strand breaks in vivo versus benzene metabolite-induced DNA strand breaks in vitro in mouse bone marrow cells.　Toxicol Appl Pharmacol,108(3): 497-508

９

シデローシス（鉄沈着症） 　世界の金属生産のうちの90％以上が鉄鋼か鉄化合物である。ゆえに鉄化合物の職業性ばく露は広範囲にわたっている。鉄鉱山や鉄鋼関連作業では、鉄の粉砕作業や、溶接作業、鉄含有物の切断・変形作業などで鉄粉じんのばく露を受ける。しかし、これら鉄ばく露作業の大部分では、同時に他の多くの物質にもばく露されており、鉄吸入だけの健康影響に着目した研究はそう多くない。 　単なる鉄沈着による肺シデローシスのみでは、他の物質によるじん肺症に見られる呼吸機能低下や、線維性増殖性変化などの所見に乏しいとされてきたが、鋳造工や鉄鉱山夫における高頻度の肺癌発生率の疫学的報告や、発癌過程における活性酸素の関連が明らかになってくるにつれて、鉄イオンそのものの役割が重要視されるようになった。 　しかし、今回調査した疫学研究においても、肺癌のリスク上昇が認められたのは鉄鋼労働者であり、共存する他のがん原物質ばく露の影響を除外することができない。また、適切な比較対照を設定すると有意差が消滅することもあるなど、見かけ上の関係であることが否定できない。シデローシスに関するこれまでの報告は、鉱山労働者や粉じんばく露労働者に関するものであり、対象者の大部分は既にじん肺その他既知の有害物質ばく露に対する健康管理の対象となっているので、今後は複合ばく露における鉄の作用を解明することが必要であると考えられる。 参照文献 1) Nemery B(1998): Lung disease from metal exposure. In Occupational Lung Disease,　edited by Banks DE. and Parker JE, 292-293,Chapman & Hall, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia 2) Funahashi et al.(1988): Welders'pneumoconiosis;tissue elemental microanalysis by energy dispersive X-ray analysis. Br J Ind Med, 45: 14-18 3) Lasfargues et al.(1991): Siderose pulmonaire et risques respiratories a long terme du soudage a l'arc.　Rev Mal Res, 8: 304-306 4) Billings and Howard(1993): Occupational siderosis and welder's lung ; a review　Monaldi Arch Chest Dis, 48: 304-314 5) Nestor S(1999), Inhalation of Inorganic Dust. Fraser and Pare's Diagnosis of Diseases of The Chest,4th ed. 2452-2454, W.B.Sanders Co,Philadelphia 6) Smith GH, et al.(1987): Respiratory cancer and air pollution from iron foundries in a Scottish town: An epidemiological and environmental study.　Br J Ind Med, 44: 95-802 7) Kelleher, et al.(2000): Inorganic dust pneumonias; the metal-related parenchymal disorders. Environ Health Perspect, 108 (Suppl 4): 685-96 8) Weinberg ED(1999): The development of awareness of the carcinogenic hazard of inhaled iron. Oncol Res, 11(3): 109-113 9) Dreyfus JR(1936): Lungencarcinom bei Geschwuste nach Inhalation von eisenoxyhaltigem Staub in der Jugend.　Zeit Klin Med, 130: 256-260 10) Boyd JT, et al.(1970): Cancer of the lung in iron ore (haematite) miners.　Br J Ind Med, 27: 275-280 11) Icso J, et al.(1994): Lung cancer among iron ore miners in east Slovakia: A case control study. Occup Environ Med, 51: 642-643 12) Antoine D, et al.(1979): Le cancer bronique des mineurs de fer de Lorraine peut-il etre considere comme une maladie professionelle?　 Rev Fr Mal Respir, 7: 63-65 13) Turner HM, Grace HG(1993):An investigation into cancer mortality among males in certain Sheffield trades.J Hyg, 838: 90-103 14) Blot WJ, et al.(1983): Lung cancer among steel workers. Am J Epidemiol, 117: 706-715 15) Sherson D, et al.(1991): Cancer incidence among foundry workers in Denmark.　Arch Environ Health, 46: 75-81 16) Gibson ES, et al.(1977): Lung cancer mortality in a steel foundry.　J Occup Med, 19: 807-812 17) Guest L(1978): The endogenous iron content, by Mossbauer spectroscopy, of human lungs-II. Lungs from various occupational groups.　 Ann Occup Hyg, 21: 151-157 18) Corhay JL, et al.(1992): Iron content in human alveolar macrophages.　 Eur Respir J, 5: 804-809 19) Campbell JA(1940): Effects of precipitated silica and of iron oxide on the incidence of primary lung tumors in mice. Br Med J, 2: 275-280 20) Pott F, et al.(1987):　Carcinogenecity studies on fibres, metal compounds, and some other dust in rats.　Exp Pathol, 32: 129-152 21) Steinhoff D, et al.(1991): Carcinogenesis studies with iron oxides.　 Exp Pathol, 43: 189-194 22) Castranova V, et al.(1997): Augmentation of pulmonary reactions to quartz inhalation by trace amounts of iron-containing particles.　Environ Health Perspect, 105(Suppl. 5): 1319-1324 23) Ghio AJ, et al.(1992): Role of surface complexed iron in oxidant generation and lung inflammation induced by silicates. Am J Physiol, 263: L511-L518 24) Goodglick LA, Kane AB(1986): Role of reactive oxygen metabolites in crocidolite asbestos toxicity to mouse macrophages. Cancer Res, 46: 5558-5566 25) Keeling B, et al.(1994): Iron enhances uptake of mineral particles and increases lipid peroxidation in tracheal epithelial cells.　Am J Respir Cell Mol Biol, 10: 683-688 26) Lay JC, et al.(1996): Alveolar macrophages accumulate iron ferritin after in vivo exposure to iron or tungsten dusts.　J Lab Clin Med, 127: 401-409 27) Stokinger HE(1984): A review of world literature finds iron oxides noncarcinogenic.　Am Ind Hyg Assoc J, 45: 127-133 28) Zhang Q, et al.(2002): Roles of bioavailable iron and calcium in coal dust-induced oxidative stress; possible implications in coal workers' lung disease.　Free Radical Research, 36(3): 285-294 29) Xu Z, et al.(1996): Cancer risks among iron and steel workers in Anshan, China. Part I: Proportional mortality ratio analysis, Part II: Case-control studies of lung and stomach cancer. Am J Ind Med, 30: 1-6,7-15 30) Stern FB, et al.(1997): Proportionate mortality among unionized construction ironworkers. Am J Ind Med, 31: 176-187 31) Danielsen TE, et al.(1998): Incidence of lung cancer among shipyard welders investigated for siderosis. Int J Occup Environ Health, 4(2): 85-88

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慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ） 　慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)とは、慢性気管支炎、肺気腫または両者の併発により惹起される閉塞性換気障害を特徴とする疾患である。通常、COPDによる閉塞性換気障害はゆっくりと進行し、治療に反応せず、不可逆的であることが特徴である。 　今回の文献調査の結果、現時点における職業性COPDについての知見は下記のように要約される。 １． 特定の粉じんやガス状物質への職業ばく露はCOPDの誘因となりうる。 ２． その寄与度は喫煙による寄与度よりも（多分かなり）小さい。 ３． 喫煙と作業環境の相互関連は（多分）存在する。 ４． 単一の原因ではなく多重ヒット（multiple hit） 仮説が妥当である。 ５． その進展には喘息の関与がある場合と無い場合とある。 ６． 喘息も喫煙歴もない症例はまれである。 　Medline を基本とした論文のデータベース（1965?2002）により、「Occupational disease」と「COPD」で検索したところ254の論文が検索された。ただし、検索には「英語論文」という条件をつけ、試験管内実験に関するものは除外した。 　別添 表（P.47）に５年毎の論文の傾向として示す。病理学的に肺気腫を主体とするCOPDの概念が定着したのは1960年代である。「職業性」と「COPD」の検索に該当する論文も1965～1970年、1971～1975年は「じん肺」、「炭坑夫肺」、「金鉱夫肺」に関する研究・報告が主体となる。 　今回の文献レビューで注目された、COPDの原因となりうる職業やばく露物質は、古典的に知られているカドミウム、塩化ビニールや穀物粉じん以外では、ポップコーン袋詰め作業、ファーストフード店のコック、教師のチョーク粉、ドライクリーニング、受動喫煙、シリコンカーバイド等であった。しかしながら、いずれも未だ因果関係について確立されたものとはいえない。特に、ポップコーン、コック、チョークについては、該当作業者の数に比して報告例が少なく、因果関係については疑問が残る。 参照文献 1) 北村　諭(1999)： COPD?慢性閉塞性肺疾患．別冊・医学のあゆみ、呼吸器疾患Ver.3: 345-347 2) Hendrick DJ　(1996): 0ccupation and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).　Occupational lung disease 9. 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木材の塵埃によるがん 　IARCモノグラフシリーズ62「Wood Dust and Formaldehyde」（1995年刊行）によれば、鼻腔および副鼻腔の腺癌は、木材粉じん、特に堅木粉じんばく露と因果関係があること、鼻腔および副鼻腔の扁平上皮癌は、腺癌に比べるとばく露によるリスク上昇は少なく、因果関係は支持されないこと、鼻咽頭と木材粉じんへの職業ばく露との関連性が示唆されたことが記載されている。なお、咽頭口部、咽頭喉頭部、肺、リンパおよび造血系、胃、大腸または直腸のがんについては、木材粉じんの職業ばく露との因果関係は証明されなかったとされている。 　IARCモノグラフが出版された以降の研究報告でも、木材粉じんばく露と鼻腔および副鼻腔がん発生との関連を認める報告が多い。また、比較的低濃度の木材粉じんばく露と特発性線維性肺胞炎（CFA）との関連性を認める報告があり、更なる検討の必要がある。 　また、日本における木材粉じんの発がん影響の疫学的研究については、大工職人や家具製造職人での副鼻腔癌の有意なリスク上昇が示唆された症例対照研究の報告が散見される程度でコホート研究は見当たらなかった。確認できたうちで最も新しい研究発表は1989年に出されたもので、これ以後は報告が無いようである。わが国の副鼻腔がんの疫学的な特徴として、男女とも上顎洞の扁平上皮癌が多く、欧米で篩骨洞の腺癌が多いことと対照的であるが、その理由は明らかではない。 　今後、木材の種類別に見たばく露の程度、人数などを調査するとともに、より詳細な疫学調査の実施が望まれる。 参照文献 1) International Agency for Research on Cancer（1995）： IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Wood Dust and Formaldehyde. Volume 62, 94-165, 191-194,IARC, Lyon 2) Van den Oever R（1996）： Occupational exposure to dust and sinonasal cancer. An analysis of 386 cases reported to the N.C.C.S.F. Cancer Registry. Acta Otorhinolaryngol Belg, 50: 19-24 3) Szadkowska-Stanczyk I and Szymczak W（2001）： Nested case-control study of lung cancer among pulp and paper workers in relation to exposure to dusts. Am J Ind Med, 39(6): 547-556 4) Weiderpass E, et al（2001）： Occupational exposures and cancers of the endometrium and cervix uteri in Finland. Am J Ind Med, 39(6): 572-580 5) Kauppinen T, at al（2001）： Occupational exposure to carcinogens in Estonia, Latvia, Lithuania and the Czech Republic in 1997. Scand J Work Environ Health, 27: 343-345 6) Hubbard R（2001）：Occupational dust exposure and the aetiology of cryptogenic fibrosing alveolitis. Eur Respir J, 18(Suppl.32): 119s-121s 7) Fukuda K, et al.（1987）：Squamous cell cancer of the maxillary sinus in Hokkaido, Japan; a case-control study. Br J Ind Med, 44: 263-266 8) Fukuda K, Shibata A（1988）：A case-control study of past history of nasal diseases and maxillary sinus cancer in Hokkaido, Japan. Cancer Res, 48: 1651-1652 9) Shimizu H, et al （1989）：Chronic sinusitis and woodworking as risk factors for cancer of the maxillary sinus in northeast Japan. Laryngoscope, 99: 58-61 10) Takasaka T, et al.（1987）：A case-control study of nasal cancers. An occupational survey. Acta Otolaryngol (Stockh), 435(Suppl.): 136-142 11) Yoshimura T, et al.（1983）：Nasal cancer mortality in areas with a high proportion of wood and furniture workers in Japan. J UOEH, 5(4): 433-439 12) 高橋謙（2002）：第90回ILO総会で採択された条約・勧告・議定書．(1)労働安全衛生条約（155号）の〇二年議定書、(2)職業病一覧表ならびに業務災害・職業病の記録と報告に関する勧告（194号）．世界の労働　52（8）：44-49 13) 産業医科大学産業生態科学研究所監訳（2002）：労働災害および職業性疾病の記録と通知－ILO行動指針－．76-86, 労働調査会，東京

【文献レビュー担当者】

産業医科大学　学長　大久保利晃先生

(1)	薬剤による疾病
(2)	スズ又はその化合物による疾病（金属熱を除く）
(3)	亜鉛又はその化合物による疾病（金属熱を除く）
(4)	シデローシス（鉄沈着症）
(5)	慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
(6)	木材の塵埃によるがん

慶應義塾大学医学部衛生学教室　教授　大前　和幸先生

(1)	タリウム又はその化合物による疾病
(2)	オスミウム又はその化合物による疾病
(3)	銅又はその化合物による疾病
(4)	オゾンによる疾病
(5)	ベンゾキノンによる疾病