ＩＬＯ職業病一覧表記載疾病文献レビュー

１　薬剤による疾病

　薬剤取り扱いが原因と考えられる職業関連性疾患では、喘息か皮膚症状が大半を占めている。薬剤が生体に及ぼす影響としては、1) その物質がもつ特異的な毒性・薬理作用によるもの、2)非特異的な刺激症状、3)アレルゲンとしての作用、の３つが考えられる。
　薬剤として使用される対象化学物質の種類は極めて多く、本研究で全てを確かめることは不可能であった。そこで、まず、アメリカ National Library of Medicineの職業及び環境に関する論文のデータベース(MEDLINE OEM)において、1970年以後の文献から、「薬剤、薬剤性の」と「職業性」の語句をもとに、文献検索を行った（94文献抽出）。この検索では、薬剤そのものの薬効や患者への影響などを完全に分離することが難しく、手作業で絞り込みをせざるを得なかったが、それでも内容が不明のものが少なくなかった。このうち、鉛やタール、放射線などばく露が薬剤でないもの、また薬剤起因性について記述していないものを除くと31件が残った。（P.4別添参照）その結果を年度別に見ると、シクロフォスファミドの発がん性に関する4件の報告を除き、大部分は1物質に１〜2件の報告にとどまり、特に職業病として集積的に問題になっている医薬品は無いことが判明した。
　また、特にわが国で報告された薬剤を見逃さないようにするため、医学中央雑誌データベースで、過去１０年において「職業性」と「薬」または「医薬品」のキーワードの組み合わせで検索された８４文献のうちから、薬剤起因性喘息をのぞき、職業との関連に関してパッチテストや免疫学的な検査によって十分な考察が行われている６件の内容（計16文献）について選別し内容を検討した。
　その結果、国内においても同一の医薬品で多数の健康影響が報告されたものはなかった。ただし、こうした障害が報告されるのは氷山の一角と考えられ、未報告の職業起因性の薬物関連疾患は他にも多くある可能性があることから、薬剤取扱い労働者の健康障害防止ための教育、情報の提供をさらに充実させるなどの措置は必要であろう。

参照文献

（別添）

２　タリウム又はその化合物による疾病

　人に対する健康影響（除症例報告）について、Brockhausら(1981)は、ドイツのセメント工場付近に居住し、その地域で収穫した果物・野菜を摂取している住民について調査した結果、睡眠障害、疲労感、不安状態、頭痛その他の精神症状、神経・筋症状とbiological monitoring値に正の相関があったが、脱毛に関しては負の相関であった。　Ludophら(1986)は、セメント工場にて平均22.9年間のタリウムばく露を受けた作業者36名の健康影響を調査した。著者らは中枢神経系および末梢神経系の症状が多くみられたと述べているが、この調査では対照群が設定されていない、
　動物に対する健康影響について、比較的多量のタリウム投与で、発生・生殖毒性、神経毒性等に関する報告があった[Roll and Matthiaschk 1981、Bornhausen and Hagen 1984、Formigliら 1986、Gibson and Becker 1970]。
　以上から、慢性の神経系障害が生じるようだが、明確にはなっていない。脱毛は従来から言われており、疾病の発症は明確である。

参照文献

３　オスミウム又はその化合物による疾病

　オスミウムの毒性情報、職業性の疾病に関連した論文は、PubMed上では検索出来なかった。生産量も少なく、産業的使用頻度やばく露影響についてあまり研究されていないのが現状である。
　人に対する影響として、酸化オスミウムの高濃度急性ばく露による鼻粘膜、気道、眼粘膜、皮膚に対する強い刺激による、痛み、咳、気管支炎、呼吸困難、結膜炎、流涙、皮膚炎等の症例はあるが、長期ばく露データは見いだせなかった。
　動物に対する影響は特記すべき文献はなかった。
　以上から事故的に発生した急性ばく露による影響は明らかであるが、長期ばく露との因果関係は明確ではない。

参照文献

４　銅又はその化合物による疾病

　人に対する影響（除症例報告）について、Gorellら(1999)は144名のパーキンソン病患者と464名の健常者を対照とした症例対照研究で、20年以上のばく露では、銅単独ばく露のオッヅ比が2.49、マンガンばく露10.6、鉛・銅の複合ばく露5.2、鉛・鉄の複合ばく露2.8、銅・鉄ばく露の複合ばく露3.7であった。ばく露量の情報はない。[銅参照文献番号１１]
　Nuytsら(2001)は慢性腎不全患者272名と健常者272名を対照とした症例対照研究で、銅ばく露についてオッヅ比が2.5であった。ばく露量の情報はない。[銅参照文献番号12]。
　動物実験、他について特記すべき文献はなかった。
　今回のレビューワークの結果、症例対照研究でパーキンソン病（１編）と慢性腎不全（１編）で銅ばく露のオッズ比が高いとの報告があったが、各々１編であること、症例対照研究は因果関連については情報を与えないことから、新たな健康影響の知見とはいえない。

参照文献

５　スズ又はその化合物による疾病（金属熱を除く）

　スズおよびその化合物に起因する金属熱以外の職業性疾病として，無機スズ肺があるが、これは組織反応を生じない良性のじん肺である。
　皮膚症状として，無機スズによるアレルギー性接触性皮膚炎，フッ化トリフェニルスズによる刺激性毛包炎，トリフェニルスズアセテートによる蕁麻疹と血管性浮腫，トリメチルスズによる皮膚火傷，酸化トリブチルスズによる水疱・びらん形成を伴う刺激性皮膚炎，フタル酸トリブチルスズによる接触性皮膚炎が報告されている。
　意識障害，痙攣，記憶障害や精神症状等を呈する中枢神経障害が，トリメチルスズやジメチルスズへの職業性ばく露により生じたことが報告されている（非職業性ばく露ではあったが，トリエチルスズでも中枢神経障害が生じた）。
　重篤な全身症状を伴った中毒が，トリフェニルスズアセテートとトリメチルスズおよびジメチルスズへの職業性ばく露により生じている。トリメチルおよびジメチルスズばく露では，中枢神経障害に加えて，肝不全，腎不全，呼吸不全により1名が死亡している。
　酸化トリブチルスズばく露による気管支喘息が1例報告されている。
　以上から，無機および有機スズ化合物による刺激性皮膚炎、および，有機スズ，特にトリアルキル化合物のうちトリメチルスズへのばく露による精神・神経障害が重要であると思われる。

参照文献

６　亜鉛又はその化合物による疾病（金属熱を除く）

　亜鉛およびその化合物に起因する金属熱以外の職業性疾病として，亜鉛ヒューム吸入による気管支喘息（金属熱症状との併発）があげられる。また，その他の呼吸器に対する影響として，再発性の過敏性肺臓炎や軽度の可逆性肺機能障害も報告されている。障害の程度は，塩化亜鉛の方が，酸化亜鉛よりも一般に重い。
　呼吸器系以外への健康影響としては，亜鉛ヒュームによる蕁麻疹と血管性浮腫，酸化亜鉛による皮膚火傷，塩化亜鉛による角膜炎と白内障が各々1例ずつ報告されている。一般に，皮膚刺激症状は，塩化亜鉛と酢酸亜鉛の方が，硫酸亜鉛や酸化亜鉛よりも強い。 　職業性の亜鉛ヒューム吸入ばく露では，消化器系，神経系，血液・造血系および歯に及ぼす重篤な健康影響は，現時点では明らかではない。
　以上から，亜鉛は，金属熱に続発する職業性喘息への対策が重要である。

参照文献

７　オゾンによる疾病

　人ボランティアに対する健康影響について、様々な時間、様々な濃度で実施された健常ボランティアに対する単回ばく露実験における呼吸機能影響の最小濃度は、安静時には0.5 ppm２時間、運動負荷時には0.1 ppm２時間が報告されている最小濃度であった[Folinsbeeら 1978、Horvathら 1979、Goldsmithら 1969、Kagawa 1984、Avolら 1984、Niedingら 1979]。 職業ばく露を想定したボランティア反復ばく露では、0.2〜0.5 ppm、ばく露時間2時間〜３時間／日、３〜５日ばく露で、一過性の呼吸機能影響に対する適応現象が観察されている[Hackneyら 1977、Farrellら 1979、Kulleら 1982、Horvathら 1981]。
　動物を対象としたばく露実験について、ばく露濃度0.2〜0.8 ppm、ばく露期間７日〜９０日の範囲で吸入ばく露実験結果の報告があった[Dungworthら 1975、Castlemanら 1977、Boormanら 1980、Plopperら 1979、Guthら 1986]。BALF、病理解剖等の所見等に呼吸器炎症を示す所見が観察されている。
　一過性の機能低下にとどまる。

参照文献

８　ベンゾキノンによる疾病

　人に対する影響について、反復または長期の皮膚への接触により、皮膚炎を起こすことがある。 皮膚、眼に影響を与え、変色、炎症、角膜上皮損傷を生じることがある。0.1 ppmレベルのばく露では全身影響は観察されず、眼に対する軽度で一過性の刺激が0.1 ppm以上では観察されることから、ACGIHはTLV-TWAとして0.1 ppmを勧告している。
　ベンゼンの代謝産物としてのベンゾキノンに注目した遺伝子毒性や細胞毒性に関連する主としてin vitroの報告が公表されている。ベンゼンによる異数倍体細胞生成の原因が、代謝物であるベンゾキノンやビフェノキノンが微小管蛋白(microtubule protein)のチオール基に共有結合することによる紡錘糸の分離に起因することが推定されている[Pfeiffer E , et al. 1996]。
　Andreoli et al.は、ヒト末梢リンパ球によるコメットアッセイを実施し、平均0.3 mg/m3のベンゼンにばく露しているガソリンスタンド従業員で、年齢や喫煙とは独立に非ばく露者に比して有意に高いDNAのダメージがあった。Lee et al. (1991) は、ベンゼン代謝産物であるベンゾキノンと1,2,4-ベンゼントリオールのDNA鎖切断はin vitroでは発生したが、麻酔量のベンゼンばく露後1, 24, 36時間後の雌雄マウスではDNA切断が観察されなかったことから、現実のベンゼンばく露による直接のDNA鎖切断は発生せず、in vitroの結果の適用には注意を要すると述べている。
　以上から、眼障害に関してはオスミウムと同様に、事故的に発生した急性ばく露による影響は明らかであるが、長期ばく露との因果関係は明確ではない。ベンゼンの代謝物としての作用は、対策済みである。

参照文献

９　シデローシス（鉄沈着症）

　世界の金属生産のうちの90％以上が鉄鋼か鉄化合物である。ゆえに鉄化合物の職業性ばく露は広範囲にわたっている。鉄鉱山や鉄鋼関連作業では、鉄の粉砕作業や、溶接作業、鉄含有物の切断・変形作業などで鉄粉じんのばく露を受ける。しかし、これら鉄ばく露作業の大部分では、同時に他の多くの物質にもばく露されており、鉄吸入だけの健康影響に着目した研究はそう多くない。
　単なる鉄沈着による肺シデローシスのみでは、他の物質によるじん肺症に見られる呼吸機能低下や、線維性増殖性変化などの所見に乏しいとされてきたが、鋳造工や鉄鉱山夫における高頻度の肺癌発生率の疫学的報告や、発癌過程における活性酸素の関連が明らかになってくるにつれて、鉄イオンそのものの役割が重要視されるようになった。
　しかし、今回調査した疫学研究においても、肺癌のリスク上昇が認められたのは鉄鋼労働者であり、共存する他のがん原物質ばく露の影響を除外することができない。また、適切な比較対照を設定すると有意差が消滅することもあるなど、見かけ上の関係であることが否定できない。シデローシスに関するこれまでの報告は、鉱山労働者や粉じんばく露労働者に関するものであり、対象者の大部分は既にじん肺その他既知の有害物質ばく露に対する健康管理の対象となっているので、今後は複合ばく露における鉄の作用を解明することが必要であると考えられる。

参照文献

10　慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）

　慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)とは、慢性気管支炎、肺気腫または両者の併発により惹起される閉塞性換気障害を特徴とする疾患である。通常、COPDによる閉塞性換気障害はゆっくりと進行し、治療に反応せず、不可逆的であることが特徴である。
　今回の文献調査の結果、現時点における職業性COPDについての知見は下記のように要約される。
１．特定の粉じんやガス状物質への職業ばく露はCOPDの誘因となりうる。
２．その寄与度は喫煙による寄与度よりも（多分かなり）小さい。
３．喫煙と作業環境の相互関連は（多分）存在する。
４．単一の原因ではなくmultiple hit 仮説が妥当である。
５．その進展には喘息の関与がある場合と無い場合とある。
６．喘息も喫煙歴もない症例はまれである。
　Medline を基本としたPub Med のデータベース（1965-2002）により、「Occupational disease」と「COPD」で検索したところ254の論文が検索された。ただし、検索には「英語論文」という条件をつけ、試験管内実験に関するものは除外した。
　別添 表（P.29）に５年毎の論文の傾向として示す。病理学的な肺気腫の概念が確立したのは1960年代である。「職業性」と「COPD」の検索に該当する論文も65~70年、71~75年は「じん肺」、「炭坑夫肺」、「金鉱夫肺」に関する研究・報告が主体となる。
　今回の文献レビューで注目された、職業性COPDの原因となりうる職業やばく露物質は、古典的に知られているカドミウム、塩化ビニールや穀物粉じん以外では、ポップコーン袋詰め作業、ファストフード店のコック、教師のチョーク粉、ドライクリーニング、受動喫煙、シリコンカーバイド等であった。しかしながら、いずれも未だ因果関係について確立されたものとはいえない。特に、ポップコーン、コック、チョークについては、該当作業者の数に比して報告例が少なく、因果関係については疑問が残る。

参照文献

11　木材の塵埃によるがん

　IARCモノグラフシリーズ62「Wood Dust and Formaldehyde」（1995年刊行）によれば、鼻腔および副鼻腔の腺がんは、木材粉じん、特に堅木粉じんばく露と因果関係があること、鼻腔および副鼻腔の扁平上皮がんは、腺がんに比べるとばく露によるリスク上昇は少なく、因果関係は支持されないこと、鼻咽頭と木材粉じんへの職業ばく露との関連性が示唆されたことが記載されている。なお、咽頭口部、咽頭喉頭部、肺、リンパおよび造血系、胃、大腸または直腸のがんについては、木材粉じんの職業ばく露との因果関係は証明されなかったとされている。
　IARCモノグラフが出版された以降の研究報告でも、木材粉じんばく露と鼻腔および副鼻腔がん発生との関連を認める報告が多い。また、比較的低濃度の木材粉じんばく露と特発性線維性肺胞炎（CFA）との関連性を認める報告があり、更なる検討の必要がある。
　また、日本における木材粉じんの発がん影響の疫学的研究については、症例対照研究の報告がいくつか散見される程度でコホート研究は見当たらなかった。確認できたうちで最も新しい研究発表は1989年に出されたもので、これ以後は報告が無いようである。わが国の副鼻腔がんの疫学的な特徴として、男女とも上顎洞の扁平上皮癌が多く、欧米で篩骨洞の腺癌が多いことと対照的であるが、その理由は明らかではない。上記症例対照研究の結果、職業との関係では、大工職人や家具製造職人での副鼻腔がんの有意なリスク上昇が示唆された。
　今後、木材の種類別に見たばく露の程度、人数などを調査するとともに、より詳細な疫学調査の実施が望まれる。

参照文献

【文献レビュー担当者】
産業医科大学　学長　大久保利晃先生
(1)　薬剤による疾病
(2)　スズ又はその化合物による疾病（金属熱を除く）
(3)　亜鉛又はその化合物による疾病（金属熱を除く）
(4)　シデローシス（鉄沈着症）
(5)　慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
(6)　木材の塵埃によるがん

慶應義塾大学医学部衛生学教室　教授　大前　和幸先生
(1)　タリウム又はその化合物による疾病
(2)　オスミウム又はその化合物による疾病
(3)　銅又はその化合物による疾病
(4)　オゾンによる疾病
(5)　ベンゾキノンによる疾病