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2015年7月28日 薬事・食品衛生審議会 指定薬物部会 議事録

○日時

平成27年7月28日(火)16:00~


○場所

新橋会議室5A


○出席者

出席委員(7名)五十音順

石郷岡   純、 遠 藤 容 子、◎鈴 木   勉、 曽 良 一 郎、
花 尻 瑠 理、 宮 田 直 樹、○和 田   清
(注)◎部会長 ○部会長代理

欠席委員(4名)五十音順

桐 井 義 則、 関 野 祐 子、 妹 尾 栄 一、 成 瀬 暢 也

行政機関出席者

赤 川 治 郎(監視指導・麻薬対策課長) 他

○議事

○監視指導・麻薬対策課長 ただ今から薬事・食品衛生審議会指定薬物部会を開催させていただきます。本日は大変お忙しい中、委員の先生方には御出席いただき、誠にありがとうございます。本日は桐井委員、関野委員、妹尾委員、成瀬委員から、欠席の御連絡を頂いております。現在のところ、当部会の委員数11名のうち7名の御出席を頂いておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。なお、本日は所用により審議官が外しておりますが、業務が終わり次第駆け付ける予定となっています。

 本部会の公開、非公開の取扱いについては、総会における議論の結果、会議を公開することにより委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼす恐れがあると判断されたことから、非公開とされています。また、会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることで発言者等に対して外部からの圧力や干渉、危害が及ぶ恐れが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとされておりますので、あらかじめ御了承いただきたいと存じます。以後の議事進行は鈴木部会長にお願いいたします。

○鈴木部会長 最初に事務局より資料の確認をお願いいたします。

○事務局 本日の資料は資料1と2、参考文献は1から3、参考資料が1から3です。以上です。

○鈴木部会長 資料がお手元にない場合には、お知らせ願います。よろしいでしょうか。

 本日の議題は指定薬物の指定についてです。審議物質について、事務局より説明をお願いいたします。

○事務局 今回御審議いただきたい物質については、国内外で流通実態が認められた物質になります。資料1は各物質の名称、別名、構造式が1から4まで、それぞれ記載しています。これらの物質について、指定薬物として指定をし、規制対象とする必要があるか否かについて、御審議いただきたいと思っております。資料2は各物質について行われた国内の基礎研究や動物実験の結果について、中枢神経系への影響を取りまとめたものです。

 資料2-1を説明させていただきます。通称4-AcO-DMTですが、指定薬物である4-AcO-MIPTと構造が類似する化合物です。セロトニン受容体5-HT2Aへの活性を検討するため、ヒトセロトニン受容体5-HT2A及び発光タンパク質を発現させた組換え細胞を用いて、4-AcO-DMT及び対照物質が受容体に結合することで誘導される発光強度を測定して、50%効果濃度EC50を算出したところ、4-AcO-DMTが49.9nM、陽性対照物質であるTCB-2が0.42nM、指定薬物である5-MeO-DMTが3.8nM、指定薬物である4-OH-METが9.63nM、指定薬物である4-OH-DETが65.4nMとなっております。運動活性については、マウスに4-AcO-DMTを5mg/kg50mg/kgで腹腔内投与し、投与後24時間後の自発運動量を測定したところ、Fig.1の左の図が5mg/kg、右の図が50mg/kgの結果となっております。陰性対照と比較し、5mg/kgを投与した場合には自発運動量の有意な差は認められませんでしたが、50mg/kgを投与した場合には、投与1時間後までの自発運動量が有意に減少した結果が得られております。また、投与後0から6時間における累積自発運動量をFig.2に示しております。4-AcO-DMTを50mg/kg投与した結果が表中の4の(50)となります。陰性対照と比較して有意な差はないものの、減少傾向が認められました。海外における流通状況については、2012年にフィンランドで流通が確認されております。

 続いて、資料2-2を説明させていただきます。通称4-AcO-METですが、指定薬物である4-AcO-MIPTと構造が類似する化合物です。セロトニン受容体5-HT2Aの活性を検討するため、ヒトセロトニン受容体5-HT2A及び発光タンパク質を発現させた組換え細胞を用いて4-AcO-MET及び対照物質が受容体に結合することで誘導される発光強度を測定し、50%効果濃度EC50を算出したところ、4-AcO-METが76.7nM、陽性対照物質であるTCB-2が0.42nM、指定薬物である5-MeO-DMTが3.8nM、指定薬物である4-OH-METが9.63nM、指定薬物である4-OH-DETが65.4nMとなっています。運動活性については、マウスに4-AcO-METを5mg/kg50mg/kgで腹腔内投与し、投与後24時間の自発運動量を測定したところ、Fig.3の左の図が5mg/kg、右の図が50mg/kgの結果となっております。陰性対照と比較し、5mg/kgを投与した場合には、投与1時間後までの自発運動量が有意に減少し、50mg/kgを投与した場合には投与2時間後までの自発運動量が有意に減少した結果が得られております。また、投与0から6時間における累積自発運動量をFig.4に示しております。4-AcO-METを50mg/kg投与した際の結果が、表中の1の(50)となります。陰性対照と比較して有意に減少した結果が得られております。海外における流通状況については、2012年にカナダとフィンランドで流通が確認されております。

 資料2-3を説明させていただきます。4-AcO-DETですが、指定薬物である4-AcO-MIPTと構造が類似する化合物です。セロトニン受容体5-HT2Aの活性を検討するため、ヒトセロトニン受容体5-HT2A及び発光タンパク質を発現させた組換え細胞を用いて、4-AcO-DET及び対照物質が受容体に結合することで誘導される発光強度を測定して、50%効果濃度、EC50を算出したところ、4-AcO-DETが220nM、陽性対照物質であるTCB-2が0.42nM、指定薬物である5-MeO-DMTが3.8nM、指定薬物である4-OH-METが9.63nM、指定薬物である4-OH-DETが65.4nMとなっております。運動活性については、マウスに4-AcO-DETを5mg/kg50mg/kgで腹腔内投与し、投与後24時間の自発運動量を測定したところ、Fig.5の左の図が5mg/kg、右の図が50mg/kgの結果となっております。陰性対照と比較し、5mg/kgを投与した場合には自発運動量は有意な差は認められませんでしたが、50mg/kgを投与した場合には、投与1時間後までの自発運動量が有意に減少した結果が得られております。また、投与0から6時間における累積自発運動量をFig.6に示しております。4-AcO-DETを50mg/kgを投与した際の結果が、表中の2の(50)となります。陰性対照と比較して有意に減少した結果が得られております。海外における流通状況については、2012年にフィンランドとオランダで流通が確認されております。

 資料2-4を説明させていただきます。通称4-AcO-DALTですが、指定薬物である4-AcO-MIPTと構造が類似する化合物です。セロトニン受容体5-HT2Aの活性を検討するため、ヒトセロトニン受容体5-HT2A及び発光タンパク質を発現させた組換え細胞を用いて4-AcO-DALT及び対照物質が受容体に結合することで誘導される発光強度を測定し、50%効果濃度、EC50を算出したところ、4-AcO-DALTが247nM、陽性対照物質であるTCB-2が0.42nM、指定薬物である5-MeO-DMTが3.8nM、指定薬物である4-OH-METが9.63nM、指定薬物である4-OH-DETが65.4nMとなっております。運動活性については、マウスに4-AcO-DALTを5mg/kg50mg/kgで腹腔内投与し、投与後24時間の自発運動量を測定したところ、Fig.7の左の図が5mg/kg、右の図が50mg/kgの結果となっております。陰性対照と比較し、5mg/kgを投与した場合には自発運動量の有意な差は認められませんでしたが、50mg/kgを投与した場合には、投与2時間後までの自発運動量が有意に減少した結果が得られております。また、投与後0から6時間における累積自発運動量をFig.8に示しております。4-AcO-DALTを50mg/kg投与した際の結果が表中の3の(50)となります。陰性対照と比較して有意に減少した結果が得られております。海外における流通状況については、2012年にフィンランドで流通が確認されております。

 以上の4物質について、指定薬物として差し支えないと考えますが、よろしく御審議のほどお願いいたします。

○鈴木部会長 事務局より説明のありました物質について、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。

○□□委員 初めに□□□□で行っている分析調査の結果を御報告します。この4物質とも、国内に粉末の形での流入が認められており、その粉末を□□□の所で同定しております。また、今回、トリプタミン系化合物として4種類の4-AcO体が候補に挙がっておりますが、この4-AcO体に関しては、溶液中で必ずしも安定な化合物ではありません。そこで、まずこの4-AcO体について、溶液中の安定性を検討しました。例えば今回セロトニン受容体に対する活性評価を行うためのアッセイ系では4-AcO体の希釈倍率をマイナス12乗からマイナス4乗モルの濃度範囲で解析を行っておりますが、その反応溶液における安定性を検討しました。その結果、低濃度から高濃度まで、アッセイ前後において4-AcO体の分解はほとんど認められませんでした。各4-AcO体を溶液に溶かした段階で4-OH体が0.5%から1.5%含まれていることを確認していますが、4-OH体と4-AcO体のEC50値の差を考えますと、4-AcO体は4-OH体よりも活性は弱いけれども、実際にセロトニン受容体活性があるということが推測されました。

 また、本化合物のマウス及びヒトにおける代謝についても検討いたしました。この4-AcO体をマウスに投与し、自発運動量の経時的変化を見た実験を行っておりますが、その実験系において有意差が認められた投与60分付近のマウス血中の4-AcO体及び4-OH体の濃度を測定しました。その結果、例えばDETの4-AcO体をマウスに50mg/kg投与した60分後には、ほとんどが4-OH体に代謝されており、4-AcO体(未変化体)3.8ng/mL、4-OH体は2.45μg/mLが検出されました。また、一方でヒトにおける代謝を検討するために、ヒトの肝ミクロゾームにおいて、4-AcO体の代謝を検討いたしましたところ、DETの4-AcO体の場合ですと、最初の10分間で95%が4-AcO体から4-OH体に代謝されていることを確認いたしました。したがって、この4-AcO体に関しては生体内でセロトニン受容体活性がより強い4-OH体に速やかに代謝されると推測されました。

○鈴木部会長 ほかにいかがでしょうか。

○□□委員 運動量について確認させていただきます。各物質の運動活性に対する影響ということで、グラフを出していただいています。これは10から11から始まって、222324までは単位はminutesでよろしいのでしょうか。その後が、1から2、3、4、5できて、これは時間のhourでよろしいのでしょうか。

○鈴木部会長 全部hour。朝の10時から1時間ごとにずっと、24時間。

○□□委員 そうですか。ということは、24時間全部なのですか。

○鈴木部会長 そうですね。□□委員からお願いします。

○□□委員 折線グラフの方ですが、これは明期から始めて、例えば10時から11時、12時から13時、14時から15時の1時間ごとのカウント数として、運動量を示しています。

○□□委員 ということは、12時間後ぐらいに変化があるようなものが多いのですね。

○□□委員 はい。最初の1時間、2時間で有意差が出て、その後12時間後にも大きく変化しています。暗期では、鎮静作用の差が出やすいことも理由の一つかと思いますが、この化合物は代謝活性化される、すなわち代謝物の方が活性が強いという化合物でもありますので、それも反映されていると考えております。

○□□委員 そうすると、最初の12時間というのは明期で、昼のという意味なのですか。

○□□委員 はい。

○□□委員 これはtimeではなくて、もう少し分かりやすい表記をされた方がよろしいのではないでしょうか。確かに、説明していただくと分かるのですが、通常は0から累積的に8、9までいって、てっきり私は8、9が時間だと思ったので、前半はもっと細かくされたのかなと思って、それで1時間後というのは、24から1というのは、実は1hourかと思ったのです。分かりました。

○□□委員 すみません。

○□□委員 そうすると、初期の1時間では有意差があって、後半の12時間以降に、かなり大きな変化が出てきたということですね。

○□□委員 そう考えています。

○□□委員 それは代謝物が、そこまで影響があったと。

○□□委員 かなり早い段階で代謝されるという結果が出ておりますが、恐らく後ろの方の自発運動量の差というのは、代謝物の活性若しくは薬物の体内分布などを反映した結果が表れていると推測しております。

○□□委員 24時間もlocomotionを見るという行動試験というのはあまり見たことがないので、興味深いとは思うのですが、解釈をどうしたらいいのかなというのがあったものですから。ありがとうございました。

○□□委員 下の棒グラフが最初の6時間の累積自発運動量変化を示しております。

○鈴木部会長 以前からも、このような議論があったのですが、果たして何時間見たらいいのかということですね。後半の方の変化は、リバウンドの可能性もあると思います。非常に解釈が難しくなってしまいます。ですから、薬物の行動効果を見るのであれば、薬物の動態などを考えて6時間ぐらいがマックスでいいのではないかと思います。ほかにいかがでしょうか。

○□□委員 資料No.2-2の3番の図です。部会長から「リバウンド」という言葉が出てきたのですが、図3の右の方ですが、20時から21時、22時から23時では、逆に運動活性が高まっているのですが、これはどういう解釈になるのでしょうか。

○□□委員 コントロールが、ほかに比べて高く出ていないため、有意差が付いてしまっている可能性も考えられます。基本的には最初の6時間で自発運動量の変化の検討はしております。

○鈴木部会長 よろしいですか。

○□□委員 はい。

○□□委員 4化合物とも、1番の細胞を用いた実験の方では、EC50値を見ると、対照物質ほど強くはないですよね。

○□□委員 はい。

○□□委員 ただ、運動活性の方のデータで有意な差があるということで、結論としてはいいと思うのですが、化合物として4-AcO-MIPTのデータというのは、お持ちではないのですか。見ますと、今年の3月に指定したばかりの化合物なので、それらが構造的にはとても似ていて、そのときにどういう判断をされたのかというのと比較してみるといいかなと思って見ていたのですが。

○□□委員 4-AcO-MIPTについては、□□□の所で、データを所有しておりません。

○□□委員 あ、そうか。ですから、化合物をお持ちでないわけですね。

○□□委員 はい。このような形での検討は行っておりません。

○事務局 おっしゃられたとおり、3月に審議していただいたときのデータを説明いたします。EC50では、このときはデータとして提示していないのですが、モノアミンのトランスポーターの阻害作用をIC50で検討しており、そのときにこの4-AcOが4-OHに分解されるというところを踏まえ、4-OH-MIPTがセロトニン受容体については7.9×10-6乗M、陽性対照としてコカインのデータが4.8×10-7乗Mという形で提示させていただいて、御審議いただいた状況です。

○鈴木部会長 よろしいでしょうか。

○□□委員 思い出してきました。加水分解したものがどうのこうのという議論をしましたね。

○鈴木部会長 ほかにいかがでしょうか。

○□□委員 そうすると、そのときはハイドロキシ体においてこういうlocomotionの行動はなかった。つまり、もしハイドロキシ体がアクティブ・メタボライトなのであれば、この後半の抑制というのはなければ、先ほどの推論はすごく分かりやすいというか、うまく説明できるのだろうと思うのですが。

○事務局 このときのlocomotionは取っておらず、提示させていただいているのは症状観察で、20mg/kg投与群で自発運動量について、一部抑制が認められたという資料を提示させていただいております。

○□□委員 これは□□先生に聞いた方がいいかもしれませんが、このように後から活性代謝物が出てくるようなものは臨床的には危うい感じもしないでもないのですが、そういう事例というのはほかにもございますか。

○□□委員 この間の、いわゆる危険ドラッグというのは、人間が使っているのは何種類もの薬物が入っていますから、正直言って何も分からないです。何がどうなっているのか、全然分かりません。

○鈴木部会長 よろしいですか。

○□□委員 はい。

○鈴木部会長 ほかにいかがでしょうか。

○□□委員 説明いただいたので運動量のデータは分かったのですが、直接の化合物の運動量に対する効果ということでは、最初の数時間、□□先生は6時間と言われたのですが、数時間ぐらいのところをもう少し10分単位とか20分単位で集計していただいて、それのデータをお見せいただく方が、24時間あるいは□□□では48時間も測られているので、そちらも提示いただいて結構だと思うのですが、直接の効果をというときには、数時間ぐらい、もっと言えば1時間でもよろしいのではないかと思うのです。そこを10分ぐらいの単位で、データがどうなるかというのを提示いただくと、大変有り難いなとは思いますので。

○鈴木部会長 薬理学的な立場からいえば、暗期の方が行動量が高いので抑制は見やすいし、興奮系であれば明期にやる方が、よりクリアなデータが取れると思います。その辺のことも考えながら、データは出した方がいいかもしれません。ほかにいかがでしょうか。

 あと全体的に気になったのは、EC50の濃度が上がっていけば行動全体としては強く効果が出ているように、逆相関しています。したがって、セロトニン2Aで、当然全ては説明できないと思います。例えば幻覚系などに関わっている2Cも□□の所で測っておられましたね。今回、2Aだけに絞られたというのは、何か理由はございますか。

○□□委員 今回は多くの化合物を検討するために、また、過去のデータも2Aの検討結果の方が多かったということもあり、過去のデータとの比較も考えて、2Aに絞って検討しております。

○鈴木部会長 ただ、データを見ると、2Cの関与というのは結構想定できるのではないかと思います。

○□□委員 2Cも今後は検討を考慮したいと思います。

○鈴木部会長 是非お願いいたします。ほかにいかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、発言が出尽くしたと思いますので、審議をまとめさせていただきます。ただ今御審議いただきました4物質は、いずれも医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第2条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、引き続き事務局より説明をお願いいたします。

○事務局 今後のスケジュール等について御説明させていただきます。本件の結果については、次回開催の薬事分科会で報告させていただく予定です。本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。また、いわゆる正規用途については、今のところ確認されておりません。いずれにしても、可能な限り適正使用に支障を来さないよう対応する所存です。

○鈴木部会長 本日の議題は以上です。事務局から、その他の連絡事項があればお願いいたします。

○事務局 次回の部会日程については、8月中を予定しております。正式に決まり次第御連絡させていただきます。また、本部会の資料は回収させていただきますので、そのまま机の上に置いていただければと思います。

○鈴木部会長 委員の先生方、本日は御審議ありがとうございました。以上をもって、平成27年度第4回指定薬物部会を閉会いたします。


(了)

備  考
 本部会は、公開することにより、委員の自由な発言が制限され公正かつ中立な審議に著しい支障をおよぼすおそれがあるため、非公開で開催された

連絡先:医薬食品局 監視指導・麻薬対策課 課長補佐 渕岡(2779)

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