薬事・食品衛生審議会 医薬品第二部会 議事録 1.日時及び場所   平成21年12月26日(土)  10:00〜 厚生労働省共用第8会議室 2.出席委員(15名)五十音順    飯 沼 雅 朗、 新 井 洋 由、 庵 原 俊 昭、 岡   慎 一、   守 殿 貞 夫、 清 水 秀 行、 竹 内 正 弘、 田 村 友 秀、 土 屋 友 房、 浜 口   功、 早 川 堯 夫、○堀 内 龍 也、  前 崎 繁 文、 山 添   康、◎吉 田 茂 昭  (注)◎部会長 ○部会長代理 他参考人10名    欠席委員(2名) 池 田 康 夫、 溝 口 昌 子 3.行政機関出席者 足 立 信 也(厚生労働政務官)、 高 井 康 行(医薬食品局長)、    岸 田 修 一(大臣官房審議官)、 熊 本 宣 晴(総務課長)、成 田 昌 稔(審査管理課長)、 森   和 彦(安全対策課長)、國 枝  卓(監視指導・麻薬対策課長)、 亀 井 美登里(血液対策課長)、福 島 靖 正(健康局結核感染症課長)、 豊 島   聰(独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長)、 松 田   勉(独立行政法人医薬品医療機器総合機構安全管理監)、 平 山 佳 伸(独立行政法人医薬品医療機器総合機構上席審議役)、 赤 川 治 郎(独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役)、 他 4.備  考   本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。 ○審査管理課長 定刻になりましたので、「薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会」を開 催します。本日は、お忙しい中御参集いただきまして、ありがとうございます。現在のと ころ、当部会の委員数17名のうち、15名の委員の御出席をいただいています。定足数に 達していますことを御報告させていただきます。また、池田委員、溝口委員より、御欠席 との連絡をいただいています。本日の審議事項の議題1に関しましては、国立感染症研究 所の岡部先生を参考人としてお呼びしています。議題2に関しては、□□□□□□□□□ □の□□先生、□□□□□□□□□□の□□先生を参考人としてお呼びしています。なお、 □□先生については、都合により御欠席との連絡をいただいています。議題2及び議題3 に関しては、参考人としまして国立感染症研究所の板村先生、国立医薬品食品衛生研究所 の井上先生、神戸大学の岩田先生、国立感染症研究所の岡部先生、防衛医科大の川名先生、 国立感染症研究所の田代先生、東京大学医学部の畠山先生、山形大学医学部の森兼先生、 自治医科大学の森澤先生、国立医薬品食品衛生研究所の山口先生を参考人としてお呼びし ています。なお、カメラ撮りはここまでということでお願いします。  吉田先生、以後の進行をよろしくお願いします。 ○吉田部会長 本日の審議に入ります。まず、事務局から配付資料の確認と審議事項に関 する競合品目・競合企業リストについて報告をお願いします。 ○事務局 まず、資料の確認をします。本日席上に、議事次第、座席表、当部会委員の名 簿を配付しています。また、配付資料の一覧をお付けしていますので、そちらを御覧いた だきたいと思います。本日の審議資料として、議題1は資料1-1、資料1-2、議題2は資 料2-1〜資料2-6、議題3は資料3-1〜資料4までを事前にお送りしています。このほか、 本日配付資料として資料4「医薬品第二部会審議品目の薬事分科会における取り扱い、毒 薬・劇薬の指定の要否及び生物由来製品/特定生物由来製品の要否について(案)」、資料 5「専門委員リスト」、資料6「競合品目・競合企業リスト」を配付しています。また、 追加の当日配付資料1「新型インフルエンザ発生状況の推移」、当日配付資料2「新型イ ンフルエンザ(A/H1N1)ワクチン接種の基本方針」、当日配付資料3「新型インフルエンザ (A/H1N1)ワクチンの接種について」、当日配付資料4「特例承認について(薬事法第14条 の3」、参考資料1「副反応への対応の体制について(まとめ)」、参考資料2「H1N1 ワクチンの国内治験成績における安全性データの比較」、参考資料3「2009年9月〜12 月にドイツ・スイス・カナダで承認された新型インフルエンザワクチンについて」、議題 2の追加資料として、資料2-5の差し替え「カナダ調査結果(平成21年11月30日から 12月3日)について」、事前にお送りしました資料2-6「異常毒性否定試験について」の 差し替えとして、資料2-6-1「異常毒性否定試験結果概要」、資料2-6-2「異常毒性否定 試験結果に対する見解」、本日配付資料として資料2-7「諮問書」、資料2-8「特例承認 に係る報告書の正誤表」、資料2-9「D-Pan-H1N1-017試験(Q-PanとD-Panの比較試 験)」、資料2-10「上記追加データ提出資料」、資料2-11「海外副作用報告」、資料2-12 「国内臨床試験結果概要」、資料2-13「情報提供資材(案)」、議題3の当日配付資料と して、資料3-5「諮問書」、資料3-6「特例承認に係る報告書の正誤表」、資料3-7「ス イス・ドイツ調査結果」、資料3-8「国内小児試験結果」、資料3-9「海外副作用報告」、 資料3-10「3〜20歳未満の用法用量について」、資料3-11「添付文書(案)」、資料3-12 「情報提供資材(案)」を配付しています。不足等がありましたら、事務局の方にお申し付 けください。 ○審査管理課長 本日は、資料がたくさんあります。資料についてはその都度、再度確認 しますので、よろしくお願いします。 ○事務局 続きまして、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報 告します。資料6を御覧ください。各審議品目の競合品目選定理由についてです。  1ページは、「ラピアクタ点滴用バッグ300mg他」です。本品目については、インフル エンザウイルスのノイラミニダーゼに対し、阻害活性を有する抗インフルエンザウイルス 剤です。予定される効能・効果は「A型又はB型インフルエンザウイルス感染症」です。 したがいまして、効能・効果、薬理作用から競合品目としまして、タミフル及びリレンザ の2品目が挙げられています。また、第一三共株式会社より、現在類似の抗インフルエン ザウイルス剤CS-8958が開発中であり、今年度中にも製造販売承認申請の予定とされて いることから、競合品目の3品目として挙げられているものです。なお、抗インフルエン ザウイルス剤としてシンメトレル錠がありますが、こちらについては効能・効果がA型に 限られることや、実際の現場ではほとんど臨床使用実績が限られていることから、この競 合品目から除外したということです。  2ページは、本日の審議議題2、「アレパンリックス(H1N1)筋注」です。本剤は、 新型インフルエンザH1N1の予防を予定効能としますワクチンです。したがいまして、 競合品目1として、ノバルティスファーマ株式会社が本邦に輸入を予定しているものとし て開発されている品目が挙げられています。また、競合品目2及び3は、国内の新型イン フルエンザA型H1N1ウイルスのワクチンとして、現在製造されているものとして化血 研、デンカ生研、北里研究所、阪大微研の4社がありますが、そのうち売上の上位2品目 をということで、化血研及び阪大微生物病研究会が競合企業として挙げられました。  3ページは、本日の審議議題3、「乳濁細胞培養A型インフルエンザHAワクチンH1 N1「ノバルティス」筋注用」です。こちらについても先ほどの品目と同様、A型H1N 1インフルエンザウイルスに対するワクチンでありまして、競合品目1としては類似の効 能・効果であり、かつ輸入が予定されているグラクソ・スミスクライン社のワクチンを競 合品目として挙げています。また、残りの2品目についても先ほどと同様、国内で製造し ている 4社のうち、売上上位2品目をここに競合品目として挙げたということです。以上です。 ○吉田部会長 資料が大変多くなっていますので、議題ごとに資料のチェックをした方が いいと思います。議題1のラピアクタ点滴用バッグについての資料で、何か不都合はあり ますか。ほかに、特段の御意見はありませんか。それでは、審議事項に関する競合品目・ 競合企業リストについては、皆様の御了解を得たものとします。  委員の申出状況について、御報告をお願いします。 ○事務局 各委員からの申出状況については、次のとおりです。  議題1「ラピアクタ」については、退室委員はいらっしゃいません。議決に参加しない 委員は竹内委員、堀内委員、前崎委員です。  議題2「アレパンリックス」については、退室委員はいらっしゃいません。議決に参加 しない委員は竹内委員です。  議題3「乳濁細胞培養A型インフルエンザHAワクチンH1N1」については、退室委 員はいらっしゃいません。議決に参加しない委員は竹内委員です。なお、議題2の参考人 としてお呼びしています□□□□□□□□□□□□□□□□の□□先生、□□□□□□□ □□□□□□□□□の□□先生におかれましては、治験について申請資料作成関与者では ありますが、治験を実施したお立場から特に御発言をいただきたいと考えていますので、 御了承いただけるか御確認をお願いします。また、議題2及び議題3の関係で、北里研究 所が競合企業の一つとされていまして、竹内委員におかれましては北里大学の教授であ り、岡先生におかれましては北里大学の客員教授であるとの申出がありましたが、北里研 究所の製薬事業部門である北里製剤研究所は、北里大学の学部、研究所等の組織には含ま れていないこと等を踏まえ、審議に御参加いただきたいと考えています。以上です。 ○吉田部会長 ただ今の説明について、先生方いかがでしょうか。特段問題は無いでしょ うか。 ○岡部参考人 大学のことの記載について存じていなかったので申し上げていなかった のですが、私は北里大学客員教授です。ですから、今の岡先生と同じ立場ではないかと思 います。 ○事務局 そうしますれば、岡部先生も先ほどの御説明のとおりの取扱いにさせていただ きたいと存じますが、いかがでしょうか。 ○吉田部会長 議決には参加しないが、御意見を広く賜りたいということで整理したいと 思います。ありがとうございました。  本日は、審議事項3議題となっています。議題1に入ります。医薬品医療機器総合機構 からの説明をお願いします。 ○機構 議題1、資料1、「医薬品ラピアクタ点滴用バイアル150mg及び同点滴用バッグ 300mgの生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査 期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」医薬品医療機器総合機構より御説 明申し上げます。  ペラミビル水和物は、BioCryst PHARMACEUTICALS,INC.により創製された新規の抗イン フルエンザ薬であり、A型及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ阻害薬で す。国内では抗インフルエンザ薬として、アマンタジン塩酸塩、ザナミビル水和物、オセ ルタミビルリン酸塩が承認されています。しかしながら、アマンタジン塩酸塩はB型イン フルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性がなく、かつ耐性ウイルスが高頻度に出現す ることから、使用できる症例は限られていること、また、ザナミビル水和物は吸入薬であ ることから、吸入に不慣れな小児や高齢者への投与は困難である等の問題があります。ま た、オセルタミビルリン酸塩については、近年、H275Y変異を有するオセルタミビル耐 性インフルエンザウイルスA(H1N1)が出現し、世界的にその流行が問題となっている こと、また、因果関係は不明であるものの、未成年患者において服用後の異常行動の発現 が認められ、転落等の事故に至った事例が報告されているなどのことから、未成年患者に 対する使用に関して注意喚起がなされています。  さらに、近年、高病原性トリインフルエンザウイルスA(H5N1)感染症の世界的な流 行が懸念されていることや、2009年4月にアメリカ大陸において発生が確認された新型 インフルエンザウイルスA(H1N1)[以下、新型インフルエンザウイルスA(H1N1)] 感染症が世界的に流行している現状等を踏まえますと、新たなインフルエンザ感染症治療 薬の早急な開発が期待されています。  本剤は、点滴静注用製剤であり、基礎疾患のない患者のみならず、インフルエンザ症状 の重症化あるいは合併症等により薬剤の経口又は吸入投与が困難な患者に対しても投与 が可能な薬剤です。国内では、20□年□月から点滴静注用製剤として開発が進められ、国 内第II相試験及び国際共同第III相試験において、本剤のA型又はB型インフルエンザ感染 症に対する有効性及び安全性が確認されたことから、今般、承認申請を行うに至ったと申 請者は説明しています。また、本品目については本年度より試行的に実施している医薬品 事前評価相談において、申請前の段階から品質、非臨床、臨床試験成績について事前評価 を実施していました。なお、海外では2009年12月現在、本剤は承認されていません。  本品目に関する専門協議に際し、専門委員として資料5にありますとおり13名の委員 を指名し、御意見を賜りました。  機構における審査内容のうち、臨床評価について説明します。有効性については、審査 報告書69ページ、上から12行目に記載していますように、季節性インフルエンザ感染症 患者を対象とした国内第II相試験では、プラセボ群に対して本剤群の優越性が確認されて いること、国際共同第III相試験では、オセルタミビルリン酸塩群に対する本剤群の非劣性 が検証されていることから、H275Y変異ウイルス等のNAにアミノ酸変異を有する一部 のウイルスに対する本剤の有効性は不明確であると考えますが、インフルエンザウイルス 感染症に対する本剤の有効性は確認できたと判断しています。  また、安全性については、実施した試験の安全性情報を基に評価を行いました結果、本 剤300mg及び600mg投与における忍容性は確認できたと判断しています。ただし、審査報 告書82ページ、下から8行目に記載していますように、反復投与時の安全性情報は限ら れていることから、製造販売後に引き続き情報収集し、医療現場に対して適切に情報提供 を行う必要があると判断しました。  機構は、以上のような審査を行いました結果、提出された資料から、本剤のA型又はB 型インフルエンザウイルス感染症患者に対する有効性は示され、認められたベネフィット を踏まえると、安全性は許容可能と判断しました。なお、新型インフルエンザウイルス感 染症が世界的に流行しているなど、国内外の状況及び本剤が点滴静注製剤であることなど の臨床的意義を踏まえますと、本剤が臨床現場に提供された際の投与対象及び使用実態を 把握するために、一定期間全例を対象として安全性の情報を収集する必要があると考えて います。したがって、審査報告書4ページに記載しているとおりの承認条件を付与した上 で、審査報告書3ページの効能・効果、用法・用量にて承認して差し支えないと判断しま した。  なお、原体及び製剤はいずれも毒薬又は劇薬に該当せず、生物由来製品及び特定生物由 来製品のいずれにも該当しないと判断しています。また、本剤の再審査期間については、 8年と設定することが適切であると判断しています。薬事分科会では報告を予定していま す。よろしく御審議のほど、お願い申し上げます。 ○吉田部会長 ありがとうございました。ただ今、機構の方から概要説明がありましたが、 参考人としてお越しいただいている岡部先生からも追加の御説明をいただきたいと思い ますので、よろしくお願いします。 ○岡部参考人 参考人として呼んでいただいた岡部です。専門協議のときでも、ほぼ機構 の意見に同意できるという意見でした。基本的には代替薬といいますか、現在のノイラミ ニダーゼ阻害剤ではなかなか使いにくいような場合、つまり経口がやりにくい、あるいは 吸入がやりにくい場合のチョイスであるという形で、それを上回って優先的に使うわけで はないということが議論されました。したがって、そこの判断を臨床現場でやっていただ かなければいけないわけですが、すべてのデータが現在十分に出揃っているわけではない ということで、今の緊急性というか必要性からは導入が可であるけれども、導入されてか らの市販後調査をきちんとやるようにというコメントも出させていただきました。  それから、安全性の中でもしばしば議論されますが、オセルタミビルのときに見られた 小児、特に10歳以上の事故ですが、現在の私たちのデータも含めて、それについて確固 たるオセルタミビルによるものであるという証拠がないけれども、注意を払うということ になっています。これについてはメカニズムが類似している薬剤であるということで、同 様の注意を払う必要はあるけれども、格段それについて重要な証拠があるというわけでは ないという結論も出ていたと思います。  もう一つは、小児についても重症化した場合や何かは、本当は適用である方がいいわけ ですが、現在はデータが十分にないというところで、そのデータを中間発表のような形で 広く行き渡るように書き止めるという段階で、小児については表現を止めてあります。た だし、私が伺っているのでは、現在も小児については治験進行中ということですので、そ ういった結果を早くまとめて公表していただきたいというのが専門委員会の意見です。以 上です。 ○吉田部会長 ありがとうございました。ただ今の機構からの説明、参考人の先生からの 御説明に関しまして、委員の先生方から御質問、御意見等々お願いします。  とりあえず口切りとして、今の小児の話で機構あるいは審査管理課にお伺いします。今 回は新生児、乳児、幼児等々に関する用法・用量は確立していないと添付書類に書いてあ りますが、禁止するわけではないのですね。要するに、確立していないから現場の判断に 従って使ってくれという格好なのか、確立していないので使ってはいけないと言っている のか、その辺がよく見えないのですが、そこはどう解釈したらいいですか。 ○機構 医薬品医療機器総合機構よりお答えします。先生のお話のとおり、小児について は現在治験が実施中というところから、成績を添付文書等の臨床成績の項に載せていま す。ただし、あくまで治験の途中経過報告ですので、添付文書の小児等への投与の項には、 通常の小児の用法・用量が確立されていない医薬品と同様に、安全性は確立していないと 書いていますが、その後に、「ただし、これらの患者への使用に当たっては、本剤の必要 性を検討し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること」と記載しています。したが って、現場の判断にて必要に応じて投与可能と考えています。 ○吉田部会長 ほかに御意見はありますか。堀内先生。 ○堀内部会長代理 この薬は、ノイラミニダーゼに親和性がかなり高いので、タミフルと 同じような作用機序を持っているのだと思いますが、この薬自体は経口でやると Bioavailabilityが大変悪いということで、発想を変えて静注薬の開発をやったと承知し ています。したがって、血中濃度が極めて高くなるということで有効性が高いので、1回 の投与で済むのだという考え方でまずよろしいでしょうか。 ○機構 そのとおりの理解で結構かと思います。本剤は単回投与で十分かどうかに関して は、非臨床で事前に検討していまして、単回投与でも既存のオセルタミビル5回投与のと きと同程度の効果が得られていることという非臨床的なエビデンスも積みまして、臨床で は単回投与として治験が実施され、有効性が確認された次第です。 ○堀内部会長代理 臨床試験はどうですか。 ○機構 臨床試験でもタミフルの5日間投与に対して、本剤の1回投与に対する非劣性は 確認されていますし、単回投与でのプラセボに対する優越性も確認されています。 ○堀内部会長代理 単回投与でなくて、場合によると複数回投与も可ということになって いますが、単回投与で改善される割合はどのくらいですか。 ○機構 反復投与が必要な集団として、基礎疾患等を有するハイリスク集団が挙げられ、 試験が実施されました。この試験では、反復投与が可能なデザインとしていまして、37 例中10例が単回投与、27例が2日〜5日までの反復投与をしています。 ○堀内部会長代理 重症患者の場合ですね。 ○機構 はい。通常患者では、単回投与のみです。 ○岡部参考人 治験の最中に、現在重症中の患者に投与をして、それが良くなったかどう かの治験は行われていないと思います。ハイリスクの可能性のある人に複数回投与をし て、改善したとしての成績が得られている段階だと思います。 ○堀内部会長代理 重症化しているのではなくて、ハイリスクの患者に対して投与して、 それはハイリスクでも単回でも、今のお話で単回で10何例、複数回で20何例が改善され たという捉え方でいいですか。 ○岡部参考人 そうです。 ○庵原委員 70ページのデータの結果の読み方を教えてください。上段は一昨年のウイ ルスを使った臨床結果だと思います。これを見ると、H1N1に対してはプラセボに対し て効果があります。その下のデータだと、多分去年のH275Yが出たときのH1N1のデ ータで、このデータを見ますとオセルタミビル群と一緒だという結果に読めます。そうす るとこの薬はH275Yが変異したウイルスには効かないという判断でいいのですか。この データは、そう読めるのですが、これが1点です。 ○機構 先生の御指摘のとおり、国内第II相試験ではタミフル耐性と呼ばれている株が流 行したシーズンではありませんで、お示しのとおりのプラセボに対して優越性を示したと いう結果が出ました。ただ、国際共同第III相シーズンでは、タミフル耐性株がA/H1N1の うち、ほとんどを占めるようなシーズンで、タミフルとそれほど変わらないような罹病期 間の結果が出ています。この点についても、機構はいろいろ内部で議論したのですが、タ ミフル耐性株に対するタミフルが臨床的に有効なのかどうなのかというエビデンスとし て、今のところ国内外で臨床的に無効であると決定付けるような根拠等がありませんでし たので、臨床的な有効性はタミフル耐性株に対する本剤もタミフルについても不明確であ るとさせていただきまして、ただし製造販売後には、この辺の情報をしっかり収集するよ うにと判断しています。 ○庵原委員 そうしますと、これはシーズンが違うのでデータを比較するのは問題です が、一昨年のプラセボの中央値が81時間ですね。昨年の耐性株に対するこの薬剤の中央 値が大体80数時間ですね。ということは、これはプラセボと一緒だと読めないわけです か。そうすると、これはH275Y変異様に効かないというデータに読めて仕方がないので す。それを実際に臨床データがないのでというと、コントロールにタミフルを置くのでは なくて、プラセボを置いたコントロールで取り直さないと、この辺のデータは出てこない と思いますが、そのあたりの検討はどうされていますか。 ○機構 確かに異なるシーズンで、プラセボとタミフルの罹病期間として大体同じような 成績が出ていますが、異なる流行株の違いとかシーズンの違いによって、同じ試験でない 成績を直接比較することは困難だとこちらは考えています。まず第II相試験では優越性が 示されたもので、あくまで本剤は有効性が確認できたと判断しており、ただ、第III相試験 で得られたタミフル耐性株に対する結果については有効性があるともないとも今は不明 確な状態であるので、こういうタミフル耐性株などの一部の変異株に対する有効性は不明 であるけれども、本剤の効果というのは一般的には確認できたと判断しています。 ○吉田部会長 ですから、H275Y変異以外のものでは確認できたけれども、H275Y変異 ウイルス感染では確認できないし、私も庵原先生のおっしゃるように、グラフとしては基 本的にはプラセボ程度の効果しかなかったと読むべきだと思いますが、そのこともあっ て、使用上の注意に「流行ウイルスの薬剤耐性情報に留意し、本剤投与の適切性を検討す ること」としているのですね。 ○機構 そういう理解です。 ○吉田部会長 そこのところを、もう少し線を入れるとか強調した方がいいかもしれない ですね。 ○機構 分かりました。添付文書上の記載も検討したいと思います。 ○吉田部会長 竹内先生、どうぞ。 ○竹内委員 アジア試験の第III相試験で、先ほど議論に上がっていましたプラセボと同じ ような81時間という結果が出ていますが、韓国が非常に短い結果になっていますので、 多分韓国のウイルスの違いとか日本とか台湾の違いであったかと思います。ただ、国別に 交互作用があったかと。これは間違いなくあると思いますが、ただし300mg、600mg、オ セルタミビルリン酸塩と比べますと、各国とも同じような傾向を示していますので、確か に日本でやったプラセボと同じような時間は要りますが、効き方としては、各国で耐性が 違ったとしましても、同じような傾向があるのでは、と判断いたしましたので、ある面で は先ほど御発表がありましたように、有効性はあるのかという判断はしました。  一つ教えていただきたいのですが、ハイリスクの患者さんに対しましては、300mgと 600mgで、用量反応試験はやっていないですが、確実に600mgの患者の方が効いていると いうことが出ています。そこをどのように解釈したらよろしいかということを教えていた だきたいと思っています。 ○吉田部会長 その辺について岡部先生、専門協議の方で何か議論はありましたか。 ○岡部参考人 600mgに対しては、少々記憶がないのですが、件数がまだ十分に達してい ないので、評価ができないというところだと思います。ただし可能性としてはあり得るの で、今後そこはきちんとした調査を膨らませてほしいというのが委員会側の意見です。 ○吉田部会長 そうすると、これも市販後調査の中でデータ解析をやって、あとでレトロ ででも調べてみようということになるわけですね。 ○機構 ハイリスク群に対する試験というのは検討した症例も少ないので、特定使用成績 調査で製造販売後に情報収集し、有効性・安全性を確認していきたいと思います。 ○吉田部会長 庵原先生、どうぞ。 ○庵原委員 二つお聞きします。一つは、73ページのこの表をどう読んだらいいかとい うことです。これは発症して、それぞれの時間にそれぞれの薬を使って、この中央値は使 ってから下熱するまでのILIの症状が治まるまでの時間数という読みでよろしいです か。それとも、発症してから最後の熱が引くまでの期間という読みですか。このデータの 読みを教えてください。 ○新薬第四部長 先生の今おっしゃられているのは、中央値と書いてあるこの数字の意味 ですか。 ○庵原委員 73ページのこの中央値の意味です。 ○新薬第四部長 これはインフルエンザ罹病期間ということですが。 ○庵原委員 要するに、熱が出てからですか。投与してから下がるまでの期間ですか。 ○新薬第四部長 発症してからです。投与ではなくて、熱が出てから熱が下がって、ある いはインフルエンザの症状などが治まるまでの時間です。 ○庵原委員 それですと、これは発症後12時間〜24時間の投与群でしか効いていないで すよね。36時間を超えると効かないという読みでいいですか。 ○機構 お答えします。73ページの表ですが、一番左側の列の発症時期というのは、イ ンフルエンザウイルス感染症発症から投与までの時間を示しています。また、右の列の中 央値に関してはインフルエンザ罹病期間ですので、治験薬を投与してからインフルエンザ 7症状の改善が認められるまでの時間ということになっています。 ○庵原委員 分かりました。そうするとこの薬は、この数字をそのまま読みますと、36 時間以内に使わないと効果が出てこないという読みでいいのですか。 ○機構 この数字をそのまま読みますと、48時間以内の投与であれば有効性が確認でき ると考えています。48時間を超えますとデータがほとんどありませんので、有効性を裏 づけるデータは得られておらず、現時点での添付文書の使用上の注意の項の1番目にも、 そのような形で情報提供をしています。 ○庵原委員 0〜12時間のハザード比が1を超えますね。 ○機構 はい。 ○庵原委員 これはコントロールがよすぎるのですが、このデータでいいのですか。とい うのは、そこのコントロールの数字が50何時間というのが。 ○機構 この原因についても申請者とともに議論したのですが、症例数も限られた検討に なりますので、なぜ、発症0〜12時間までの投与で、逆転しているような結果が出てい るかの原因については不明であると考えています。しかしながら、本剤はノイラミニダー ゼ阻害剤ですので、ある一定の期間、治療開始までが、より短期間においてもウイルス増 殖抑制効果というのは同様に期待できると思いますので、総合的に判断しますと48時間 以内の投与であれば、有効性が担保されるのではないかと考えています。 ○庵原委員 ありがとうございます。これ以外でよろしいですか。もう一つは75ページ の表で、「併合群」というのはどういう投与の併合群ですか。教えてください。 ○機構 これは300mg群と600mg群の併合群です。 ○庵原委員 要するに、両群を合わせた。 ○機構 合わせた群です。 ○庵原委員 別の薬を使ったという意味ではないのですね。 ○機構 違います。 ○庵原委員 ありがとうございます。 ○堀内部会長代理 73ページの先ほどの議論の続きですが、プラセボ群を群ごとに分け てやるというのはどういう意味ですか。皆同じことではないかと思いますが、余りにも違 いすぎるのです。このプラセボ群というのは、0〜12時間後でも24〜36時間後でも同じ はずですね。 ○機構 基本的にはそうであることが望ましいのですが、その点についてもいろいろ確認 はしたのですが、プラセボ群の0〜12時間後が12〜24時間後以降の時間よりも、かなり 短いインフルエンザ罹病期間であった原因は分からないという。 ○堀内部会長代理 平均をしたものをプラセボ群としてはいけないのですか。 ○新薬第四部長 それは中央値になります。 ○吉田部会長 全部足して、一まとめでは駄目なのかということです。 ○新薬第四部長 あくまでも0〜12時間、12〜24時間という層別を見るためにこういう 表を出していまして、ただ言われるとおりに、全部同じにしてもいいという考えもあるか と思います。 ○吉田部会長 これは私の個人的意見ですが、恐らくインフルエンザの罹病期間の定義が すごく難しいのだと思います。気が付いたら熱が下がっていたといったら、何時何分とは 言えないですね。ですから、動物実験とか実験的なきれいなデータには多分ならないので しょう。あるいは、自覚症状も残ったりすれば、医師によっても大分時間のカウント方法 が変わってくるかもしれない。急性期の病気ですので。いかがでしょうか。 ○前崎委員 反復投与の投与日数の件ですが、治験では熱が下がらないとかインフルエン ザの症状が取れない症状に関しては、投与を継続して反復してよろしいと書いてあります が、実際にこれを使えるようになりましたら、多分入院して重症の患者に使う。そうする と、ほかの合併症の肺炎でも熱が下がらない症例では、長期間使われる可能性が出てくる のではないかと思います。タミフルの場合は5日間となっていますが、この辺の投与日数 の制限についてはどのようにお考えでしょうか。 ○機構 臨床試験では、反復投与の基準として5日以内としていて、実際に3日以上投与 した経験というのは非常に限られていますので、3日以上投与した際の安全性というの は、製造販売後でも情報収集する予定です。添付文書の記載としては、用法・用量に関連 する注意の2項目に、「反復投与では、体温等の臨床症状から継続が必要と判断した場合 に行うこと。ただし、3日間以上反復投与した経験は限られている」ということとしまし て、臨床試験の成績の項に実際どのような日数で、何例反復投与されたかを情報提供する に止めています。 ○前崎委員 実際には、長期投与しても構わないという解釈でよろしいのでしょうか。 ○機構 実際には、2日目に投与されたのが23例、3日目以降に投与されたのが4例の データしかありませんので、推奨するわけにはまいりませんが、患者の状態等を考慮して 必要と判断された場合には、投与することも可能ではないかと考えています。 ○吉田部会長 逆に、先ほど言ったようなH275Y変異ウイルスには効かないということ になってくると、効かないのにいたずらに長く投与してしまう危険性もないわけではない ですね。ですから5日間と決める根拠はないけれども、無効と判断すべきだということは どこかで言った方がいいのではないかと思いますが。 ○機構 その辺の情報は、検討したいと思います。 ○堀内部会長代理 これは、かなり血中濃度が高くなっています。審査報告書の14ペー ジに配合変化の問題の指摘があってそのとおりだと思いますが、来年の2月ぐらいまでに はデータが出ると考えてよろしいですね。添付文書では、一応配合変化についてはまだデ ータがないのでという表現になっているのだろうと思いますが。 ○機構 御指摘のとおりで、配合変化試験実施中であり、来年の2月ごろを目処に数十種 類の配合変化を検討した成績が出てまいりますので、必要に応じ適宜添付文書又は医療機 関に、その配合変化の情報を製造販売後に提供していくこととなっています。 ○堀内部会長代理 これまでのデータで、何か配合変化に関連するような物質はあるので しょうか。あるのならば、またそれを出していただいて。 ○機構 今10何種類か実施中ということは聞いていますが、その中で配合変化について 特に何か影響があったというデータは得られていないということです。ただし、今検討中 のその他の配合変化の検討で、もし何か大きな問題があれば、適宜情報提供をしていくと いうことを申請者は述べています。 ○飯沼委員 有効性に関して投与レスポンスが余りないような気がしますが、本当はもう 少し低くても効いているのか、そこら辺のデータはありますか。 ○機構 臨床試験では本剤群として300mgと600mgの2群で試験を実施しており、両方と も有効性は同程度と考えています。ただ、海外では200mgとかもう少し低用量で開発はし ていたのですが、なかなか思うような効果が得られなかったというデータもありますの で、それ以下の用量での有効性の検討というのは、開発の段階からは国内では検討されて いませんでした。 ○吉田部会長 守殿先生、どうぞ。 ○守殿委員 腎機能障害時の投薬量ですが、本剤が抗菌薬でしたら腎機能障害や排泄障害 があった場合、最初の投薬量はほぼ正常者と同じ量を投薬する形が原則で、投与法が1日 1回の薬剤でしたら、それを3日に1回という形で投薬間隔をあけることが一応原則で す。抗ウイルス薬は特別なことがあって、腎機能障害時の投薬量を最初から低用量を投与 する形でやっていいのでしょうか。といいますのは、添付文書の3ページに腎機能障害時 のCcrが非常に低い場合には50mgという形で提示されているデータが表2にありま す。この場合、50mgの投与で血中濃度がどれぐらい上がっているのか。その濃度は、有 効濃度であるのかが一つです。  この図2を見ますと、初回はほぼ同じ程度の濃度になっている。これは50mg/kgを全例 に同じ量を投与しているのにこういう形ですので、それほどに投与間隔のことを厳しく言 う必要はないと思いますが、最初の投薬量が50mgというのはそれでいいのかという印象 を与えます。その辺はいかがでしょうか。 ○機構 本剤の排出経路のほとんどが腎排泄ということから、今回腎機能患者に対する用 量調整は必須と考えています。先生の御指摘のとおり、確かにクレアチニンクリアランス が30mL/min未満の患者ですと、通常の場合50mgという用量になりますが、こちらで実際 投与したインフルエンザ患者に対して有効性を確認したエビデンスはありませんで、あく まで腎機能患者に対する薬物動態パラメータを正常の患者のパラメータと比較して、腎機 能障害患者に対する推奨用量を決めていることになります。 ○守殿委員 複数回投与する場合でしたら、投与間隔で調節すべきで、初回投薬量はほぼ 同様でいいという形になります。先ほど述べられましたが、外国で200mgの効果が悪かっ たということであれば、腎機能患者に50mgでは効果が悪いように思います。最初の血中 濃度が上がらないので。 ○機構 200mgで余り期待した効果が得られなかったのは、正常の腎機能を有する患者に 対する臨床試験です。 ○守殿委員 絶対の投薬量が少なければ、血中濃度は立ち上がらないですから。静脈投与 だとなおさら、低濃度に計測されると思います。 ○機構 ばく露量としては、一応成人の腎機能が正常な患者と、50mg投与した場合、同 程度のばく露が得られるということです。 ○守殿委員 それでしたら、正常人にも50mgでいいという形になりますが。 ○吉田部会長 腎機能障害患者ではAUCを多少稼げるとしても、用量自体を上げないと ピークは上がらないから、効かないのではないかということですね。 ○守殿委員 Cmaxを上げないといけないのではないですか。 ○機構 本薬の有効性の示唆となるのは、AUCであると申請者は説明していまして、実 施した臨床薬理試験等々から、添付文書で情報提供をしていますとおり、AUC、クリア ランス等がちょうど腎機能と比例するような形になっています。ですから、ばく露という 点でいいますと重度の場合は50mgを投与した場合に、ほぼ通常用量300mgを投与したと きと同じ程度のばく露、有効性が期待できるような血中濃度の量というのが認められてい ますので、こういった用法・用量を目安として推奨をするという設定になっています。 ○守殿委員 そういうことであれば教えていただきたいのは、最初の投薬50mgを点滴し た場合の最高Cmaxがいくらなのか。そして、経過中に一番血中濃度が高くなるのは何 時間後なのかのデータをお示しいただけたら了解します。この薬剤で、バクテリアみたい なMICがあるのだとしたら、MICがいくらなのか。それを凌駕する血中濃度がこの 50mgで得られるのかを教えていただけたらと思います。 ○機構 抗菌薬とは異なりまして、今回の抗ウイルス薬ですとMICいくつをターゲット にした方がいいという情報は、本剤でまだ得られていない状況です。今回先生の御指摘に 叶うデータは得られていないと思いますが、腎機能障害に対する薬物動態、ばく露量を検 討した試験としては、添付文書3ページの2)に書いてある薬物濃度を測定した試験とな ります。こちらは用量を調整した試験ではありませんで一定量を投与していますが、こち らを見ますと腎機能によってAUCの程度が異なっていまして、こちらのAUCのデータ を基に用量調整を考えたという次第です。 ○守殿委員 抗菌薬の場合の濃度依存性なのか、時間依存性なのか、本剤は時間依存性な ら低い血中濃度でもある程度理解はできますが、そのような基礎的なデータを提示してい ただきたい。そうでないとこのままでは少し誤解を与えると思います。 ○審査管理課長 どうもありがとうございました。これはデータを整理して、情報提供も 含めてどうするかについては検討して、また御相談したいと思います。 ○吉田部会長 ありがとうございます。 ○清水委員 違った視点での質問をします。本剤の組成、添加物は塩化ナトリウム、注射 用水という記載になっています。使用上の注意の1の(2)に「添加物に関する注意」とい うのが書かれていますが、ここに書かれていることを勘案すると塩化ナトリウムの量は、 MIC量等で記載をされておいた方が現場では計算しやすいのかということも感じるの ですが、その辺はいかがでしょうか。 ○機構 ありがとうございます。御指摘については検討したいと思います。 ○清水委員 これは、もしかして生食ということではなく、0.9の濃度ではなく。 ○機構 生理食塩水の意味です。 ○清水委員 ありがとうございました。続けて申し訳ありません。この薬剤は、当初6か 月の使用期限で現場に出回るということになるわけでしょうか。それを考えると、本剤の 包装は、60mL×10と15mLバイアル×10の包装が予定されているようですが、限られた症 例にしか使わない。なおかつ、使用期間が非常に短いことを考えると、10の包装という のは少し大きいかと感じますが、その辺はいかがでしょうか。 ○機構 御指摘の点は、確かに有効期間が当初6か月と短いですので、申請者からの追加 の情報ですが、60mLの1袋という包装も考えているということを聞いています。 ○清水委員 是非よろしくお願いします。それから確認で1点ですが、用法・用量の書き ぶりですが、基本的に単回投与だという認識でいいわけですよね。何が言いたいかという と、合併症があって重症化する患者にも、基本的には単回投与。状況を勘案した上で複数 日数投与というのを考えてくださいと読むのか、重症の患者には前提として複数投与する ことを念頭に、治療に当たると読み取るのかというところの記載が少し曖昧かと思います が、いかがでしょうか。 ○機構 御指摘の点については、重症化するおそれのある患者に対しても基本は単回投 与、症状等に応じて、反復が必要であれば反復投与することができるという意味合いです。 ○清水委員 もう少し、そこのところがはっきり読めるような書きぶりをお考えいただい た方がよろしいのではないでしょうか。 ○機構 分かりました。 ○吉田部会長 ありがとうございました。 ○山添委員 先ほどの御質問と関連しますが、47ページに腎機能障害者の動態のデータ があって、表になっているかと思います。そこで、Cmaxに到達する時間は15分とさ れていて、それは腎機能によらず一定になっています。AUCは非常に増加をするという のは予想されますが、こういうデータから見ると血中濃度と鼻腔、唾液の表面の濃度とい うのがこの薬効と直結していると考えれば、Cmaxで薬効を見る方が妥当だと思えます が、その点はいかがでしょうか。 ○機構 御指摘の点については、非臨床の動物で検討した試験なのでどこまで有益なデー タかは分かりませんが、薬効と相関するパラメータとしてCmaxではなく、AUCでは ないかという検討があります。それで申請者としては、AUCベースで腎機能障害の用量 調整を考えていることが1点あります。ただ御指摘の点についても、Cmaxに対する影 響がどうであるかというところは、確認を十分にしたいと思います。 ○吉田部会長 これも同じ量を投与しているから比べられない。ほかにありますか。この 薬は基本的にはセカンドチョイスであって、標準的治療はあくまでもリレンザやタミフル であり、それが使えない場合とか投与が難しい場合に使うということですよね。それが効 能・効果に対する使用上の注意の2だと思いますが、これはまた遠慮して書いてあります ね。もっとはっきり書いておかないと皆間違えて、こちらをファーストチョイスでいって しまう可能性が相当あると思います。ですから、あくまでもファーストチョイスは、タミ フル、リレンザだということを分かるようにしてあげてほしいと思いますので、よろしく お願いします。  ほかにありますか。ほかに御意見がないようでしたら、議決に入りたいと存じます。な お、竹内委員、堀内委員、前崎委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきま して、議決への参加を御遠慮いただくこととします。  それではお伺いします。本議題について、承認を可、としてよろしいでしょうか。特段 御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。な お、審議の際にシーズン中に供給できるよう配慮してはどうかという意見もありました が、供給に関する配慮について事務局で何かありますか。 ○審査管理課長 分科会報告というのは事後報告という形になっています。告示等の手続 もあるということで、通常は分科会で報告した後、承認ということにしています。しかし、 今回は前の部会でもありましたように、シーズン中に間に合うかということもありました ので、抗インフルエンザ薬ということで今シーズンにできるだけ間に合わせよということ で、事務手続上急いだらどうかという御意見をいただければ、そのように分科会の先生方 にもお伺いした上で、手続は先に進めようと思っています。 ○吉田部会長 分かりました。前回、日本脳炎でやったスタイルですね。 ○審査管理課長 御了解いただければ分科会の御了解をいただいた上でということで、事 務的には早くできればと思っています。 ○吉田部会長 いかがでしょうか。よろしいですね。特に御異議がないようですので、そ のように進めていただければと思います。  それでは議題2に入りますが、準備等々があるようですので、5分間休憩にします。 ○吉田部会長 それでは、新型インフルエンザワクチンの審議に入りたいと思います。事 務局の方からお願いします。 ○事務局 それでは、新型インフルエンザワクチンの審議についてでございます。  参考人の先生方におかれましては、本日お忙しい中おいでいただきましてありがとうご ざいます。審議に入るにあたり、参考人の方々には、この部会の審議内容、資料等に関す る守秘義務や審議の中立性、公平性について十分留意していただく必要があります。再確 認させていただきますので、よろしくお願いいたします。この部会の議事録の公開につき ましては、個人の秘密、企業の知的財産権等が開示され、特定の者に不当な利益若しくは 不利益をもたらすおそれがある場合を除き、公開とさせていただきたいと思います。  まず、資料について、再度確認したいと存じます。議題2に入る前に、新型インフルエ ンザの感染状況、接種の基本方針、優先順位、接種の状況等について御説明を申し上げた いと思いますので、その点について、再度配付資料を確認させていただきます。この部分 につきましては、当日配付資料1「新型インフルエンザ発生状況の推移」、当日配付資料 2「新型インフルエンザ(A/H1N1)ワクチン接種の基本方針」、当日配付資料3「新型イン フルエンザ(A/H1N1)ワクチンの接種について」、当日配付資料4「特例承認について」、 そして、参考資料1「副反応への対応の体制について(まとめ)」、参考資料2「A/H1N1 ワクチンの国内治験成績における安全性データの比較」、参考資料3「2009年9月〜12 月にドイツ・スイス・カナダで承認された新型インフルエンザワクチンについて」、以上 の資料を配付しています。不足等があれば、事務局の方にお申し付けください。  続きまして、本件に関する、この部会の位置付けについて御説明いたします。今回は、 新型インフルエンザワクチンの特例承認について審議をいただくものでございます。この 審議終了後ですが、この新型インフルエンザワクチン特例承認については、社会的関心が 極めて高いことから、薬事分科会の確認事項に基づきまして、本部会の審議終了後、主要 資料を公表し、一般からの意見を収集し、それを踏まえて分科会にお諮りすることとして います。本部会におきましては、専門的な観点から、有効性・安全性に係るデータの評価 を行っていただき、個別論点等に関する意見をとりまとめ、そして、分科会に上程してよ いかどうかの御審議をいただきたいと存じます。分科会に上程してよいとする場合につき ましては、一定の条件のもとで特例承認を可としてよいかどうか、あるいは、承認を不可 とするか、との御意見をとりまとめていただくことになると思います。この点を御了承の 上、御審議の方をよろしくお願い申し上げます。以上でございます。 ○吉田部会長 今のことは分かりましたか。簡単に言うとどういうことですか。ここで決 定したことは直ちに公開されるということですか。 ○事務局 通常の審議であれば、部会審議後、分科会の方に上程されるわけですが、大き く違う点として、まず1点目は、この部会への審議について、資料も含めて公表して、広 く一般の方の意見をいただいた上で、その後に分科会に諮ることです。  もう1点につきましては、さらに今回、ここでの審議を踏まえて分科会に上程するわけ ですが、結論として、承認を可としてよろしいかどうか、また逆に、承認ができない、承 認を不可とするといったような、一定の結論をいただきたいと考えている点です。 ○吉田部会長 ということは、この部会で特例承認を可とすれば、分科会の審議を経て使 用できるような状況になるわけですね。先ほどの話とは違うのですか。 ○事務局 実際の使用につきましては分科会での審議を経て、最終的には厚生労働大臣が 承認するのが薬事法の手続ですので、ここで決まったことが即使用可能というわけではあ りません。あくまでもそのためのステップの一つでございます。 ○吉田部会長 つまり、先ほどのような部会の承認をもって、分科会には後で報告すると いうことではないのですね。分かりました。よろしいでしょうか。  それでは、新型インフルエンザワクチンの特例承認について、まずは、国内外の新型イ ンフルエンザの状況等について御説明をお願いします。 ○結核感染症課長 お手元の、当日配付資料1を御覧いただきたいと思います。今般の新 型インフルエンザですが、これまでに人類が経験したことのないインフルエンザというこ とで、国民の大多数に免疫が無いと考えられていまして、季節性インフルエンザを大きく 上回る感染症患者が発生し、国民の生命及び健康に重大な影響を与えるおそれがあると考 えられています。  流行状況ですが、例年であれば年明けぐらいから立ち上がってくるわけですが、例年と 違い、8月半ばに流行入りをしたとするものです。これはサーベイランスの、一医療機関 当たりの外来患者数です。1を超え、その後ダラダラという増加をしてきました。通例、 季節性では1を超えると大体7〜8週でピークに達することが知られていますが、今回 は、元々私どもが、対策の目的というか、狙いとしては、急激に感染が立ち上がることに よって医療負荷が一時期にくることを避け、そして、それに対する適切な医療を提供する ことによって、重症者や死亡者を減らすことを狙いとしています。そういう面では、立上 りが割とゆっくりになってきているわけですが、全体としては、12月13日までのデータ で推計すると、これまでに1,546万人の患者が発生し、ここにはありませんが、入院患者 で申し上げると、1,300人弱の入院患者、そして、昨日までの死亡者が131名となってい まして、9月から始まった流行については、11月の第48週をピークとして、今減少傾向 に転じているわけです。  しかし、これを年齢階級別に見てみますと、小児を中心として流行が拡大していて、こ の小児、5〜9歳、あるいは10〜14歳というところについては、明らかに下がりが見え ていますが、成人、あるいは高齢者については推計患者数がなお横ばいとなっています。 これから、特に湿度が低下し乾燥する1、2月ということを考えると、成人や高齢者の感 染がなお拡大する可能性は否定できませんので、これについて私どもは十分に注意をして います。今回のインフルエンザ対策については、基本的に五つの対策の柱を考えました。 一つ目は、地方自治体と連携して、適切に感染防止対策を実施すること。そして、もう一 つは、大規模な流行に対応した医療体制を整備すること。三つ目が、ワクチンの確保と接 種です。そして、的確にサーベイランスを行って状況を把握する。積極的に広報を展開し ていく。この5本の柱を立てまして、そのうちの一つがワクチンの確保、そして、接種の 実施です。  当日配付資料2を御覧いただきたいと思います。これは、総理大臣をトップとする政府 の新型インフルエンザ対策本部で決定された、新型インフルエンザワクチン接種の基本方 針ですが、今回のワクチン接種の目的は、死亡者や重症者の発生をできる限り減らすと、 そして、そのために必要な医療を確保することを目的として行うものです。今回は予防接 種法による臨時接種にはなじまないということで、予防接種法ではなくて、国が実施主体 とする予算事業として、医療機関に事業を委託する形で行っています。次のページに、優 先的に接種する対象者について示しています。本来であれば皆に打てるようにするべきで すが、当面確保できるワクチンの量には限りがあり、そして、順次供給されるということ から、優先順位をつけ、そして、順次打っていくという、実際の事業を展開しているわけ です。(3)にありますような、優先的に接種する者以外の方に対する接種については、優 先的に接種する方への接種事業の状況等を踏まえ、接種を進めるとしているものでして、 優先した人だけに限って接種するというわけではありません。現在、国内で生産されてい るワクチンについては、10月以降、順次供給されていますが、1月末までで約3,300万 回、2月末までの供給量で4,400万回分に留まります。  優先的に接種する対象者、3の(1)に書いてある(1)〜(4)の分、そして(2)の方、これを 合計すると5,400万人ですが、皆接種をすると考えた場合、国産ワクチンの供給からみて、 65歳以上の高齢者まで接種が終了するのはおおむね3月いっぱいになろうと考えられま す。やはりこの5,400万人について、より早くワクチン接種を行う必要があると考えてい ますが、そういう面で、緊急に提供できるようにするべきではないかと考えています。一 方で、これ以外の方、つまりその他の、(3)に示してある方について考えますと、基礎疾 患を持たない健康な成人の方、18〜64歳の方となるわけですが、実はこの中からも、重 症化、あるいは死亡する方が出て来ています。先ほど言ったように、患者数もなお横ばい であるという状況がありまして、希望する国民の方すべてに、早急に接種できる体制を整 備する必要があると考えています。  既に罹患した方については打つ必要がないと考えますが、優先的に接種する対象の 5,400万人に国産のものを使った場合、それ以外の方に使えるワクチンの量は、これまで の感染者については接種しないとして、それ以外の方が100%接種すると推計しますと、 おおむね700万回分が使えることになります。一方、健康成人の方は7,250万人という数 になっていまして、国産ワクチンでは、健康成人全体に打つということから見ると、数が 不足していることになります。そういう面で、4の「ワクチン確保」にありますように、 私どもは、国内産ワクチンとともに、海外企業からの輸入を行うことを考えています。  一方、3ページの7に、「ワクチンの安全性及び有効性の確保と健康被害の救済」とい うのがありますが、今回、特に新しく、初めて製造されたものですので、安全性や有効性 については十分に検証されていないので、確保に努め、安全性や有効性については幅広く 情報提供するとしています。これについては、当日配付資料3の6〜7ページ、「留意事 項」というのがあります。この当日配付資料3は、先ほどの当日配付資料2の、政府の新 型インフルエンザ対策本部の基本方針を受けて、厚生労働省で具体的に事業をどう進める かについて決めたものですが、この中でも、留意事項の中で、特に安全性の確認について、 右側7ページの、「輸入ワクチンの承認時の安全性・有効性の確保について」ということ で、国内産ワクチンとは異なる、輸入ワクチンについてのいろいろな状況があります。そ して、大規模に接種した場合の安全性に関しては、国内産ワクチンよりも未知の要素が大 きく、その使用等に当たっては、より慎重を期すべきとの懸念も示されているということ です。ということで、下の方にありますように、今日の会、あるいは分科会において、十 分な御議論をいただくべきであるとしているわけです。  先ほど申し上げましたように、ワクチン接種の必要性、あるいは量の不足、緊急性とい いますか、流行を考えると、できるだけ早く打ちたいと考えています。さらには、仮に1 回目の流行が収まっても、なおもう一度の流行も予想されることもあります。もちろん私 どもとしてはできるだけ早く接種事業を進めたいと考えているのですが、一方で、安全性 の確保については十分な検討が必要であるとされていて、両方を考慮して事業を進めてい くことにしているわけです。私からは以上です。 ○吉田部会長 ありがとうございました。続きまして、特例承認について、説明をお願い いたします。 ○事務局 それでは、特例承認について、審査管理課の方から御説明いたします。当日配 付資料4を御覧ください。  特例承認の規定については、薬事法第14条が医薬品などの承認に係る法律、規定です が、第14条の3に「特例承認」という規定があります。この法律の条文ですが、第14条 の承認の申請者が製造販売をしようとする物が、次の各号、この下に一と二がありますが、 その二つの要件に該当する医薬品又は医療機器として、政令で定めるものである場合は、 厚生労働大臣は、この下の参考に、薬事法第14条第2項、第5項、第6項、第8項の規 定ということで書いてありますが、こういった規定に関わらず、薬事・食品衛生審議会の 意見を聴いて、承認を与えることができるという規定です。これは条文として読みますと、 どういうことを言っているのかは、なかなか分かりにくいのですが、簡単に申し上げると、 我が国で承認されていない医薬品が、非常に緊急な事態があって輸入しなければいけない 事態があったときに、承認審査の確認を、大げさに言えば、そういったものを省略してで も、海外で承認されている医薬品であれば、それを緊急に輸入できるようにした制度とい えると思います。ただそれは、そういったこともできる、ということでして、今回の場合 に限って言えば、これまでヒト用の医薬品で特例承認を適用したことはなくて、かつて、 動物用の医薬品で適用しようとしたことはあるようですが、ヒト用では初めてです。今回 の場合、ワクチンについては、やはり安全性・有効性を確認するため、国内でも可能な限 り臨床試験を行った上で特例承認すべきだという意見がありますので、そこについてはで きる限りやってきたという状況があります。特例承認の制度について、この条文に戻りま す。それでは、どういう場合に適用できるかですが、第一号、第二号を満たす場合となっ ています。一つ目ですが、条文としては、「国民の生命及び健康に重大な影響を与えるお それがある疾病のまん延その他の健康被害の拡大を防止するため緊急に使用されること が必要な医薬品又は医療機器であり、かつ、当該医薬品又は医療機器の使用以外に適当な 方法がないこと」、というのが一つの要件です。さらに二つ目として、「外国」、これも 国の政令で定めなければいけないとなっていますが、定めた国において、実際に販売した り授与したりできる医薬品であることです。その国で販売、授与できる状態であることは、 やはりその国において承認が得られている状態と想定していただければ大体同じ意味か と思いますが、そういったことを二つの条件としているわけです。ちなみに、この「外国」 について、どういう国が指定されたかです。第14条の3に適合するものとして、既に政 令で定まっていることです。  2ページを御覧いただきますと、まず、今回のA/H1N1ワクチンについては、こういっ た要件に該当する医薬品であるとして、既に政令で定まっているわけです。長く、いろい ろと書いてありますが、これは簡単にいうと、今回、新型のA/H1N1ワクチンを指定して いるという意味です。2番目として、どこの国で承認され、販売などが認められていると いいのかですが、それについては第2項で、英国、カナダ、ドイツ及びフランスの4か国 を指定している状況です。この二つ、A/H1N1ワクチンについて、まず政令で定めた、さ らに、国も4か国を定めたという状況で、今特例承認の規定を適用できる状態になってい るわけです。ただし、薬事・食品衛生審議会の意見を聞いて、最終的には厚生労働大臣が、 それは適切ではないと判断すれば、特例承認されないこともあり得ます。ただ、こういっ た政令で、医薬品の種類、国が定まっている状態ですので、今、特例承認ができる状態で あるのかと思います。  今回、冒頭にも、臨床試験のデータもいろいろと、できる限り出していただいたという お話もしています。実際のところ、国内の臨床試験データはかなり出てきていますが、小 児の第2回目の接種のデータはまだ出ていない状況です。ただ、通常であればそういった データも全部まとまって、臨床試験データがすべて報告書としてまとまって、申請されて という状態になります。そういった状態を待つと、来年の3月とか4月という状況になっ て、そこから審査がスタートする状況ですので、あくまで12月〜1月にかけて承認でき るとすれば、この特例承認の規定を使わざるを得ない状況かと思います。  3枚目には、今申し上げたようなプロセスがどういう流れであるのかをまとめたものが あります。日本と同等の国内製造販売承認制度を有する国において承認を有していること が前提条件としてありますが、特徴としては、これは通常の承認審査の流れですが、中ほ どより少し下の所、「審査・調査」という所の結果に関わらず承認は可能であります。簡 単に言いますと、冒頭に申し上げたように、緊急性が非常に高い場合には承認でき得ると いう状態ですが、今回ここについては、繰返しになりますが、でき得る限りの確認は行っ てきたという状況かと思います。そこで、この場が「薬食審」と書いてある所でして、こ この審議会への諮問は必須という状況です。  この後、どういう御意見をいただくかですが、仮に承認可になれば、最終的には厚生労 働大臣が承認手続をとることになります。以上です。 ○吉田部会長 ありがとうございました。ただいまの事務局からの説明について、委員の 先生方、御質問、御意見等をいただきたいと思います。  特例承認ですが、国内の臨床試験成績は必須ではないのですね。 ○事務局 基本的には外国、認められた国の臨床試験データを確認するという条件で、必 ずしも国内臨床試験については求めないという考え方です。 ○吉田部会長 だけど、今回の場合は、一生懸命集めて、国内のいろいろな臨床成績を出 してきたという状況なのですね。 ○事務局 はい、そうです。 ○吉田部会長 他にありますか。 ○堀内部会長代理 特例承認の場合には、現時点、承認する段階では求めないのですか。 それとも、承認されれば、後は一般の場合に求められるような、治験なり何なり、そうい うのは必要ないのですか。要するに、市販後でやるかどうかですが、その辺についてはど うですか。 ○事務局 基本的には、特例承認を出す際には、必要ならばその後のデータを追加で出し てくれというような、いろいろな条件をつけることは可能です。さらに、また別の観点で、 特例承認という状態でなくすためには、どうしても通常の承認をほしいのであれば、さら に追加のデータを通常どおり出してもらって、通常承認を与えるという手続になるかと思 います。 ○吉田部会長 特例承認に有効期間とかがないと通常の申請をしなくなりますね。 ○事務局 はい。特例承認についての期間というのはないのですが、先ほど申し上げたよ うな、特例承認に係る要件に該当しないような状況になったときには、特例承認を取り消 すことができるという規定もあります。 ○吉田部会長 流行らなくなったら承認を取り消すことはできるわけですね。 ○事務局 はい。できることになっています。 ○吉田部会長 そういうことだそうです。一番恐れるのは、予防注射ですから、打たれた 人はありがとうと言って帰ってしまって、なかなかその後の補足が難しいことになるだろ うと。ですから、市販後といっても、きちんとやろうとすると、相当大変な作業が必要だ ろうと思ったものですから、その辺を伺いました。他にありますか。 ○浜口委員 今回の特例承認で承認を受けた場合、来年また同じような製剤が同じメーカ ーから出てきた場合には、これは今回のこの限りということではなくて、すでに承認が終 わったと考えてよろしいのですか。 ○事務局 このA/H1N1、単味のといいますか、同じ製剤であれば、来年も同じような緊 急性の状態にあれば、承認は適用されることになると思いますが、季節性と組み合わされ て、3種とか4種といった製剤であるとすれば、それはまた別途承認が必要になります。 ○吉田部会長 同じA/H1N1でいくかどうか、要するにそういうことですね。 ○審査管理課長 一つ補足させていただきます。今回の特例承認につきましては、今 A/H1N1の新型インフルエンザワクチンの接種については、国の事業としてやっています ので、今回、特例承認をしたとしても、基本的に国の事業の範囲内でさせていただくと考 えています。 ○吉田部会長 要するに、買う人は国であって、一般の人が買うわけではない、というこ とですね。 ○岡部参考人 どういう動きになるか分かりませんが、来年も国の事業で継続するかどう かがわかっていないわけですね。そうなったときに、国の事業である限りとするのか、来 年、制度が変わったときにもなるのかは、一応伺っておきたいと思うのですが。 ○結核感染症課長 実は昨日、厚生科学審議会の感染症分科会に予防接種部会を設けまし て、予防接種法の改正を見込んだ議論を始めたところです。そこで議論のポイントは、一 つは、予防接種法には臨時接種というのがあります。これはまん延を防止するために、国 民に接種の努力義務をかけて緊急に打つものですが、今回の新型インフルエンザは、強毒 性でないこともあって、努力義務をかけることはなじまないこともあり、予防接種法によ る臨時接種では行いませんでした。そのことを考えますと、今回ような場合でも臨時接種 という形で打てるようにするのかどうか、というのが一つのテーマになっているわけで す。  ですから、そういう場合、今までの臨時接種とは違う別の類型を考えなければいけない わけです。例えば、そうなった場合には、今度は臨時接種の実施主体をどこにするのか、 もちろんこれからの議論ではありますが、これまでの臨時接種は、都道府県又は市町村に なっています。ですから、もし法律が改正され、来シーズンに別の類型の臨時接種があっ た場合、これは国の事業ではなくなりますが、なお臨時接種という形で行っている限りに おいては、と考えています。季節性になって、予防接種法でいう定期接種の対象にするか どうか、という議論はもう一つ別の議論としてしなければいけない問題ですが、その場合 に使用するものについては先ほどの説明のとおりだと考えています。 ○事務局 一つだけ。今回のA/H1N1ワクチンの承認に際しては、その観点でいいますと、 一応この後に個別に御議論をいただきますが、承認条件としては、国家買上げに限るもの としての承認を与える予定です。それは御審議をいただくことですけれども。 ○吉田部会長 というのは、今特例承認で審査しているわけなので、承認を与えるのも特 例承認として与えるわけですね。ですから、通常の承認ですと、例えば薬価が決まって、 それが薬局へ出たり、製薬会社から納品されて、診療機関で使われるという格好になるわ けですが、特例承認の場合、国が買い上げて、要するに、そこで使うか使わないかの意思 は一つなのですね。使うぞと言ったときは国が使うし、使わないぞと言ったときは国は使 わないわけですね。承認は受けても使われない、ただ備蓄されてしまう可能性もあるわけ ですね。ですから、通常の議論とは幾分違う所もやらなければいけないだろう、というの が本日の当部会の方向性だろうと思うので、その辺を踏まえて御議論をいただければと思 います。他にありますか。  ないようですので、ここで部会を中断して、お昼の休憩としたいと思います。事務局の 方から御案内をお願いします。 ○事務局 それでは、45分間の休憩としたいと思います。休憩に際しては、5階の共用 第7会議室に昼食の準備をしていますので、恐縮ですが、委員の皆様方におかれましては 移動していただきたく存じます。また、12時30分より部会を再開したいと思いますので、 御参集のほどよろしくお願いいたします。  なお、12時30分から冒頭カメラ撮りが入りますので、御了承ください。以上でござい ます。 ○吉田部会長 それでは医薬品第二部会を再開いたします。議題2に入りますが、政務官 が来られておりますので、一言御挨拶をお願いいたします。 ○足立政務官 皆様こんにちは。年末のこの押し詰まったときに、しかも土曜日に午前 10時〜16時までという長い時間、本当にお疲れさまでございます。政務官の足立信也で ございます。恐らく部会関係は今年これが最後かと思うので、少しだけお話をさせていた だきます。  昨日、閣議決定で総額92兆円という来年度の予算が決定されました。税収が9兆2,000 億円減少する中で、社会保障費は全体の51%、かつてないほど付けることができました。 これは、コンクリートから人へ、そしてまた、命を大切にする政治ということの表れだと 思います。と同時に、この予算を、そしてまた来年度、再来年度発展させるということは 国民の皆さんに負担を強いるという形にもなります。この大前提の条件は、私は情報の公 開だと思っております。皆様に納得してもらわなければ、一歩でも二歩でも前へ進むこと はできないのだと、私は思います。  そこで、皆様方には言わずもがなのことだと私は思いますけれども、専門家の皆様の役 割というのは、良い情報と悪い情報というのをしっかり峻別していただくことだと思いま す。今までは、良い情報というのは都合のよい情報であって、悪い情報というのは都合が 悪いという形に、ある意味あったかもしれません。中には、御用学者とおっしゃる方もい らっしゃるかもしれない。その中で、悪い情報の一部でも、それを取り上げて、メディア の方々に大きく取り上げられたら、もうその先に進まなくなってしまうという事態があっ たのだと思います。私は、良い情報というのは確度の高い情報だと思います。どれだけ確 実性を持って、あるいは高い確率でそれが言えるのか。そして悪い情報というのは、逆に 不確実性の高い情報だと、そういうふうに思っています。それをしっかり峻別していただ くのが、私は専門家の役割だと思います。それを行政がしっかり受け止めて、そして政策 に生かして、責任を持ちます。これは断言いたします。皆様方の役割というのは確度の高 い情報、そして不確かなことは不確かなことであると、はっきりおっしゃることだと、私 は思っています。  本日も、これから部会長の吉田先生が後で記者の方々にブリーフされると思いますが、 しっかりその点を押さえていただきたい。それが私の願いです。  ワクチン接種回数の件でも、私は根本の問題はそこにあったのだと思います。繰返しに なりますけれども、この後、GSKとノバルティスのワクチンの検討に入るわけですが、 様々な情報を集めました。これは、部局の方々にも努力していただいて、海外の情報、そ して日本での情報をあらゆる角度から集めていただきました。これをしっかり議論してい ただいて、先ほど申し上げましたように、確度によって良い情報、悪い情報をしっかり見 定めていただいて、それを国民の皆さんに分かりやすく説明していただきたい。これが私 の願いです。国民全体でこれからどうやっていくのか、予防医療、それからワクチン行政 をいかに取り返していって再生していくのか。それは国民の皆さんの納得にかかっている のだと思います。皆様方の役割は非常に重いと思いますし、私自身も責任を持って果たし ていきたいと、そのように思います。どうか活発な御議論をされて、そして明確な情報を 国民の皆さんに伝えていただきたい、そのように思います。どうかよろしくお願いします。 ○審査管理課長 政務官におかれましては、公務のため中座させていただく場合がござい ますので、予め御了承願いたいと思います。それではカメラ撮りはここまでということで、 お願いいたします。 ○吉田部会長 議題2につきまして、まずは特例承認の審査の報告について説明をお願い いたします。 ○事務局 冒頭資料確認をさせていただきましたが、改めて今回の議題の2について資料 の確認をさせていただきます。なお、当日配付資料については大部の為、ただ今配らせて いただいたところです。まずお手元の資料ですが、資料2-1〜2-6までは、予め送付させ ていただいたところです。本日の配付資料としまして、資料2-5の差し替え、これは資料 2-5、「カナダ調査結果」の差替版です。資料2-6-1、2-6-2、こちらは異常毒性否定試験 について、事前にお送りしました資料2-6の差し替えです。資料2-7は「諮問書」、資料 2-8「正誤表」、資料2-9「D-Pan-H1N1-017試験(Q-PanとD-Panの比較)まとめ」で す。資料2-10、この資料2-9の追加データの提出資料です。資料2-11「海外副作用報告」、 資料2-12「国内臨床試験結果概要」、資料2-13「情報提供資材(案)」です。議題2に関 しては以上です。もし、過不足等ありましたら、事務局の方にお伝えください。 ○機構 議題2、資料2、「医薬品アレパンリックス(H1N1)筋注の生物由来製品及び 特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は 劇薬の指定の要否について」、医薬品医療機器総合機構より説明させていただきます。な お、以下の説明においては、「特例承認に係る報告書」等を引用して御説明いたしますが、 その引用箇所につきましてはお手元にお配りしております「引用箇所のメモ」にございま すので、適宜御覧ください。 ○審査管理課長 議題2、資料2、お手元にございますか。御説明する箇所を書かせてい ただいております。 ○機構 今、「引用箇所メモ」といいますのは「議題2、資料2、アレパンリックス(H 1N1)筋注の機構説明にあたっての引用箇所(メモ)」と書いてあるものです。なお、お 手元にお配りしております製剤サンプルがございますが、箱入りのものが治験に使用した 治験薬です。箱に入っていないものは、市販される予定のものとなっております。特例承 認に係る報告書についてですが、本申請は特例承認が検討されているということで、時間 などの制約の中、提出された資料及び専門協議での議論をとりまとめたものでありまし て、通常の審査は行われていないことに御留意いただければと思います。それから報告書 についてですが、大変申し訳ございませんが、資料2-8に示す誤記がございましたので、 訂正させていただきたく存じます。 ○吉田部会長 これは英語表記なのだけれど、使われるときは日本語に変わるのですか。 ○機構 いえ、製品ラベルは英語表記のままになります。なお、本申請では一部の臨床試 験はまだ終了していない状況でして、中間報告の結果が示されております。以下の説明で は、中間報告の結果も含めて御説明いたします。  本剤は、発育鶏卵を用いて、2009年A型California/7/2009(H1N1)ウイルス株より 製造された抗原に、免疫補助剤としてAS03アジュバントが添加されたスプリット化ウ イルスを含むインフルエンザワクチンです。使用時には、別々のバイアルに充填された抗 原製剤及びAS03アジュバントを含む専用混和液を混合しまして、用時調製するものと なっております。本剤は現時点でカナダで承認されておりまして、2千万ドーズ以上が出 荷されているということです。  それでは資料2-1、特例承認に係る報告書、3ページの最後のパラグラフから4ページ の表1を御覧ください。本剤の抗原製剤はカナダのケベック工場において製造されること から、以降、本剤をQ-Pan(H1N1)と呼びます。一方、ヨーロッパでは、表1に示すと おり、グラクソ・スミスクライン社のドイツのドレスデン工場で製造された抗原製剤を使 用した製品が接種されていまして、カナダ・ケベック工場で製造された抗原製剤とは製造 方法及び組成が異なっておりますため、以下ではこの製剤をD-Pan(H1N1)と呼びます。 申請資料の構成ですが、本品目は緊急的に開発されたものであるため、製造方法が異なる D-Pan(H1N1)の試験成績や、現在流行しているH1N1株ではなく、H5N1株等で 製造されたワクチンの試験成績も用いられています。  申請時の臨床データパッケージは、海外臨床試験でQ-Pan(H5N1)及びD-Pan(H5N 1)の免疫原性と安全性が同等であったことから、D-Pan(H1N1)の臨床試験成績を Q-Pan(H1N1)に外挿するという考え方のもとで構成されておりました。申請後に提出 されたデータとしまして、Q-Pan(H1N1)とD-Pan(H1N1)を比較した海外臨床試験 がございまして、それは資料2-9にお示ししております。現在、1回目接種後までの結果 が得られている状況ですが、免疫原性と安全性にQ-Pan(H1N1)とD-Pan(H1N1)で 大きな違いは認められていないという結果になっております。  国内においてはQ-Pan(H1N1)を用いて、□□年□月より健康成人を、□月より小児 を対象とした臨床試験が実施されております。その試験成績に関しては、資料2-2の最後 に付けた1枚紙を御覧ください。同じく資料2-2の7〜8ページにかけてにも成績をお示 ししております。また同じ製造方法でH5N1株から製造した製剤、Q-Pan(H5N1)を 用いた国内臨床試験結果を資料2-1、特例承認に係る報告書の41〜44ページに記載して いるところです。本剤の専門協議に御参加くださいました専門委員は資料5にお示しして おります10名の委員です。  以下では、専門協議で専門委員にお伺いしました御意見及び専門協議後に提出された情 報も含めまして、提出された資料の概略を説明いたします。  まず、免疫原性について御説明いたします。成人を対象とした国内臨床試験成績は、先 ほどの資料2-2の最後に付けた1枚紙の表1を御覧ください。Q-Pan(H1N1)1回目及 び2回目接種後に、ヨーロッパ医薬品庁の医薬品委員会CHMPから示されておりますパ ンデミックインフルエンザワクチンの免疫原性の基準、すなわち「抗体保有率は70%、 抗体陽転率は40%、幾何平均抗体化増加倍率(GMFR)は2.5より大きい」という基準 を満たしております。次に、資料2-1、特例承認に係る報告書の58ページの表1を御覧 ください。こちらはD-Pan(H1N1)を用いた海外臨床試験成績を載せております。1回 目接種後、成人は国内臨床試験と同様な免疫原性であり、61歳以上の高齢者に関しまし ても、61歳以上を対象としたCHMPの基準、すなわち「抗体保有率は60%、抗体陽転 率は30%、GMFRは2.0より大きい」を1回接種後に満たしております。  また、国内臨床試験及び海外臨床試験とも、1回接種で、同じく58ページの表1に示 します、国産A型インフルエンザワクチン(H1N1)と同等若しくはそれ以上の免疫原性 が得られております。以上より、18歳以上ではQ-Pan(H1N1)0.5mLの1回接種で免疫 原性が期待できると考えられます。専門協議開催時には国内臨床試験成績は提出されてお りませんでしたが、海外臨床試験と国内臨床試験で同様の免疫原性が得られれば、18歳 以上は1回接種とすることが支持されております。  6か月〜17歳を対象とした国内臨床試験成績については、資料2-2、8ページの表6を 御覧ください。現時点では、1回目接種後の成績のみです。1回接種で、成人に対するC HMPの基準を満たしております。D-Pan(H1N1)を用いた海外臨床試験でも、国内臨 床試験と同じ用量を接種した年齢層、すなわち資料2-2の11ページ表16に示している 10〜17歳、13ページの表21と表22に示している6か月〜35か月の1回目接種後に、C HMPの基準を満たしております。したがって、国内臨床試験で接種された用量、すなわ ち6か月〜9歳にQ-Pan(H1N1)を0.25mL、10〜17歳に0.5mLを1回接種することに より免疫原性が期待できると考えられます。  次に、安全性について御説明いたします。まず、AS03アジュバント添加の影響につ いては資料2-1の61ページ、表4と表5を御覧ください。AS03アジュバントを添加し ていない抗原15μgの接種に比べますと、AS03を添加したQ-Pan(H1N1)は、局所と 全身の有害事象とも増加している結果になっています。  次に、国産ワクチンとQ-Pan(H1N1)の違いについては、同じく資料2-1の62ペー ジの表6を御覧ください。そこに国産ワクチンの有害事象を示しております。有害事象の 収集方法等が異なるため厳密な比較は難しいのですが、国産ワクチンと比較しますと、 Q-Pan(H1N1)では局所反応の疼痛や、頭痛などの発現率が高くなる可能性が考えられ ます。  次に、国内臨床試験と海外臨床試験の比較ですが、資料2-1の61ページの表4と表5 を御覧ください。こちらも異なる試験であること、使用された製剤がQ-PanとD-Panで異 なるということで厳密な比較は難しいのですが、成人の1回目接種後の結果を比較した表 を載せております。2回目接種後まで含む結果については、海外臨床試験は資料2-2、9 ページと10ページの表12と表13、国内臨床試験は資料2-2の最後に付けた紙の表2と 表3を御覧ください。小児については、国内臨床試験は、9歳以下は症例数が少ないので すが、資料2-2の8ページの表7と表8、17歳以下の安全性についての結果を載せてお ります。海外臨床試験は、同じく11、12ページの表17と表18、それから13ページの表 23と表24に結果を記載しております。成人では疲労や筋肉痛などの発現が国内臨床試験 の方が多いという傾向はありますが、国内臨床試験と海外臨床試験で明らかに異なる安全 性プロファイルは認められておりません。また、国内臨床試験で重篤な有害事象は報告さ れていないという状況になっています。  1回目接種後と2回目接種後の有害事象発現率については、資料2-2の最後に付けた1 枚紙の表2と表3に、国内臨床試験成績の結果を載せております。それからD-Pan(H1 N1)を用いた海外臨床試験として、資料2-2の9、10ページの表12と表13及び13ペ ージの表23と表24で御覧いただけますが、いずれも2回目接種後は、1回目接種後より も有害事象の発現が増加傾向にありまして、特に13ページに記載しました小児では、発 熱をはじめ、2回目接種後に有害事象の増加が見られております。  専門協議における議論ですが、安全性に関して専門協議で出された意見は、資料2-1の 63ページに記載しております。概略を申しますと、国産のA型インフルエンザワクチン(H 1N1株)に比べ、Q-Pan(H1N1)は副反応が多いと考えられること、後で述べますけれ ども、凝集の存在が免疫原性及び安全性に及ぼす影響が明確でないこと、新型インフルエ ンザ(A/H1N1)罹患によるリスク及びワクチン接種のベネフィット、そしてアジュバント無 添加の抗原であっても1回の接種で十分な免疫原性を示すという知見が得られていると いうことに鑑みまして、A型新型インフルエンザ(H1N1)ワクチンにアジュバントを使 用する必然性は低く、また現時点でQ-Pan(H1N1)を接種する必要性は疑問である等の 意見が出されております。また、Q-Pan(H1N1)で凝集が見られることも踏まえまして、 資料2-1の54ページにお示ししたとおり、現在の流行状況においてQ-Pan(H1N1)の 接種を開始することは適当ではなく、今後の流行状況や病原性の変化等を考慮し、リスク ・ベネフィットを十分に比較考量した上で接種する必要がある、との意見も出されており ます。  以降は、主に専門協議後に得られた情報、及び本剤が承認される場合に必要な対策につ いて御説明させていただきます。  まず、海外における製造販売後の安全性情報を御説明します。カナダにおける製販後の 安全性情報については、資料2-2の14、15ページを御覧ください。Q-Pan(H1N1)は、 報告書時点ではカナダで約944万ドーズ出荷されておりました。カナダで製造販売後に得 られた安全性情報をそこに記載しております。15ページの表29については自発報告が主 であり、情報が寄せられた国や、国による安全性情報の収集体制が異なるため厳密に比較 できるものではありません。最新の情報については、資料2-11を御覧ください。Q-Pan(H 1N1)とD-Pan(H1N1)について記載されております。両者でアナフィラキシー等の 発現率は大きくは違わないという結果になっております。  アナフィラキシーのロットごとの発現率については、資料2-2の3ページ、表2を御覧 ください。カナダでは、特定ロットでアナフィラキシーの発現が多く、当該ロットは接種 が中止されています。後で述べますように、アナフィラキシーの発現が多かった原因は、 凝集との関連があるという可能性は考えられますが、現時点では明らかになっていないた め、アナフィラキシーの発現に対する対策を講じることができず、国内でもアナフィラキ シーが多く発現するロットが使用される可能性は否定できません。したがって接種の際に は、アナフィラキシー発現に関する注意喚起が必要と考えられます。  続きまして、用法・用量について御説明いたします。先ほど免疫原性の項で述べました ように、1回接種により免疫原性はCHMPの基準を満たすということ。それから2回目 接種後には1回目接種後より有害事象発現が多くなるということを踏まえますと、「6〜 9歳の小児には0.25mLを1回、10歳以上には0.5mLを1回、筋肉内に注射すること」が 考えられます。なお専門協議では、その時点で国内も含めて臨床試験成績が得られていた 18歳以上については、1回接種するということについて支持されております。高齢者に ついては、Q-Pan(H1N1)を接種した臨床試験成績は現時点ではないことから、高齢者 を対象とした製造販売後臨床試験を実施することが計画されております。本剤の妊婦への 接種については、国内ではアジュバントを添加しない国産A型インフルエンザワクチン (H1N1)が使用可能な状況であることや、本剤の妊婦への使用経験は限られていること 等を踏まえまして、現時点では接種を推奨しないとすることについて専門協議で支持され ております。  以降では、品質に関連する問題点を御説明いたします。まず、凝集についてですが、資 料2-2、1ページの表1を御覧ください。Q-Pan(H1N1)では、アジュバント混合前の 抗原製剤の全てのロットの全バイアルで凝集が観察されております。同じ工場で製造され た季節性インフルエンザワクチンやQ-Pan(H5N1)の抗原製剤でも凝集が生じることは ありますが、Q-Pan(H1N1)の方がより凝集が多く発生いたします。  今のところ凝集の発生を管理する方法は見出されておりませんけれども、AS03アジ ュバントを混合すると、完全ではありませんが凝集は溶解するという成績は提出されてお ります。また、資料2-9にお示ししますように、凝集が生じないD-Pan(H1N1)と Q-Pan(H1N1)を比較した海外臨床試験成績では、免疫原性は同程度であり、安全性に ついてはQ-Pan(H1N1)の方がGrade1の筋肉痛が若干多いのですが、他の有害事象に 特に差異は認められていないという結果が得られています。  しかしながら、資料2-2の3〜4ページに記載しましたとおり、アナフィラキシー発現 が多かった抗原製剤ロットで、50μm以上の凝集粒子数が他のロットより多かったという 予備的な検討結果が提出されており、凝集とアナフィラキシー発現の関連性は否定できな いという状況です。また、専門協議においては資料2-1、53ページにお示ししましたとお り、臨床試験で使用されたロットよりも市販後のロットで凝集が多く発生する可能性があ ることから、これまでに実施された臨床試験成績から、国内で使用されるQ-Pan(H1N 1)の免疫原性及び安全性、並びに凝集が免疫原性及び安全性に与える影響を正確に評価 できないという懸念も出されているところです。  したがいまして、資料2-2、5ページに記載しましたとおり、リスク低減のための方策 の一つとして、カナダ出荷時若しくは日本に輸送後、これまでに臨床試験で使用されたロ ット等の凝集の程度の解析結果を考慮しまして、凝集が多く認められた場合は廃棄するこ と、輸送で凝集が増える可能性についてさらに検討を行うこと、国内で使用するロットの 凝集の程度と製造販売後の安全性情報の検討を可能な限り実施するよう求めているとこ ろです。しかし、現時点では申請者からはこれらの事項に対応するという旨の明確な回答 は得られておらず、アナフィラキシーとの関連が示唆されている50μm以上の粒子を確認 する試験系の国内での早急な確立は困難という回答が得られているところです。  次に黒い粒子様異物について御説明いたします。カナダでは黒い粒子様の異物がバイア ルに混入したというクレームがいくつか寄せられておりましたが、資料2-2、5ページに 記載しましたように、当該異物はバイアルのゴム栓に由来するとされております。 Q-Pan(H1N1)はマルチドーズバイアルであることから、使用時には室温に戻すこと、 抗原製剤とAS03の混合に用いる注射針として23G、接種用注射筒に吸引する針として 23〜25Gと、接種に用いる針のGを推奨することを調整方法のリーフレット、医療従事者 への説明文書により、注意喚起し、ゴム片の発生を抑制することとされております。  次に、異常毒性否定試験について御説明します。詳細は後ほど別途説明があるので、こ こでは省きます。資料2-2、18ページに示しましたとおり、国立感染症研究所で実施され た試験結果の毒性学的評価はおおむね妥当との意見を専門委員から得ているところです。 そのほかの専門委員からの意見としては、発現した所見は、AS03に含有される成分に より引き起こされたと考えられること、腹膜に対する強度の急性毒性と考えられることな どの意見が出されております。なお資料2-2、19ページに記載しましたとおり、AS03 構成成分のスクワレン及びα-トコフェロールについて、添加物としての評価がなされて います。申請者は、それぞれにつきまして毒性は極めて弱いという説明をしているところ です。  なお、資料2-1の16ページに記載しましたとおり、毒性試験においてはAS03の 0.25mL、ヒト投与量ですが、それを単回並びに反復筋肉内投与した試験が実施されていま す。その結果としまして、全身の影響としてはフィブリノゲンや白血球の上昇が認められ ましたが、これらは軽度であり、かつ、一過的なものであることが報告されています。ま た、局所影響としては投与部位に浮種、紅斑、血管周囲炎、筋膜炎等が観察されましたが、 これらはいずれも軽度なものであって、かつ、回復性が認められたとされております。  次に、製造販売後調査等について御説明します。まずQ-Pan(H1N1)を日本人高齢者 に接種した臨床試験成績はないことから、製造販売後臨床試験を実施し、免疫原性を確認 することについて、専門委員より支持されております。使用成績調査については、資料 2-1、68ページの表10に示す調査計画の骨子が提出されています。現在は接種体制等を 考慮した具体的な調査計画がさらに検討されているところです。  最後に、情報提供資材についてです。本剤の接種に当たっては、国が主体で行われると いうことから、情報提供資材は国で準備される予定です。しかしながら、現時点で資料 2-13に示した情報提供資材案が提出されています。その中では、用時調製すること、ア ジュバントが使用されており副反応の発現率が高いこと等、従来の国産ワクチンとは異な る点が多いことから、情報提供資材についても御意見をいただければと思います。  以上を踏まえまして、本剤が承認される場合には、資料2-1、57ページに記載しており ます承認条件を付すことが考えられます。以上、本剤の特例承認の可否及び劇薬及び生物 由来製品の該当について御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。 ○吉田部会長 ありがとうございました。続きましてカナダ調査の報告について、説明を お願いします。 ○企画官 それではカナダ調査について、その結果を御説明いたします。「資料2-5差し 替え」ということで、本日お配りいたしております。それではカナダ調査結果について御 説明いたします。調査については11月30日〜12月3日まで行っております。1枚目の 4番のところに「調査項目」を載せております。先ほど説明がありましたが、カナダにお いて特定の1ロットが通常予想されるよりも多くのアナフィラキシーが報告されたとい うことで、使用が差し控えられております。そのロットについてのカナダ政府等の原因究 明の状況を確認をするということが、大きな目的の一つでした。5番のところに「調査結 果のポイント」をお示ししております。一つ目ですが、カナダ政府としては一部のロット、 これはロット7Aということですが、使用を中止したのは予防的な措置であること、また ロット7Aに限られた問題と判断をしていること、ワクチン全体としては安全で高い効果 があると考えているということで、他のロットでのワクチン接種は継続されています。二 つ目ですが、カナダ政府としてはロット7Aとアナフィラキシーの原因と関連付ける問題 は見つかっていない、品質上の逸脱もないことを確認しているということです。2ページ 目ですが、これまでの調査・解析により、抗原やアジュバントが原因とは考えにくいと判 断をしているということです。これについて、後ほどカナダ政府の解析のデータで御説明 いたします。  まず最初に、カナダにおける副反応の収集体制について御説明いたします。4ページ目 を御覧ください。「ワクチン接種に関するカナダ側体制」ということが、一番最初に出て おります。カナダにおいては薬事規制を担当するカナダ厚生省という所、それから予防接 種プログラムを運営管理するカナダ公衆衛生庁という所がございます。カナダ公衆衛生庁 については予防接種プログラムの運営管理と、それから副反応情報の収集・評価を行って おります。州政府がありまして、実際の予防接種のプログラム実施については、州政府が 行うという体制になっています。  副反応の収集・評価体制ですが、まず医療機関等から副反応の情報が出てきますと、州 政府に集められます。そこで、州政府において通常副反応の情報を収集・評価をする。そ れで定期的、通常であれば2週間ということですが、1週間〜2週間で公衆衛生庁に報告 をする。公衆衛生庁においては、州政府から寄せられた報告等をさらに評価を行うという 体制です。先ほどの副反応については2週間程度ということで、州政府から公衆衛生庁へ 報告ということですが、今回のインフルエンザワクチンについてはそれより短い1週間、 あるいは随時州と中央政府との副反応の情報交換をやっているということでした。  続いて「3.副反応の報告基準について」です。5ページ目に表がございますので、こ の表を用いて御説明いたします。カナダにおいて、副反応の報告についてはその副反応が 未知の場合、これは重篤、非重篤にかかわらず報告を上げるということになっています。 一方、既知の場合は重篤なものを報告することになっております。右の方に、日本の場合 を載せております。日本の場合は、未知、既知とも重篤、非重篤とも報告は上げることに なっています。また重篤の基準ですが、これは日本とカナダと同じ基準ということになっ ております。  続いて、問題のロットについての解析結果等を御説明いたします。16ページを御覧く ださい。16ページ下の方の4、「使用中止のロットについて」です。通し番号で16ペー ジです。これまでに使用を控えられたロット7Aというのが、17万2,000ドーズ出荷さ れています。17ページの2)の「アナフィラキシーの報告の状況等」で、(1)アナフィラ キシーの報告状況がございます。ロット7Aについては17万2,000ドーズ、6州に出荷 されていて、調査時点で6例のアナフィラキシーが報告をされてました。6例というのは 公表された情報でして、調査時点で確認をしたところ、1例増えて7例となっていました。 そのアナフィラキシーが起こったのは2州、Manitoba州、Saskatchewan州です。  下の(2)アナフィラキシーの定義、カナダの定義について書いています。1枚おめくり いただきますと、ブライトン分類というアナフィラキシーの定義があります。ブライトン 分類では、少し細かくて恐縮ですが、レベルの1〜3までをアナフィラキシーと定義をし ていますので、カナダにおいてはアナフィラキシーの解析についてはこのレベルの1〜3 のカテゴリーに注目して、評価をしております。また、カナダにおいてもアナフィラキシ ーの頻度というのは通常起こり得るものは10万回接種当たり0.1〜1.0の間という範囲を 一つの目安としております。 19ページに、このワクチンの主な製造の流れを示しております。(3)の製造から使用に 至る主な過程についてです。抗原とアジュバントと分かれています。まず抗原の方でいき ますと、抗原の原液、これは後ほどの表で、一価抗原バルクという表現が出てきます。抗 原の原液からバイアルに移したもの、これは後ほど、「抗原ロット」と出ております。そ れからアジュバントについては、アジュバント原液からアジュバントのバイアルに分注さ れ、抗原とアジュバントのバイアルがセットにされて、出荷されるということで、セット になったものがshoebox、後ほど「箱」とか、こういう表現にさせていただきますが、こ ういう形で出荷をされています。  カナダの公衆衛生庁の解析について、御説明いたします。まず最初に箱(shoebox)のロ ット番号ごとのアナフィラキシーの報告率です。20ページ、表3を御覧ください。「箱 のロット番号ごとのアナフィラキシーの報告率」です。表の中ほどにAnaphylaxis reporting rateで、10万人当たりのレートが出ています。そこで、レベル1、2、3と 書いてあります。これが、ブライトン分類の1、2、3ということで、カナダ政府が注目 するアナフィラキシーの分類です。そこで黄色というか、オレンジ色のマーカーが付けて ありますところ、ロット7Aとなっています。そこを見ていただきますと、レベル1、2、 3のところが3.49ということで、やはり他のロットに比べて高いということが分かって いただけると思います。この時点は17万2,000ドーズということですが、約1万5,000 ドーズが使用を差し控えられているということで、使用されたものは15万7,000ドーズ 余りということになっています。それから、この表を作られた後に1例のアナフィラキシ ーの報告があったということで換算いたしますとアナフィラキシーのロット7Aについ ては4を超えるような値になっているという状況でございます。やはり7Aだけが多いと いうことです。  続いて、その原因の究明、原因の解析ということでカナダ政府が行ったものです。まず、 アジュバントが原因となる可能性について検討を行っております。21ページを御覧くだ さい。表4「アジュバントのロット番号ごとのアナフィラキシーの報告率」です。ロット 7A、これはshoebox、箱の番号ですが、この7Aに用いられたアジュバントというのは 他の箱5A、6A、8Aにも用いられています。しかしながら、5A、6A、8Aのアナ フィラキシーの報告率というのはレベル1、2、3を見ていただきますと、合計で0.31 ということで、7Aを除くとやはり低いということで、同じアジュバントを用いたもので も、やはり7Aだけがアナフィラキシーの報告が高いということになっております。そう いうことを考えましても、アジュバントが原因とはなかなか考えにくいのではないかとい う結論をしております。  次に、抗原が原因となる可能性について検討したのが22ページの表5です。抗原のロ ット番号ごとのアナフィラキシーの報告率です。ロットの7Aに用いられた抗原は、313 という抗原バイアルです。これは7Aと同じように、29Aという箱にも用いられています。 ただ、この表を作った時点においてはまだ出荷直後の段階で、29Aについての情報がこの 表には入ってございません。ただ、調査時点12月頭の状況ですが、カナダ政府に聞いた ところ、29Aについては約73万ドーズ出荷をされている、使用量については厳密な数量 は分からないけれども、約7割程度が使われたのではないかということで、その時点にお いては7割使われて、まだアナフィラキシーの報告はないということでした。その後、先 週カナダ政府の方に確認をいたしましたところ、29A、これは7Aと同じ抗原を用いたも のです。先週の段階で6例のアナフィラキシーの報告があったということです。ただし、 この29Aについては全体数量が73万ということで、7Aの4倍ぐらいの数量が出ている ということ、それから12月頭の時点で約7割が使われていたということを考えますと、 カナダ政府としては6例のアナフィラキシーがあったわけですが、報告率10万人当たり で考えますと、1を割る、計算しますと0.82というぐらいでして、報告率は通常予想さ れる範囲でコンサーンはないというふうに言っております。  さらに、一価抗原バルクの報告率について解析をしています。これは23ページの表6 です。7Aに使われた抗原バルクというのが赤で示しています。369のCLと、371のC Lです。これも見ていただきますと、やはり7Aだけがアナフィラキシーが高いというこ とでして、このことから考えましても抗原が原因ということは考えにくいとカナダ政府で 結論づけています。以上のように、カナダ政府としてはアナフィラキシーの原因について 解析をしているのですが、現時点においては、最初に申し上げたとおり、ロット7Aとア ナフィラキシーの原因と関連付ける問題が見つかっていないということです。アジュバン ト、それから抗原が原因とは考えにくいというふうに判断をしているということです。そ の他、凝集、黒色物質についてもカナダ政府の見解を聞いてまいりましたが、先ほど機構 の方から説明があったとおりの解析でございました。以上が、カナダ政府の調査結果でご ざいます。 ○吉田部会長 たくさんの資料で恐縮ですが、続きまして、異常毒性否定試験について説 明をお願いいたします。 ○浜口委員 感染研の浜口です。資料2-6-1を御覧ください。異常毒性否定試験の結果に ついて、御報告いたします。この試験がどういったものかというのは、1ページめくって いただきますと概要が書いてあります。我々のところでは、承認が下りました後、ロット リリースを行う際にこの試験が設定されております。生物学的製剤基準の下で、ほとんど の、国内で出荷されるワクチンについては、この動物を使った安全性試験が設定されてい るわけです。内容としては、ここに書いてありますように、モルモットを使って腹腔内に ワクチンを5cc接種します。接種後7日間動物の状態を観察、特に体重の変動を把握し て、それまでにロットリリースされたワクチンと大きく差がない、統計学的に異常を示さ ないということ、それから動物自体に異常な所見を見ないということをもって、この試験 に合格します。それをもって、ロットリリースがなされるということになります。  今回、何で試験が承認前になされたかといいますと、先ほど御報告がありましたように、 特例承認ということで、承認が下りたらすぐにこの国家検定の合否を判定するということ が必要になります。そうしましたところ、この試験法についての用量の設定、それから試 験法の妥当性などについて予め検討する必要があるということで、11月〜12月にかけて この試験を行いました。使ったのは、ここに書いてありますように、アジュバントの白い 液と、この透明の抗原の部分を使って試験を行っております。  1枚目に戻っていただきますと、試験の概要が書いてあります。先ほど言いました異常 毒性否定試験というのは、ヒトに接種するワクチンを5cc打つということになりますの で、このカラム、テーブルで言いますと、4番目のカラムになります。抗原+アジュバン ト製剤5ccを接種、モルモット4匹に接種しております。観察期間7日間ですけれども、 この際に1匹が死亡しました。そして1匹が呼吸速拍と元気消失という状態でありまし た。結果的には、7日間経ったところで3匹が生き残ったわけですが、解剖して死亡した ものも含めて観察をしましたところ、異常な剖検所見が認められました。このようなこと は国家検定で行っている試験の中であまり見られません。  さらに追加を行うということで、カラムの二つ下を見ていただきますと、アジュバント 製剤、これは1対1で混ぜますので、先ほど5cc打ったうちに2.5cc入っているわけで す。アジュバントだけをモルモットに接種いたしました。4匹のモルモットに打って観察 をしたところ、2日目、3日目にトータルで3匹が死亡しました。そして1匹は肉眼で表 面上問題はありませんでした。死亡したものはすぐ解剖しておりますが、やはり7日目に すべての動物の解剖の所見を見ますと、異常な解剖所見がありました。量を減らした、 0.5cc、それからアジュバント0.25ccを打ったものは、症状はこれほど強くありませんで したが、やはり解剖所見の方で何かしらの異常がありました。後で御報告いたします。  これに引き続きまして、その下のカラムを見ていただきますと、今度はモルモットでは なくマウスを使って実験を行いました。抗原とアジュバントを1対1で混ぜたものを 0.5cc打っております。モルモットが大体300gですので、マウスが20gとしますと、こ の0.5というのはモルモットでいう5ccに大体相当すると考えられます。それを打って 観察を行いましたところ、一番下のカラムに見られます様に、0.5cc接種のマウス8匹で、 次の日に8匹中7匹が死亡、1匹は元気消失。そしてこのとき1日目にすべて解剖を行い ましたが、異常所見を認めております。0.1cc接種群でも、やはり元気消失が見られまし た。本来この国家検定で見られるのと異なりまして、厳しい臨床所見が認められましたの で、このことを厚生労働省に報告したところです。  具体的に少し説明いたします。通し番号の5ページの「参考試験報告」を御覧ください。 これは、先ほど行った試験のうちの一つの説明になります。このテーブルの6、「試験群」 を見てください。先ほどの概要についての詳しい説明です。このとき行った試験は、ワク チンのみを打ったもの、それからワクチン+アジュバントで打ったもの、それぞれ0.5cc と5ccを準備しまして、1週間観察したものです。9ページを見ていただきますと、こ の動物の推移をグラフで示しております。ワクチン+アジュバント5ccを打ったもの、 これで言いますと紫の×印の折れ線グラフになります。このうちの1匹がD1で死亡して おります。残りの3匹のデータがこの折れ線グラフで示してあります。接種時から体重が どれだけ増えたか、減ったかというグラフです。そうしましたところ、このものだけがD 7のところで極端に体重が下がって−22〜3のところまできております。ここに対象とし て置いておりますのは季節性のHAワクチン、これは青の◇印です。それから国産の新型 HAワクチン、これはオレンジ色の□になります。これらの体重の推移からしても、GS Kワクチン接種群のほとんどが大きく外れているということが分かります。量を減らしま すと、この体重の変化だけを見る限りでは、ほぼ正常に近いところまでいくのですが、ア ジュバントが加わったワクチンに関しては非常に激しい症状を示しております。  次の10、11ページを見ていただきますと、10ページは4匹のうち2日目に死亡したも のの解剖所見です。大量の胸水、腹水が貯留しております。それから肝臓のうっ血、そこ からの出血、それから腸管のリンパ節の腫脹。ここに所見として挙げているような、急性 の全身性の炎症が非常強く起こっています。特に、臓器の中では肝臓に毒性を示すような 所見があるというようなことが見受けられました。11ページは7日目まで生き残った動 物ですが、胸水、腹水がかなりたくさん溜まっておりますし、肝臓のうっ血、それから白 く被膜が臓器に被さったような形に見えますが、このような炎症の産物と思われるもの が、いろいろな臓器に付着しているのが認められます。  次の12、13は、これらの臓器の組織切片を使って観察しています。特に12ページでは、 先ほどのうっ血している図ですが、左上のパネルは肝臓が壊死を起こしていて、右上の* はうっ血巣が広がっていることを示しています。それ以外の炎症が強く起こっている腹 腔、胸腔、リンパ節の所見が13、14ページに載っています。これが一番初めの試験です。 続いて16ページです。これの原因が何かを調べたものです。透明の抗原の部分なのか、 それともアジュバントの部分かということを調べるために、今度はアジュバントだけを接 種する試験を行いました。6を見ていただくと、アジュバントのみ0.25cc若しくは2.5cc を動物2匹若しくは4匹に打って検討しています。  同じく19ページの折れ線グラフを見てください。このときにコントロールで置いてい るのは、NTというのは未接種のもの、SAは生理食塩水を腹腔内に5cc打ったもの、 GSKのアジュバントありは用量の違いを描いています。そうしたところ、d2で3本の 折れ線グラフが止まっていますが、これはここで死亡を示しています。それまで体重は下 がり傾向だった3匹が死亡しました。そして、紫の×は、同じく2.5ccアジュバントだけ を打ったものですが、体重の下がりはコントロールに比べて下がっていますが、d7では プラス40までは回復した。  ただし、次の20、21、23ページに、これらの動物の解剖所見を示しています。このと きに明らかだったことは、まだ生きている段階で、動物の肛門に黒い付着物が認められ、 これはタール便と考えられます。死亡した際に実際にお腹を開けてみると、胃内に出血が あったり、先ほどに比べるとかなり出血傾向は強い印象を受けています。かなり大量の腹 水、胸水が貯留していますし、肝臓のうっ血も起こっており、点状の出血が認められてい ます。この所見というのは、この死亡例、7日目まで生き残った1匹においても、非常に 近い症状を示していました。そのことは、22ページまでで説明しています。  このことから、アジュバントが非常に強く急性の炎症反応を起こしたものだろうと考え られました。モルモットというのは、そもそも炎症反応を鋭敏に示しやすい動物ですので、 マウスを使って同じように実験を行いました。23ページの4の「試験群」を見ていただ くと、ワクチンとアジュバントを1対1で混ぜたものを、0.1cc若しくは0.5ccを腹腔内 に投与しました。使った動物は0.1ccが7匹、0.5ccが8匹です。当初は、1日目に解剖 まで含めて4匹をチェックして、残りのものをd5でチェックするつもりで試験を計画し たのですが、24ページのテーブルの(4)にありますが、0.5ccを接種した群の8匹のうちの 7匹がd1で死亡してしまいました。ということで、0.5ccを打ったものに関しては、d 1で試験を終了して、肉眼上、非常に状態の悪いマウスだったのですが、生き残ったマウ スも同時に解剖して検討を行いました。0.1cc打ったものに関しては、当初の予定どおり 4匹をここで殺して、解剖しています。残りはd5で観察しました。そのデータが27ペ ージからです。  組織の所見がありますが、やはり胸水、腹水が非常に大量に溜まっていまして、肝臓に 特異的なうっ血像が認められます。27ページのものは胸水のサイトスピンの標本です。 炎症性の細胞がかなり大量に集まっていることが分かります。リンパ節でも炎症性の細胞 が集まってきています。28ページはマウスの肝臓の組織ですが、0.1ccを打ったもので、 右の上下のパネルに従隔と胸郭があります。*に壊死巣が認められます。29ページもマウ スの肝臓の所見ですが、0.5ccを打ったものでは、プラスうっ血、出血の像が認められま す。赤く染まっている部分が出血、うっ血している部分です。  それ以外の試験については30ページです。そもそもワクチンの中にエンドトキシンな どが含まれていないか、若しくはバクテリアが混濁したのではないかをチェックしていま すが、エンドトキシンは非常に低値で、バクテリアの検査では、胸水、腹水中から、バク テリアが認められましたが、多分外から入ったものではなく消化管由来のものだという結 論になっています。  最後にマウスの血中のサイトカイン量も測定しています。非常に炎症反応が強かったの で、マウスの実験を行った際に、血中のサイトカイン産生を31、32ページのグラフで示 しています。この中に、一部ノバルティスのワクチンも同時に見ていたので、このデータ も付いています。この中で、特にGSKのワクチンでサイトカインが上がっていたものが、 30ページの3の「結果」にあります。VEGF、MCP-1、MIG、IP-10、IL5と いった、特にモノサイト、好酸球などの輸送を刺激するようなサイトカインが強く出てい るのが特徴です。これらのデータは、病理組織所見とも非常に合っています。  ただ、非常に限られたデータですので、ディスカッションするにはもう少しデータが必 要だと考えています。これが試験の概要です。  結論は34ページを見てください。「まとめ」にありますが、GSKワクチンをモルモ ットに5cc、マウスに0.5ccを腹腔内接種を行ったところ、急性毒性、特に肝障害が強く 起こっていました。それから、出血を伴う循環不全、胸水貯留を伴う炎症反応が起こって、 致命的になったものと考えられます。追加実験でありましたように、アジュバントだけを 打ったものでも、同じような所見が見られましたので、主にアジュバントによる作用であ ろうと考えています。  最後に3ページを御覧ください。このことを踏まえて、感染症研究所の考えを所長名で 医薬食品局長に出した報告書です。中段以下に、これらの結果を踏まえて書いたものを読 ませていただきます。「国立感染症研究所においては、今回得られたデータのみではこれ らの異常が発生する機序等については十分な分析ができませんので、このモルモットのデ ータをもって直ちに当該ワクチンの安全性に問題ありとの判断を行うことはできないと 考えています。しかし、GSK社からも、モルモットに0.5mL以上の投与を行うと異常毒 性が見られるとの説明を受けておりますので、再度、GSK社に対して今回の結果がワク チンの安全性に与える影響に関する見解や、安全性に問題がないとしているデータ等の提 出を求め、当該ワクチンの承認にあたってはこれらも踏まえて、安全性評価等の検討を行 うとともに、別途、実施されている臨床試験の結果等も含めて総合的に判断する必要があ ると考えています」ということです。これは我々からの報告になります。以上です。 ○吉田部会長 GSK社からも見解があるようですので、事務局からお願いします。 ○事務局 グラクソ・スミスクライン株式会社からの見解のポイントを御説明します。資 料2-6-2です。GSK社としては、この異常毒性否定試験結果については、異常毒性否定 試験の位置付けという観点から見解を述べています。ポイントとしては、ヒトが体重50kg、 モルモットが体重400gとすると、これで125倍です。ヒトに0.5mL投与するのに対して、 モルモットに5mLとすれば10倍ですので、そういった単純換算でいけば、1,250倍の量 であるということとともに、実際では筋肉内投与するのに対して、今回の場合の投与経路 は腹腔内投与だということで、この試験結果をそのまま毒性評価としてヒトに当てはめる のは適切ではないと考えているということです。  さらに、異常毒性否定試験そもそもについては、ワクチンとしての安全性を評価する試 験ではなくて、ロットごとに外来性の毒性物質混入の有無を検出するための試験であると いう位置付けだということで、モルモットにおいても用量を振って検討した結果、0.5mL を最適接種量と決定し、バリデーションを完了しているということです。  欧州薬局方においても、この場合は0.5mLの接種であるということですし、ドイツ規制 当局からも、0.5mLということでの妥当性についてのレターを受領しているということで、 別添として添付されているということです。  次に、非臨床安全性試験、毒性試験という観点から述べると、ウサギに単回又は反復筋 肉内投与した、いくつかの毒性試験が実施されているということで、そのアジュバント単 独、ワクチン投与群ともに、投与による死亡は見られておらず、一般状態や体重にも悪影 響は認められていないということです。  また組織学的検査では、投与部位の皮下組織又は筋外膜組織に、軽微〜軽度の亜急性炎 症が認められましたが、休薬により回復傾向が見られているということです。このように、 毒性については適切な試験系で評価されていて、臨床使用において危惧されるような問題 はないことを確認しているということです。  次に臨床試験からの見解としては、ヒトの臨床試験でアジュバント添加のH1N1、さ らにH5N1のワクチンの欧米、アジアにおける臨床試験においては、1万8,000例を超 える使用実績があることも言っています。アジュバントが添加されていないワクチンに比 べると、注射部位の疼痛、頭痛、疲労、筋肉痛といった副作用は多く見られるのだけれど も、重度なものの報告は少なく、ワクチン接種に起因する予想外の安全性の問題は示唆さ れていないとしています。それは国内でも臨床試験も実施したけれども、新たな安全性の 問題はないということです。アジュバントを添加したH1N1ワクチンは、欧州とカナダ で実際に使用されておりまして、約1億800万回接種分が出荷され、少なくとも4,480万 回接種分が使用されたと推定されているということで、こういった使用経験を踏まえて も、特段臨床使用においても危惧されるような問題は発生していないということで、これ がGSK社からのこの試験結果に対する見解ということです。以上です。 ○吉田部会長 資料は膨大な量で、これをいきなり議論するとなると大変ですので、事務 局に論点項目を整理していただいています。その点についての説明をお願いします。 ○事務局 お手元には「GSK社製H1N1ワクチンの主な検討課題について」という1 枚紙を配っています。そこで六つの論点を挙げています。一つ目として、一般的な話とし ての安全性及び有効性の観点の論点です。安全性については、GSK社製のものは副反応 の頻度、強度とも高めに出ている状況で、これは情報提供を行った上でという条件が付く と思いますが、受け入れ可能と言えるかどうかというところかと思います。  有効性については、5番目の論点の用法・用量で御議論いただくと思いますが、一般的 な有効性としては、十分にあると言っていいかどうかということです。  2番目の点としては、凝集物の問題があります。これについては、GSK側の見解とし ては、抗原の蛋白質、さらに抗原以外の蛋白質の凝集物からなるということで、その外的 な要因ではないので凝集を防止する手段はないとか、あるいは国内臨床試験では有効性は 免疫原性は上がっているということは、GSK側からは言われておりますが、問題として は、提出された資料では、凝集物の継時的な変化はないとしているのですが、それは目視 検査で、データの裏付けは22日〜61日までのデータしかありません。さらに、凝集が局 所に留まって、強い副反応を起こす可能性もあるということ、こうした凝集物の懸念につ いては、欧州EMEAでも同様でありまして、未だ承認はされておらず、その最終決定は 1月以降に持ち越されることとなっていることがあります。  したがいまして、凝集物については、安全性及び有効性への影響が否定できないので、 継時的な変化や保管、輸送方法などの影響に関する情報が限られることから、国内で使用 した場合の有効性及び安全性を担保するために、凝集物を定量的に検出する方法ととも に、凝集量などの規格を設定すべきではないか。ある一定の規格の範囲内であることを確 認した上で、使用すべきではないかということがあると思います。そこについて御議論い ただきたいと思います。  次にアナフィラキシーの問題があります。これはカナダ調査報告で詳しく説明いただき ました。特定のロットの問題であることは受け入れているのですが、他のロットで同様の 事態が起こる可能性も否定できないわけで、使用実績などを踏まえ、製造販売後の安全対 策で対応していくということでよいのかどうかを御議論いただきたいと思います。  次に異常毒性否定試験です。これについても詳しく説明がありました。これについて、 実際に科学的に妥当な説明になっているかどうかを御議論いただくことになると思いま す。実際に使用実績もあるということで、どこまで承認可否にかかわる問題とすべきかど うかを御議論いただきたいと思います。  その次は用法・用量です。実際の抗体価の上昇データに基づいて一回にしていいかとい うことです。さらには、副反応や接種方法の情報提供について、十分に情報提供すること が必要だと思われますが、その辺についての御議論をいただきたいと思っております。以 上です。 ○吉田部会長 事務局より論点についての説明がありました。論点について議論し、その 後論点に挙げられなかった事項を含めて、全体を議論します。まず、安全性及び有効性に ついての御意見をお願いします。 ○庵原委員 資料2-1の58ページの表1のデータを説明させていただきます。国産A型 インフルエンザワクチンH1N1の抗体保有率の数字の話です。GSKは陽性ということ で、H1抗体10倍以上を取っていると思います。日本のデータは、セロプロテクション レートで表していまして、H1抗体が40倍以上の数字です。  40倍と10倍ですので、カットオフ値が違うので、これを二つ並べて書かれると誤解を 招くので、何らかの形で補正するなり、訂正する必要があると思います。 ○機構 その点ですが、GSK社のモジュール5などの資料を見ますと、10倍以上で切 っているものと、国産と同じように、接種前後で4倍以上の両方のデータが載っているか と思います。ここに載せているのは、後者の4倍以上の。 ○庵原委員 それはセロコンバージョンですから、抗体陽転率なのです。インフルエンザ の場合には、抗体陽転率とセロプロテクションレートと、セロポジティブレートと、三種 類あります。セロポジティブレートとセロプロテクションレートは同じ意味で使われま す。 ○機構 ここに載せている表は、1対40以上の値を採用しているということで記載して います。 ○庵原委員 GSKも1対40以上ですか。 ○機構 先ほど申し上げたように、モジュール5の中には、1対10で切ったデータと、 1対40で切っているデータの両方がありまして、ここに書いているのは、1対40で切っ たデータを抗体保有率として載せています。 ○機構 資料2-12というものが用意してありまして、その下にEMEAの基準とありま して、これで同じく評価して、比較したデータです。1対40以上で、ともに国産とGS Kもそのように評価した表です。 ○庵原委員 この抗体保有率が、HIが40倍以上ということですね。 ○機構 そうです。 ○庵原委員 それともう一つ、後でノバルティスのデータも出てくるのですが、GSK社 のHIの値を日本のデータと比べまして、どの論文を読んでも、GSKのHIの値は飛び 抜けて高いのです。  これは国際的なスタンダードがあって、この値を出してきたのかどうか。その辺の吟味 はどうされていますか。これは会社内のインターナルスタンダードで測定したデータでし ょうか。この辺を教えてください。 ○機構 もちろん会社によって細かいアッセイ法は違うと思いますが、HI価の測定法に ついては、一応国際的に認められている方法で。 ○庵原委員 HIの方法は国際的なのですが、スタンダードな血清があったのかどうかで す。要するに、国際的なスタンダードがあって、それを用いてこの数字を出してきたのか、 それとも会社内のスタンダードで出した数字かという話です。 ○機構 確認しますが、WHOから供給されているスタンダードでしょうか。 ○生物系審査第二部長 補足させていただきます。H1N1ワクチンの開発に当たっては 緊急を要するということで、国際的な協力体制が取られています。おそらく各国の規制当 局の中で、何か所かは標準のものを供給していたと記憶しています。詳細は覚えていない ので、委員の先生方、ご存じでしたらお願いします。 ○板村参考人 補足させていただきます。今WHOでH1の標準抗血清を作製する話があ りまして、キャリブレーションはやっているのですが、値付けが全部終わっていませんの で、使っていたとしても、現時点で出てくるデータに関しては、標準化はできていないと 考えた方がいいと思います。 ○吉田部会長 安全性及び有効性の検討に入ります。用法・用量の議論については、また 論点の最後にお願いします。まず、治験を実施された□□先生から、御説明をいただけま すか。 ○□□参考人 □□□□□□□□□□□□□□□の□□でございます。今日はよろしくお 願いいたします。私は治験分担医師として、このGSKの新型インフルエンザワクチンの 治験にかかわりました。  GSKの小児のインフルエンザのワクチンの治験ですが、私たちの施設1施設で行われ ているはずです。ちょうどお話がありましたのが□月で、正に新型インフルエンザの罹患 がどんどん増えていかれる中で行われたものでした。実際には60名の方にエントリーを いただき、6か月〜2歳までの方が10名、2歳〜9歳までが20名、10歳〜17歳が30名 ということです。□□□□〜□□□□で、第1回目の接種を行いました。2回目接種は□ □□□〜□□□□で行いました。皆さんすべて2回接種というプロトコールで動きまし た。9歳までの方は1回接種量が0.25cc、10歳以上は成人量と一緒の0.5ccということ で動きました。60名で皆さん2回接種ですから、延べ接種回数は120回になりますが、 119という延べ数です。採血にこれ以上耐えられないという理由で、6歳の方が2回目の 接種をすることなく終わりましたが、59名の方が2回接種を行っています。  安全性に関しては、筋肉痛、疲労、頭痛、発熱などは、季節性のインフルエンザワクチ ンなどの一般的な不活化ワクチンなどに比べて、多いような印象を持ちました。すべて2 回接種でしたが、2回目の方がいく分多いかという印象を持っていましたが、今回の資料 を拝見させていただいて、私の印象と数字は大体合っていました。ただ、このワクチンは 筋注でしたが、12か月までの方は大腿四頭筋で、それ以上の方は三角筋という形で行い ました。はじめは、実臨床で筋注がたくさん行われているわけではないと思っていました が、実際にやってみての印象では、大きな混乱などは全くなく、普通に外来で行えるもの でした。 ○吉田部会長 皮下に入って、反応が強く出たという経験はなかったということですか。 ○□□参考人 はい。幸いアナフィラキシーなどはございませんでした。 ○事務局 事務局から追加です。治験に参加された□□□□□□□□□□の□□先生は本 日欠席ということで、コメントの文書をいただいておりますので、ご紹介させていただき ます。  配付資料の「GSK インフルエンザA(H1N1)ワクチンの使用経験から」をご覧く ださい。「当院では職員50名に上記ワクチンを接種した。ワクチン内に浮遊物があると の指摘を接種後に聞いたが、当院では気づかなかった。用時混合調製について特に不都合 はなかった。筋注は皮下注(季節性インフルエンザワクチン)に比べ、局所の発赤、腫脹は 少ない印象を得た。免疫応答は極めて良好であった。接種後の副反応では局所の痛みを訴 える人が多かった。全身症状としては全身倦怠感、筋肉痛の頻度が高かった。接種翌日に 全身倦怠感、筋肉痛が非常につらかったと言う人が数人いた。これらの頻度は季節性イン フルエンザワクチンよりも高いと考えられる。対象者は健康成人でありこれらの全身症状 に耐えられたが、高齢者や重度の基礎疾患がある人にどの程度の負担となるかは不明であ るため、慎重に投与すべきと考える。ただし、強い全身症状もほとんどが翌日には改善し ている。日本人の副反応は、欧米のデータと比べ同程度という結果であった。アジュバン トがあるゆえにアジュバントなしに比べ、副反応が強く出るのは明らかである。しかし、 副反応をどこまで許容するかは国民性によるかもしれない。欧米はこの程度の副反応は受 容可能の範囲にあるようだ。アジュバントを入れる理由は、少ない抗原で十分な免疫効果 を得るためであることを忘れてはならない。GSKのワクチンの抗原量は国産ワクチンの 1/4である。つまり、国産ワクチンが2,700万人分しか作れないということであったが、 GSKのアジュバントAS03を用いれば、2,700万×4=1億800万人分のワクチンが得 られることになる。短期間で大量のワクチンが得られる、免疫応答がよいという利点と、 副反応がやや強く出るという欠点を秤に掛けて検討すべきである」。以上です。 ○吉田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方の御意見をお願いしま す。5の(1)と(2)ですが、カナダ報告の調査結果のポイントが矛盾していますね。カナダ政 府としては、一部のロットつまり7Aに限られた問題と考えているのだけれども、ロット 7Aとアナフィラキシーとの原因とは関係付けられず、品質上の逸脱もないので大丈夫だ と言っています。ということは、ロット7Aに限られたものであれば、ロット7A以外は 全く安全だと言えるのだけれども、その因果関係が分からないと他でも起こり得るという ことになってしまって、見ていて非常に気持ち悪いのですが、この辺の解釈はどうなって いるのですか。 ○企画官 正にそのとおりで、原因は分からないということです。ただ、得たデータを解 析したところ、疫学とは言えませんが、ロットごとの解析でいくと、7Aに特異に出てい るように推定できるという判断です。原因が分からないことはそのとおりです。 ○吉田部会長 次の凝集の問題とも絡むのですが、このワクチンの安全性で一つ問題にな るのは、ドイツとケベックで違ってしまっているというところだと思います。ヨーロッパ でもカナダでも、同じ結果であれば、そういうものかと理解できるのですが、実際はケベ ックの方にいろいろな有害事象が集中していて、それが日本に入るという話になっている ので、かなり神経質になっているのだと思います。製法とか管理方法ということで、相当 な違いは出るものなのでしょうか。早川先生、解説していただけますか。 ○早川委員 それは工場とかGMPとか、製法・管理のやり方で差が出る可能性はあると は思います。 ○吉田部会長 ということは、ロットもそうですが、工場が違うということでも起こり得 ることなのですか。 ○早川委員 起こり得ることではあります。ですから、起こり得ることを、ここでどうコ ントロールするかという問題で言えば、GMPでしっかりやってくださいと言うしかない のではないかと思います。 ○吉田部会長 私が申し上げたのは、起きてはいけないことが起きているのだというほ ど、危機的な違いではないという理解でよいのかということなのですが。 ○早川委員 1ロットでやや高い頻度でアナフィラキシーが発生しているわけですから、 関心は必要かと思いますが、全体として承認の可否を左右するものではないと思います。 ○機構 Q-PanとD-Panの違いですが、資料2-1の4ページの表1で、最初に機構から説 明させていただきましたとおりで、工場が違うというだけではなくて、抗原製剤に関して は製造方法からして違うので、同じ製剤であるという考えの下で議論するのではなくて、 別の抗原製剤という形で議論していただければと思います。 ○吉田部会長 それはその通りで、アジュバントの安全性も含めての議論になりますが、 アジュバントは一緒なのですよね。 ○機構 アジュバントは同一です。 ○吉田部会長 例えば今の毒性の問題で、アジュバントが危ないという話があったとき に、D-PanとQ-Panでは違うのだからということであれば理解できますが、因果関係が特 定できないような違いというものがあった場合に、あってはいけない違いではなくて、あ る程度は仕方がない違いなのか、どちらなのかというところを知りたかったのです。 ○早川委員 今の御質問は、凝集物、アナフィラキシー、異常毒性否定試験が、いわば実 際に使用するとき、あるいは許可するかしないかというところで問題になるかという御質 問ですか。 ○吉田部会長 はい。 ○早川委員 私の立場から見れば、凝集物に関してはあっても仕方がないと思うのです が、凝集物があって、その結果として、有効性及び安全性上で非常に重大な影響があった かどうかということだと思うのです。  結果として言えば、今のところコンサーンはあるわけですが、現実問題として、こうい う凝集があって、こういう副作用の大きなものが出たという因果関係は出されていないわ けです。  やらなければいけないことがあるとすれば、今まで有効性・安全性として、評価されて いる製品、いろいろなところで重大な問題がなく使用されてきた製品の品質を保持するこ と、凝集はあるのだけれども、問題の起こっていない程度の程度の範囲内で収めるコント ロールの仕方が大事なのかという気がしています。カナダ政府側からも2009年12月まで に凝集について、ある種の試験法を設定するようにという話が出てきていますので、その ような方向で考えればいいのではないかと思います。 ○吉田部会長 対応については、個別に先ほどの区分に従ってやりますが、今は安全性と いう全体の枠の中で、安全性を担保する上で許容できないことが起こっているのかどうか をご指摘いただきたいのですが。 ○早川委員 今お聞きした資料の中では、抗原やアジュバントを含めて現行の品質が安全 上許容できないとする直接的な因果関係は示されていないと思います。 ○新井委員 基礎研究者ですので、基礎の方からの意見を聞きたいと思います。一つは、 教科書的にアジュバントというのは、抗原を徐放的に放出するのと、免疫細胞を賦活化す るというのがあって、これを混ぜただけで抗原の徐放性は出るはずがないと思ったら、中 にきちんとそのように書いてあって、むしろ免疫原性を促進すると書いてあるので、多量 に投与した場合の副作用は、この作用がこんなに強いのは困りますが、ある程度このよう な作用が出なければ、アジュバントとしての効果はないということです。  もう一つは、この抗原が徐放性がないということから、この抗原に対してだけの免疫原 性が上がるというよりは、すべてのものに対して、ジェネラルに免疫原性を上げるための アジュバントだという理解でよろしいのでしょうか。 ○機構 そのとおりです。免疫を徐放というわけではなくて、賦活化する作用を持つもの です。必ずしも、本剤がスペシフィックに免疫原性を上げるというわけではないのですが、 接種される場合には、抗原とアジュバントを同一箇所に打たなければ、免疫原性の上昇効 果は期待できないという結果です。 ○新井委員 もう一つです。そうすると、この中に入っている成分のポリソルベートが作 用して、自然免疫を高めているだろうと想像できるのですが、一つだけ疑問に思った点は、 もう一つ入っているトコフェロールとスクワレンがありますが、ここにあった文章にはト コフェロールの酸化物が3%以下とありますが、3%は結構多いのではないかと思います が、いかがでしょうか。 ○機構 トコフェロールは空気中に置いておくと酸化してしまって、効力が弱まってしま うので、MF59を製造しているときや、充填して保存しているときなどは、窒素置換を して、なるべく安定性を保つように工夫はされております。  その中で、臨床試験内で使ったものなども含めて、3%で管理されたものが安全性・有 効性が試験内で確認されているということなので、先生方にとっては許容されない数字か もしれませんが、申請者はそのように管理して、臨床試験、非臨床をやっています。 ○新井委員 一応詰めた状態では窒素置換されているという判断でよろしいですか。 ○機構 はい。その製剤も混ぜてしまったら駄目なのですが、混ぜる前の状態では、なる べく酸素を除去して酸素が5%以下になるように管理をし充填しています。 ○新井委員 関係ないとは思いますが、分注された後に酸化物ができる度合いというの は、もしかしたら瓶ごとに違う可能性もあるので、実際に使うときに何%になっているか が気になって、それがもし違っていたら、そういうものとアナフィラキシーの関連がある かが気になりました。スクワレンも比較的酸化されやすいので、空気は窒素置換できます が、水の中の酸素まではしていないのではないかと思うのです。 ○機構 先生の御指摘のとおり、そこまでは管理されておりませんので、そのような状況 になっております。 ○堀内部会長代理 アジュバントが問題になっていますが、先ほどのグラクソ・スミスク ライン社の場合には、AS03というアジュバントを使っていますが、この次のものは、 MF59というアジュバントを使っています。  これについては、先ほどAS03については、かなりの高濃度を投与するといろいろと 問題が起こるという話を伺いましたが、そちらの検討はされていますか。 ○浜口委員 資料の最後に付いていたのですが、説明していませんでした。資料2-6-1の 最後の方に、参考として、ノバルティス社のワクチンについても、同じように国家検定を 行うことを前提に用量と試験法の確認を行いました。  その結果を見ていただきますと、最後のページの39です。ノバルティス社、5cc、0.5cc をモルモットの腹腔内に投与しています。このときの試験結果は、いずれも国産ワクチン の新型、季節性のワクチンと同じような結果です。体重の推移は、5cc入れると若干上 がりが悪いというのはありますが、D3、D7ではほとんど正常です。解剖所見も問題な しです。  ですから、同じスクワレンを主体としたアジュバントを使っているにもかかわらず、A S03とMF59の違いはどこなのか。先ほど話題になったα-トコフェロール、ポリソルベ ートとかの量の違いといったことも考えられるかと思っています。 ○岩田参考人 神戸大の岩田です。3点確認します。1点目はカナダの報告についてです。 ロット7Aに関して、アナフィラキシーを起こした実数nはかなり少ないのですが、統計 的にほかのロットと比較したら、どういった結果が出ていますでしょうか。  2点目は凝集についてです。過去にこれまでもワクチンは凝集したり、しなかったりは あったと思いますが、凝集があるということで、アナフィラキシー若しくはほかの副作用 が出るといった事例とか、そういったことが証明されている過去のワクチンはあるでしょ うか。これは記憶が曖昧ですので、間違っていたらすみません。確かHibのときにも、 混濁が云々ということで議論はあったのですが、あれも安全性ということで、直接それを 示すデータは出なかったように記憶しています。その点について教えてください。  最後に、異常毒性否定試験法です。そもそもこれは何のためにやっている実験で、これ をやって、この結果が出たことが一体どのようなデシジョンメーキングに反映されるので しょうか。また、厚生労働省はどのような見解をお持ちなのかという点について教えて下 さい。以上です。 ○早川委員 異常毒性否定試験について考え方を述べます。今日出されたデータは、感染 研におけるワクチンの異常毒性否定試験法に沿ってやるとこうなった、ということだと理 解しております。私は長く生物薬品を扱ってきているのですが、このときの考え方は、ま ず臨床のデータがあって、有効性・安全性が保証された製品について、保証された状況を 守っていくために、規格及び試験方法は組まれ、その一貫として必要な以上毒性否定試験 があるということです。  その考えでは、あらかじめ、これだけ打つと決めているものではなくて、例えば有効性 ・安全性の認められた製品について用量と反応に関する試験をしていって、異常が何も出 ないレベルを投与量として設定するのです。そうすると、それは有効性・安全性が認めら れたロットについては、そのような状況であるという製品の実態が反映されます。 製造販売承認後はいちいち臨床的な有効性・安全性評価をやるわけではないので、治験で 有効性。安全性が認められたものについて、試験動物で何も現れないというレベルを確認 して、そこで投与量あるいは濃度を設定するということです。その後のロットで、異常が 現れれば、それは臨床時に評価されたものとは違う何かが現れてきたという判定をするわ けです。  ですから、インスリンであるとか、エリスロポエチン、GCSFといった製剤について、 実際にはやりませんが例えば異常毒性否定試験をやるとすれば、インスリン自体は血糖降 下作用が非常にありますから、臨床投与量を2倍打ってしまうとそれだけでおかしくなっ てしまうのです。エリスロポエチンだと赤血球増加作用で、あっという間に赤血球が増え て、当然異常毒性が現れます。そのように、ものによってすべて違うので、まず臨床でO Kと評価された状態の品質を守ろうというのが異常毒性否定試験です。あらかじめ投与量 が決まっているというのは、ワクチン等に独特のもので、それはそれで今まで機能してき たとは思うのですが、先ほどのようにAS03が抗原提示細胞の副刺激分子の発現とか、 サイトカインの発現を招くという、もともとそういうものであれば、それを臨床投与量の 相当倍数打てば当然異常な状況が現れると思います。むしろこのときの解釈は、実際の臨 床で投与された状況の中で、どのようなものが副作用として現れているか。そのことが、 今のAS03と因果関係があるのかないのかという見方で見るべきであると思います。先 ほどの異常毒性否定試験の話は今回のワクチンの臨床上の安全性の話とはインディペン デントな試験だと思います。 ○吉田部会長 分かりました。有害事象のプロファイルと合えば問題だけれども、合わな ければ余り重視しなくてもいいということですね。 ○早川委員 動物にこれだけの量を打てば当然出る話なので。 ○吉田部会長 あとの2点についてお願いします。 ○企画官 まず、カナダの調査結果について御質問がありました。アナフィラキシーの報 告率の点、他のロットについてどのくらい出ているのかということですが。 ○岩田参考人 統計的に差が出ているかどうかという質問です。 ○企画官 統計的な有意差については、行っていないです。10万人当たりのレートを出 して比較したというだけです。 ○岩田参考人 普通は母数があって、有害事象があって、比較とする対象群があるので、 統計的に比較をしないと、本当に副作用が多いのか少ないのかは言えないと思います。後 ろ向きですから、統計処理をしたとしても厳密には言えないかもしれませんが、少なくと もそれをやらなければ何も言えないと思います。 ○企画官 そこまでは行っていませんし、まず投与数をはっきり把握できていません。こ れは配付量ということでやっているので、そこまで厳密に比較できないことは御理解いた だきたいと思います。 ○竹内委員 先ほどの22ページの表の5ですが、例えばほかのロットの5Aの場合には、 10万件中0.33、7Aには3.49とあるので、有意差は明らかに出ていると判断できると思 います。 ○機構 凝集ができるということと、アナフィラキシーの関係です。ほかのワクチンも含 めて、現時点では凝集があるからアナフィラキシーの発現率が高くなるという知見はない と考えています。  ただ、今回の場合は、アナフィラキシーの発現率が多そうだと思われるロットに関して、 50μm以上の凝集が、ほかのロットよりは3倍〜7倍多いという予備的な検討結果が得ら れているので、それを踏まえると、凝集に関しても、何らかの対策を考慮してはどうかと いうことです。 ○足立政務官 岩田先生の最後の質問ですが、異常毒性否定試験について、厚生労働省と してはどう考えているかというのがありました。この点については、私はあらかじめ先入 観を持って判断するのはやめなさいということで、この場で感染研の意見を踏まえて、皆 さんに議論していただくということで、役所の人たちには説明しました。  そこで質問なのですが、異常毒性否定試験のところで濱口先生にお聞きしたいのです が、モルモット、マウスの死因の組織検査等で、サイトカインストームではないかと出て います。アジュバントだけのところはDICの可能性が書かれていますが、これもサイト カインストームからきたDICと考えているのでしょうか。 それに関連して、サイトカ インの中で、特にGSKワクチンの中で上昇したものの中に入っていないのですが、0.1 と0.5で、用量依存性に増えているのは、むしろ私はfibroblast growth factorではな いかという気がしているのです。これが入っていないという、私の解釈が違うのでしょう か。 ○浜口委員 最後にサイトカインの話ですが、0.5のものは、1匹だけ生き残ったものの データです。0.1のものは比較的、逆毛があって、体調が悪そうだけれども、ある意味状 態はある程度保たれているということです。0.5のデータというのはこのデータ1例だけ をもって0.1よりも高いのではないかとかというのは、少し厳しいかと思います。もうほ とんど瀕死の状態ですので、そういったことも少し加味して、はっきり言えることとして、 政務官がおっしゃるようにサイトカインストームが起こって、多分モノサイト系、それか ら好酸球といったものが、一気に動いて、そしてショックの状態が起こっているのだろう ということは我々も考えております。  ただ、それだけではなくて、それが第一義的に起こったのか、それ以外に私が強調しま したように、肝臓の壊死が非常に少ない量の0.1ccをマウスの腹腔内に打った場合にも、 肝臓の組織所見で認められるということを考えますと、ショックが起こって肝臓の方に壊 死が起こっていくのか、それとも肝臓にダイレクトに問題を起こすのかということも、こ れだけのデータからは、どこがどういうメカニズムで起こっているかというのは言えませ ん。ただ、全体としては非常に強い全身性の炎症反応、臓器からいうと肝臓への急性毒性 が認められるということを、報告しました。 ○足立政務官 それはアジュバントだけでもそう言えるということですか。 ○浜口委員 そうですね。サイトカインをチェックしたのはマウスだけですが、アジュバ ントだけ投与したものでも、やはりそのショック状態が起こっていますし、それからDI C症状、肝臓のうっ血症状、そういったものがほかの群と似たような所見が出ております ので、政務官がおっしゃるように考えております。 ○足立政務官 本題から離れますが、最近若い人たちがかなり急性の変化で、脳症、心筋 症でサイトカインストームと考えられるような亡くなり方をしている方が多いのですが、 それらの方々については、例えばサイトカインの上昇とか捉えられているのでしょうか。 あるいは肝細胞壊死になるようなこととか調べられているのでしょうか。 ○浜口委員 すみません。そこは私の専門範囲外のところですので、お答えできません。 またこのデータが先ほど来問題になっていますように、臨床のデータと一致するかどうか ということは明らかではありません。そもそも国家検定は承認されたワクチンに関して、 次に出してきたものが同じものが出来ているかどうかということをチェックするもので す。ただ、なぜここで報告したかというと、これまで10年間で大体国家検定として1,500 ロット検定しています。国内で使われるワクチンの中でこれほどまでに強い炎症症状を起 こすものは、かつて経験していないということです。今回のアジュバントもある意味、非 常に新しいアジュバントですから、アルミニウムのアジュバントとは、若干炎症反応も違 うということを示したかったというところです。 ○井上参考人 異常毒性否定試験については後で御議論があるのかと思っていたのです が、1〜4まで全体をまとめて議論をするのでしょうか。 ○吉田部会長 承認に際して箸にも棒にもかからない、危い、決定的、致命的に安全性に 問題があるということでなければ、どうやったらそれがクリアできるかという議論を本当 はしたいのですが、異常毒性否定試験の結果というものが致命的な欠陥であるかどうかと いう判断をまずお願いしたいと思っています。何とかなる問題であれば後で議論したいと 思います。 ○井上参考人 何とかなるということなのでしょうか。 ○吉田部会長 要するにここにGSKのコメントがありますよね。量の問題等々。そうい った問題では調整ができないのか。これは絶対許容できないという話があれば、その理由 を示していただきたいのですが。 ○井上参考人 毒性学の立場から、ここで感染研で御説明くださった異常毒性否定試験の 結果が意味するところについて、御参考までに考え方を述べさせていただきます。 ○吉田部会長 それは大事だと思いますので、是非お願いします。 ○井上参考人 まず毒性学の考え方を御承知いただきたいのですが、今、感染研が異常毒 性否定試験をやっておられる厚生労働省としてのスタンスというのとは、直接関係なく御 説明いたします。  これはかなり過剰量を投与することによって、対象は恐らくvaccineの場合には不純物 だと思います。早川先生がおっしゃったように効果も確認されていて、ある程度の安全性 が人で確かめられているという意味では、製造工程でエラーが入ったりとか、そういうこ とを念のため確認するという意味だと思いますが、いずれにしましても毒性学では過剰量 の何かそういうものが含まれていることを発見するために、過剰量投与いたしておりま す。  したがいまして、そこで出てくる事象が実際の臨床投与の場でそういうことに遭遇する かどうかというのは、これは皆さん方で御検討いただくべき内容です。しかしながら、エ ンドポイントとして、どういうことがここに含まれている、そのサブスタンスそのものの 個有のもの、あるいは混合物の中にポテンシャルそういうものがあるかということを見る のには有効だと、こういう考え方です。  この場合には皆さんの御議論の全体を考慮すると、抗原そのものの安全性は担保されて いるようであるというお話で、アジュバントの中にそういうものが不純物として入ってい るのか、それともアジュバントそのものにそういう性質があるのかということが議論の対 象になるのだろうと思います。実際にこの試験で行われた用量が臨床投与量の何倍になる か云々というのは、GSKも計算した結果の見解が出ていますが、それについてはともか くとして、ここで発症している点は、政務官もおっしゃいましたように、サイトカインス トームのようなことが起こっていると、これは私の専門の立場からそう判断いたします。  壊死については私は循環障害とかショックに続く二次的なもので、恐らく腎臓にもそう いった障害があると考えておりますが、(それをうかがわせる所見は説明の中には含まれ ていますが)データとしてはここにはございません。したがって、サイトカイン・ショッ クのような形で肝の壊死も私は説明がつくというふうに考えています。以上です。 ○吉田部会長 お伺いしたいのですが、そういうことで今回用いられているアジュバント はnot toxicではないらしいということなのですが、むしろそうだからアジュバント効果 が上がるというような可能性はあるのですか。 ○早川委員 この資料を見るかぎりですが、このAS03を使って、結果としてこれが効 いていて、それでかなり強い抗原性を発揮しているということなのですね。 ○吉田部会長 考えられると。 ○早川委員 考えられる。それが実際の臨床投与という現場の中では、抗体価の上昇に繋 がっている。安全性上にも多少影響があるようですが、それは臨床的に忍容できる範囲で あると。一方でその異常毒性否定試験の結果というのは、毒性学的には正にそうなのだけ れども、実際の問題とすれば、このまま信ずれば1,250倍打っていると。サイトカインス トームが起こるような物質を1,250打てば、それはそういう症状が起こるのが当然であっ て、それから投与経路も腹腔内投与ということですので、やはりこのデータと元の臨床デ ータが直接リンケージする話ではないと思います。 ○吉田部会長 ただ死なない程度と。 ○井上参考人 そうなのですが、毒性学的な立場からは、非常に鋭敏な方にはそういう反 応が出るという意味で、エンドポイントを知っておくという意味では必要なことなのです ね。このものでサイトカインストームが起こることは知られていたわけではありませんか ら。vaccineではこれまでそういうことは比較的少なかったと思いますが、これは本当は 必要なことです。それで非常にまれにそういうことが起こるということを示唆しているだ けであるという意味では、これは早川先生のおっしゃるとおりです。 ○吉田部会長 分かりました。それは後でこの解釈と注意点をまとめておきたいと思いま す。 ○岩田参考人 私は臨床サイドなので、臨床家の立場から申しますが、今回のこの試験で すね、異常毒性否定試験、マウス若しくはモルモットにアジュバントを0.5あるいは5cc 腹腔内に入れて何が起きるかというデータは、少なくとも臨床現場でワクチンがどのよう に運用されるか、その効果と安全性を吟味した上で、あるいは承認にどう吟味されるかと いう議論においては全く無関係だと思います。つまりこのデータはこの承認の議論におい て全くイレレヴァントな、別の部分では非常に重要な議論なので無意味だとは言いません が、少なくとも承認審査に関して言うと、このデータそのものが寄与するところはゼロだ と思います。 ○吉田部会長 分かりました。臨床試験で重大な有害事象が出ていないということで言え ば、それは承認・非承認には関係がないということですね。ただ既知のものではないので 一応頭の中に入れておきたいと思います。 ○前崎委員 別の視点でお伺いしますが、このQ-PanとD-Panの違いです。それの副作用 の発生率も違っているわけですね。そうするとD-Panで違っているのは界面活性剤を加え て、Tween80を加えているわけです。そこで機構の方にお伺いしたいのですが、この加え たという理由が凝固を最初から防ぐ目的であったのか、あるいはどういう目的があったの かというのは聞かれているのでしょうかということです。  ○機構 D-PanでTween80を入れている理由ということですね。どちらかというと、もと もと製造方法が違うわけですが、その開発過程で。 ○生物系審査第二部長 今回の特例承認の検討対象はアレパンリックスということで、 D-Panの方は今回対象ではないので、D-Panの製剤設計に至る経緯等については詳細は把 握しておりません。申し訳ございません。 ○前崎委員 と申しますのは、このアジュバントの中にビタミンEも入っていて、実際に プロトロンビンタイムが用量的に短くなるという記載がありますよね。それで、こういう 固形物が固まって出ていくと、例えばそういうことで凝固が促進されるために、こういう のは両方が重なって出ていくという可能性も、完全には否定できないと思うのです。そう すると、界面活性剤が入っていたのをドレスデンのチームは最初からリスクを知ってい て、それを入れていない可能性も考えられるということになる。 ○生物系審査第二部長 このQ-Panの製剤と同じ製造方法で、季節性のインフルエンザワ クチンも製造されていまして、過去に、2000年のシーズンのときに、3種類の株のうち 一つの株で凝集が発生するということがありまして、その際にはアレルギー性の副作用と の関連が指摘されて、製造工程を改良いたしまして、凝集ができないように改良はしてい ました。今回このような多量な凝集が出てしまったのは株の特徴であるのか、その辺の詳 細は現在検討されているところですが、もともとの開発時には、凝集はなるべく抑えると いう方向では製造されていたのだと思います。  ○吉田部会長 これから審査が分科会に上がるときの知識として、一応同じGSK社なの ですから、D-PanとQ-Panの界面活性剤の使い方の違いのようなことを、答えはもらって おいた方がいいのではないですか。 ○山口参考人 もちろん製剤設計について界面活性剤を初めから入れておくべきではな いか。そうすると凝集ができなかったのではないかという議論がありました。ただし、そ れと安全性との関係で、凝集が出来たからといって安全性に何か問題があったというよう に結びつけるのは、今はできないだろうと思います。凝集の多いものについては、そこは また別に考えていただいた方がいいかという気がします。凝集が出来てしまったのは、可 能性としてはあるというふうには思います。 ○吉田部会長 今少し、議論がもたついて申し訳ないのですが、このワクチンの有効性に 関しては専門協議でも余り疑念が出されていない。ところがいわゆる安全性に関してはい くつか指摘されていて、そのことに関してこの部会では、ある程度は許容できるという方 向のようですので、次は、どういう条件を設定したら、広く安全に使えるかという視点に 行きたいと思いますが、移ってよろしいでしょうか。 ○板村参考人 品質の観点からこの安全性ということに関してコメントをさせていただ きたいと思うのです。先ほどから議論になっていますように、一つはD-Panというドレス デンで作った製剤等を基に、臨床試験などで出たデータで有効性・安全性をもちろん見て いるわけですが、先ほどの議論からいうと、専門協議でも実際D-Panと呼ばれているもの とQ-Panと呼ばれているものは、相当違う製剤ではないかというふうな議論が出ていまし て、それでいうと、D-Panの成績をすべてもって、カナダのケベックで作ったパンデミッ クの製剤を横並びに並べるのは、極めて難しいだろうと。ただし、一部、もちろんケベッ クの臨床データが出ていますし、逆にいうとカナダで実際に現場で使われているという成 績がすべて出てきている。また、そういうものを総合して判断しないといけないだろう。  あと品質の観点からいうと、実は凝集にも絡んでしまいますが、いわゆるこういう安全 性・有効性の試験というのは、当然、製剤が均一に製造されているという大前提に立って すべてが行われているわけですが、それに関しては品質の観点から見ると非常に疑義があ るということです。通常の承認申請では、かなりそこのところは引っかかってくる可能性 があるのではないかと思います。ただし、それが即ダメということではない。例えば仮に 凝集物のことに関して言いますと、実際にはそれまでは品質の管理としては入っていなか った。指摘を受けてみると、確かにそういったものがあった。原因に関しては、はっきり 言うと不明である。移送で起こったりする場合もあるし、温度変化で起こったりする場合 があるのかもしれないけれども、原因は特定できていない。 ○吉田部会長 分かりました。要するに今は平時ではなくて、戦時なわけですね。ですか ら、平時であればこれだけ違いがあることに関してはかなり問題になるけれども、戦時で あるということも含めて、ある程度の条件を設定していくということで対応していかなけ ればいけないだろうと。しかも、今いろいろ気になる情報がいくつか出ていて、それを予 防接種を受ける側、それから接種する側に伝えていくことは絶対に必要だと思うのです。 この情報開示とかインフォームド・コンセントに関しまして、こういうふうにしたらいい とか、こういう条件を付けようというような御提案でもありましたらお願いしたいので す。 ○早川委員 これはインフォームド・コンセントをやるのは当然ですから、今出てきた話 は情報開示して、それでワクチン接種を受けられる方が納得されて受けるということであ れば、それでいいのではないかと思います。  そのときの一つの対策としては、先ほどおっしゃいましたが、例えば凝集の問題にして も、今検討が続いているようですので、そこが進めば凝集についてある種のコントロール 値を決めていただく。それから、規格としての異常毒性否定試験については、欧米でやっ ているように、この状態で毒性が出ないようなところでの投与量で試験を設定していただ く。それでロットで将来そこから何か変な症状が現れたら、それは今までと違うというこ とで不合格というふうな方向も含めて。許可するかしない。というか、許可しないという ことは何にもしないということですから、このワクチンはわが国には存在しないというこ とになる。それで世の中の要望に対して応えられるのかどうかという点をまず考えなけれ ばいけないだろうと思います。  ただ、そうは言っても、これもあれも全ていいものですよという形で、希望者に対して 打つのではなくて、こういう状況だけれど打ちますか打たないですかというインフォーム ド・コンセントをしっかり作っていただいた方がいいと思います。 ○吉田部会長 これは午前中にもお話しましたが、特例承認ですので、これで承認を受け たとしても、買い上げるのは国です。使うぞと決めるのも国なので、国がこのワクチンの 使用を開始するに当たっては、インフォームド・コンセントを必ず徹底するようにという 条件を具備してやれば、一応、有効性・安全性のことに関してはクリアできるということ でよろしいですか。 ○庵原委員 本題と外れるのですが、安全性・有効性に関しまして、これAS03を加え ることによって、今までの不活化ワクチンで経験した免疫反応とか、安全性の反応と違う ところが二つ出てきているのです。一つは免疫原性の場合、普通はブースターをかければ、 追加でブースターをかけてもそれ以上あがらないという、これは後で出てきますノバルテ ィスもそうですしGSKもそうなのですが、アジュバントを加えていないものは、1回打 てば2回目はほとんど上がっていないのです。でも、この場合は2回目がものすごく上が るのです。2回目が上がるということをどう説明しているかというのが1点です。  2点目は一般的に不活化ワクチンで、免疫のプライミングが起こるときは副反応が強く 出て、2回目は接種したときの副反応が落ちるというのが一般的なデータで、これはパピ ローマ・ウイルスのワクチンのときもそういう結果で、1回目が高くて2回目が下がるの です。この場合は2回目の方が副反応が強いのです。特に小児では2回目の方は発熱率が 高くて、ヨーロッパでは2回目を中止しようという動きがあるぐらい副反応が強いので す。日本のデータは出ていないのですが、この2点をどう説明しているか。これはAS03 の影響としか考えられないのですが、それを免疫学的とか、どういう形で説明しているか という、GSKの見解を教えていただければと思うのです。この2点です。 ○機構 その点に関しましては、GSK社の方から正式な形での見解というのはまだ出な い状況です。 ○吉田部会長 それも至急見解を取り寄せるという方向で、対応をお願いしたいと思いま す。 ○早川委員 これ2回目を打つのですか。 ○吉田部会長 これから決めます。 ○早川委員 これからですね。 ○庵原委員 普段の不活化ワクチンをやっていたデータとは相容れないデータが出てき ていますので、これをどのようにか説明をしないと、AS03の安全性ということにつな がらないのではないかというのが、私の考えなのです。 ○吉田部会長 分かりました。 ○岡部参考人 特例承認だという前提は、先ほど部会長もおっしゃったように、非常事態 であるということが前提での特例承認になっていると思うのですが、ここの場では、その 効果と安全性がそういう非常事態の方に使えるかどうか。しかし、これを実際に使うかど うかというのは、本当にこれがdisease burdenとして大きいものかどうかによって決ま る、というような考えでよろしいのですか。 ○吉田部会長 そのとおりだと思います。ほとんど収まっている状況であれば使わずに済 みます。 ○岡部参考人 新型インフルエンザ諮問委員会でも同じような議論がありましたが、使用 の是非と安全性効果の確認というのは、必ずしも一致をしないというように私は考えてい ます。 ○吉田部会長 今の庵原先生の質問は一度訊いておいていただければと思います。この辺 が一番はっきりしないところなので、ある程度その情報を国なり我々が得ておく必要はあ ると思います。  もう一つは、情報がこれからどんどん溜まってきますので、例えば今日いいだろうと承 認を与えたとしても、その後にいろいろな情報がくると思うのです。ですから、その辺の 後からくる情報との整合性をどうやって担保するかということに関しても、機構なり審査 管理課に引き続き努力をお願いしたい、ということを申し上げておきたいと思います。 ○岡部参考人 確認させてください。最初の方の議論に戻ってしまうのですが、というこ とは、現在非常事態を前提にしているので、輸入しようとしているワクチンに限っての効 果と安全性であって、仮にその後、ロットが変わってくるとか、あるいは非常事態の方が 大きくなったのでそのままいくのかというようなことは、どの場が決めるのですか。 ○吉田部会長 基本的には非常事態がこのまま大きくなって、代わりがなかった場合には どういう考え方をしたら良いのについては最終的には皆さんの御意見を伺って決めるこ とになると思いますが、使い方としては先頭バッターで走らせるのか、2番バッターにす るのか、備蓄用にしたらよいのか、それはまた皆さんの御意見を伺いたいと思います。よ ろしいでしょうか。 ○田代参考人 この特例承認というのは、今回の場合、カナダが承認したということを根 拠にして承認しているわけですか。カナダがH1N1のアジュバント的なワクチンを承認 したという、カナダにとっては非常事態で承認したわけですが、この根拠になっているの は、ドレスデンで作られたヨーロッパで使われているワクチンについての成績を基にして 承認したわけです。ですから、カナダの成績に基づいて承認されたのではないということ を、きちんと認識しておく必要があるかと思います。  それから、ヨーロッパのH1N1の今回の新型ワクチンについても、これはH5N1に ついて、これをプロトタイプとして、これに対する承認が得られたということで、今回は ウイルス株を変えたモックアップドシエの形で、H1N1にそれがそのまま適用されたわ けです。ですから、H1N1の成績が具体的には承認された段階では、ほとんどどこの国 も持っていなかったということを、きちんと認識しておく必要があるかと思います。  ○吉田部会長 ありがとうございました。それはまた最終的なところでもう一度確認いた します。今の議論としてはいくつか条件を付けなければ承認できないだろうというところ まで来ているのですが、その中で凝集の問題があったりします。実際にここに薬がありま すが、凝集が確認できます。これに関してある程度普遍的な条件を付けるべきではないか という機構の方からの御意見もありましたが、その点についての御意見がございますか。 品質管理とか、どういった規制を考えたらいいかということなのです。凝集そのものが免 疫反応と関係するかどうかも分からないのですよね。有害事象と絡むかどうかも分からな い。ただ、絡む可能性があるかもしれないということの問題なのです。この点に関しまし て機構なり厚労省側で、規格というものはどのように想定されているのでしょうか。 ○機構 どういうふうにすれば凝集がどこまで把握できるかというのは、不明なところも あるのですが、これまで凝集に関して実施されてきた検査は、一つは目視検査とそれから 50μm以上の凝集、大きさの粒子を測る測定方法というのがございます。それから今海外 規制当局から、申請者に指示されていますが、何らかの物理・化学的な検査方法で、凝集 の程度を把握できないかと。その三つは考えられるのですが、それが日本でどこまででき るか、若しくはどこまで定量的な規格ができるかというのは、現時点では。 ○吉田部会長 そうすると、規格することを条件に付すと、使えなくなってしまう可能性 もあるのですか。 ○機構 それはこれからの検討次第だと思いますが、まだ現時点では十分な検討はされて いないので、我々もそのデータは全く見ていない状態なのです。目視検査はある程度の情 報はあります。 ○機構 特別な機械を使わなければいけないものもありますが、日本では機械をGSKで 用意できていないと言っています。それを購入してその機械を立ち上げてというのに、例 えば1月から使うとか、2月から使うというのには間に合わない可能性があります。 ○吉田部会長 そうすると例えばの話ですが、我々として凝集の問題について規格化する 方向で、その除外、あるいは凝集の程度について、許容範囲を規格化できるように努めて ほしいということの要望ぐらいでよろしいですか。 ○板村参考人 その凝集なのですが、私はカナダの方に調査にも行ったのですが、今のと ころ向こうでも規格試験が確立していない状況で、当面できそうにもないような状況で す。仮にその出荷時にその試験をやったとしても、先ほどの7Aのロットには問題はある けれども、アジュバントと抗原とはリンク付けできなかったというのは、結局その製造の ロットとしては、出荷時には問題はなかったけれども、それ以降に何らかの問題があった 可能性が高いということで7Aに問題があったのですが、輸送とか保存の間で何か問題が 起こったということのようなのです。保存中の状態で、例えば凝集物が変わり得るという こともありますので、そうすると規格を出荷時に作っても駄目なので、そういう意味で言 うと、オーバーオールでならして、このアナフィラキシーではこれぐらい出るというリス ク評価で、要するにある面ノーコントロールでやるしかないのではないかというのが、現 実だということです。 ○吉田部会長 ということは、先ほど事務局の方で凝集の問題を取り上げましたが、この 点については、規格化すること自体が難しいだろうということですね。 ○板村参考人 現状では難しいのではないかと思います。  ○吉田部会長 その辺の考え方でよろしいですか、御異議がある方はいらっしゃいません か。 ○早川委員 結局、どちらのリスクが大きいかということですね。これを「備えあれば憂 いなし」の備えをするのか、凝集のために備えをしないのかと、こういう話だと思います。 凝集についても規格化をやれればもちろんいいわけですが。やれないからといって本当の 意味での備えをやらないということにつながるのは問題と、そういうふうに考えて規格試 験法の設定は努力目標ということで、よろしいのではないでしょうか。 ○田代参考人 先ほどの板村さんのコメントと同じなのですが、結局このカナダの方のコ メントとGSKのコメントというのは、出荷のときは問題がなかったけれども、輸送中に 多分凝集が起こったのだろうということなのですが、ロット7Aについても、その各バイ アルごとに凝集しているのとしていないのがあるわけですね。我々のところでパイロット のプロットを受け取ったものについても、同じことが言えるわけです。ですから、出荷の ときにやってもコントロールできない。大事なことは接種現場でそういうものがあったと きには、これをはじくのかどうかということを、きちんと接種のガイドラインとして決め ておく必要があるかと思います。 ○吉田部会長 はじくだけの根拠は。 ○田代参考人 ですから、そこがあるかないかですね。それから目視だけでいいのかどう か。例えば目視といっても暗い所で見たのと明るい所で見たのでは違いますし、その辺の 基準をどうするかの問題かと思います。 ○岩田参考人 ワクチン外来をおやりになった方はお分かりになると思いますが、臨床現 場でこうやって凝集を全部確認してから運用するというのは、土台不可能で、現場では絶 対無理と言われると思います。今厚労省の方からのデータの開示があったのですが、要す るにこの凝集とアナフィラキシーの関係は証明されていない。倍率は出ていますが、それ が仮に相関関係があったとしても、相関関係イコール因果関係でないというのは当然です ので、現段階では凝集がどうということは何も言えないと思います。  通常でしたらここで、因果関係があるかどうかを確認する試験をやってという話に当然 なるのでしょうが、今は非常事態なのでそれをやっている暇がないということなので、で きることは多分情報開示だけだと思うのです。こういうロットがあって、こういうアナフ ィラキシーがあって、凝集は何%にどのロットであったということを添付文書で公開し て、追加の情報があったらそれに対応するということ以外、ここでできることはないと私 は思います。 ○吉田部会長 分かりました。凝集に関して、その情報の収集に努めて因果関係ならびに その規格化に関する情報収集に努めるとともに、この凝集の現状に関してはインフォーム ド・コンセントをして、同意があれば接種するという形でいきましょう。  次にいきたいと思います。アナフィラキシーの問題ですが、このアナフィラキシーの因 果関係は明らかではないのですか、明らかなのですか。「が疑われる7A」でしたか。 ○庵原委員 このデータはこのロットとの因果関係はあると思われるデータと読んでい いと。しかし他のものとは関係がないと。ですから、そうしたらこのロットがなぜ出てき たかということが今度は分からないとなってくると、最初の方に吉田先生がおっしゃった ように、絶えず注意して見ていかざるを得ないのではないかという結論になるかと思いま す。 ○吉田部会長 そうすると、やはりこのアナフィラキシーの問題も起こり得るという形で 我々は対応せざるを得ないということですね。よろしいですか。結局ほかのロットでまた 起こる可能性も否定できないので、使用実績を踏まえて製造販売後の安全対策等々でやっ ていくか、情報収集で頑張るかというようなことの条件を付けるということで、クリアし たいと思うのですが、よろしいでしょうか。  次に異常毒性否定試験の問題がありますが、それは直接有害事象との因果関係をなすも のではないという御説明をいただきました。この点に関しても一応インフォームドすべき なのでしょうか。 ○井上参考人 先ほど申し上げませんでしたが、このvaccineにブースターをかけた実験 はないわけですが、少なくともアジュバントを投与するということは、もともと持ってい る幅に対して、ストカスティックなトキシシティをひき起こすという性質があります。毒 性学というのは非常に原理主義的なもので、第一線の戦争に対応するものではないのです が、そういうことはインフォームド・コンセントの中身としては感じられるようにすべき だと思います。 ○早川委員 接種量について、先ほど申し上げたとおり、これは試験法があるわけですか ら、決まっているのがマウスで0.5mLですか、それとモルモットは5ccですね。それは それでいいのだろうと思うのですが、希釈していって何も起こらない量まで下げてその設 定をすればいい。その後のロットで更に異常なものが出てくれば、それは引っかかってア ウトになると、そういう考え方でどうでしょうか。 ○吉田部会長 つまり、この異常毒性否定試験というものは、これこれの毒性が起こらな い量をきちんとコントロールしておいて、次のロットで異常な毒性が出ないことをチェッ クするためのものであり、その試験目的の中で結果を了解するということで、よろしいで すか。 ○岩田参考人 私はこれをインフォームド・コンセントの項目に入れるべきではないと思 います。体重換算で人の1,000倍以上の薬品を使用してどうなったということは、患者さ んに対する情報としては、完全にイレレヴァントでむしろミスリーディングですらありま す。ですから、レレヴァントな情報はすべて公開するのは当然ですが、イレレヴァントな 情報を入れるというのは、患者さんを困惑させたり、場合によっては間違った判断に陥れ ますので、これを載せるのは私は反対です。 ○早川委員 私はあらゆることを開示すべきだと申し上げましたが、これに関しては開示 する必要はないと思います。むしろ先ほどのような適切な試験法を設定したということで いいのではないかと思います。 ○井上参考人 私はアジュバントを使ったものを最初に投与するということもあるし、ス トカスティスティを上げるという新しい認識に立って、非開示に対してはこれは全員の方 が賛成なさっても最後まで反対いたします。 ○岡部参考人 同様の話は日本脳炎その他のワクチンのときに、牛由来の成分を使うとど うなるかということを、添付文書に載せるかどうか相当議論がありました。私は接種にあ たってそれを一つ一つ説明すべきということには反対なのですが、しかし、それを少なく とも医療関係者はいつでも見られるような状態にしておくべきであって、その公開という ことと添付文書に出すということは違うのではないかと思います。 ○吉田部会長 要するに被接種者には別に宣伝する必要はないけれども、添付文書にはき ちんと書くようにしたらいいということですか。 ○岡部参考人 例えばインフォームド・コンセントに、これを1,000倍使うと何々が起こ りますというような記載をする必要はないと思います。 ○早川委員 私、井上先生と意見は違わないと思うのですが、毒性試験をした結果、異常 が出ましたというインフォームド・コンセントはやる必要は全くないということで、こう いうものにこういう可能性がありますということは、別の観点で説明はあってもいいので はないかということです。正確に言えばそういう意味です。 ○吉田部会長 今、私は現場を知らないのですが、ワクチンの場合、紙で書いたインフォ ームド・コンセントを一人ひとり受ける人から貰う訳ではないですよね。 ○岡部参考人 いや、必ず。これは庵原先生の方がよく分かると思うのですが、「はい、 いいえ」という形で書いた上に、更にこれについて了承したか、BSEがあるということ を知っていますかということに丸を付けています。 ○吉田部会長 病気をしたかとか、それは書きますが。 ○岡部参考人 医師がそれを説明したかどうか確認せよということが、最後に書いてあり ます。 ○吉田部会長 ですから、そのときに異常毒性否定試験がどうだとかいうような説明を見 たことがないのですが。 ○結核感染症課長 実際には実施要領等で内容を定めていますが、そのときに示す文書を 少し厚めのコーティングをした紙に印刷したものを示して御説明いただくように、医療機 関と契約の中で約束をしていますし、それについて接種を受ける方がきちんと説明を聞い て、納得して接種を受けるのだということについても、サインを求めるようにしておりま す。 ○吉田部会長 それはいいのですが。 ○結核感染症課長 そのときに毒性試験の結果については、国産ワクチンについては特段 記載はもちろんしておりません。 ○吉田部会長 異常がなかったからでしょう。 ○結核感染症課長 はい、毒性試験については一般的にはそのときの議論はなかったとい うことです。ただ、もし今回毒性試験の結果についても説明すべきだということになれば、 もちろんその説明文書を海外用には作らなければいけません。いずれにしてもそれはここ での御議論によるということです。 ○堀内部会長代理 先ほどお話が浜口先生からありましたが、アジュバントによってもや はり違いがあるということも出ていますし、これは直接患者に何でも開示すればいいとい う話ではないかもしれませんが、少なくとも患者というか投与する個人個人というのは、 全く一人ひとり違うわけですから、どういう場合に起こるかどうか分からないから、投与 するときに注意するというのは、やはりきちんと知らせておくべきではないかと思いま す。 ○吉田部会長 先ほど井上先生が言われたように、今までは異常毒性否定試験で異常がな かったから書く必要がないのであって、今回これだけ出てしまったときに書かなくていい かというのは、有害事象と因果関係がないとはいえ、確かに悩ましいとは思います。 ○早川委員 こういう性質のものですから、こういうものを、従来の異常毒性否定試験法 という臨床投与量をはるかに超える量と臨床投与経路とは異なる方法にかけた場合にこ うなってしまったというのは当然であって、それをわざわざ知らせる必要はない。異常毒 性否定試験で異常を出したというようなインフォームド・コンセントはするのではなく て、異常毒性否定試験は異常が出ない量で設定すべきであると私は思います。その代わり 新しいアジュバントですので、可能性としては先生方がおっしゃったように毒性学的に は、こういう可能性はありますよということを添付文書等で開示するのはいい。 ○吉田部会長 では、そういう毒性が検出されているアジュバントを使っていますという ことを言えばいいのですか。 ○早川委員 毒性というと、サイトカインを誘発するようなものはみんな毒性があると。 インスリンだって毒性があるという話になりますから、そういうことではなくて、可能性 があるというような説明だと思うのです。 ○吉田部会長 なるほど毒性というよりは生理活性ということですね。井上先生どうぞ。 ○井上参考人 いろいろお話を承りました。田代先生のおっしゃるように、現場のお医者 さんが分かればいいと思いますけれども。患者さんお一人おひとりに説明するような問題 ではないと思います。 ○吉田部会長 では、そういう形で整理させていただいて、投与する側のドクターに知っ ておいてもらうということの説明でいきたいと思います。次が用法・用量なのですが、先 ほど2回やるのですか、1回やるのですかという話がありました。これに関しても根拠は まだ実は余り蓄績されていません。庵原先生、専門家のお立場としていかがですか。 ○庵原委員 EMEAのインフルエンザワクチンとしての、最低クリアしなければいけな い基準をクリアするという点を考えれば、0.25cc、1回で十分だろうという数字が出てき ます。そうしたらその数字が実際に感染予防レベルかどうかと言われたときには、それは 今回の流行をかぶったときにデータを出してこない限りは言えませんので、あくまでもE MEAないしはFDAの基準を参考にすると1回でいいだろうとしか言えないと思いま す。 ○吉田部会長 投与回数について、ほかに御意見がありますか。 ○森兼参考人 カナダで4,000万本くらいですか、既にQ-Panに関しては接種経験がある ということですね。そういう中で高齢者あるいは基礎疾患を持った人への接種経験が十分 あるのかどうかが少々気になっています。国内で基礎疾患のある人、特に高齢者への接種 がどんどん進んでいて、それとともに接種後の死亡の報告も急速に増えていることは事実 で、関連が有る無しはさておき、そういった方々にワクチンを打つことに関して、懸念も ないわけではないというようなことがありますので、もしその辺の情報があれば教えてい ただければと思います。私自身はそういった基礎疾患のあるような方々には打たない。臨 床試験で対象となっているのは、おそらく健常人、65歳までの人にまずはその対象を限 るというのがよろしいのではないかと考えます。 ○吉田部会長 治験の方で免疫の出方とか、抗体価等々で、注射回数との関係とか、1回 でいいとか悪いとかという結果は出ているのですか。 ○庵原委員 D-Pan、Q-Panともなのですが、年齢が高くなるにつれて抗体反応が低くて 2回打たないと上がりが悪いというのがあります。年齢とか細かい区切りは分からないの ですが、少なくとも65歳以上は平均抗体価がGMTだけ100いくつだったと思うのです。 GSKのワクチンは全般的にGMTが300ぐらいあるはずですから。それを2回打って 300ぐらいにもってきているというところがありますので、数字的だけから見ますと、65 歳以上は2回打てば一般健康人と同じ数字に上がるというのが、このデータの読みだと思 います。 ○吉田部会長 ありがとうございました。子供についてはいかがですか。 ○庵原委員 子供は1回で上がるのですが、2回打ってまた更に1,000いくつまでGMT は上がっているのですが、2回目になりますと発熱率が60%を超えてきますので、そう いうリスキーなことは子供ではできなくて、やはり1回接種で妥協せざるを得ないのでは ないかというようなデータかと読んでいましたが、機構側がどう解釈されるかは分かりま せん。 ○吉田部会長 今の回数に関してよろしいですか。 ○森兼参考人 子供でそういう状況であれば、高齢者でどうなるか分からないのですが、 リスキーなのは恐らく高齢者も同じことですので、高齢者に対する2回目の接種をやるか やらないかということに関しては、慎重であった方がいいかとは思います。確かに免疫が 上がらないと打った意味がないと言われますと、苦しいところではありますが、そこはリ スクとベネフィットのバランスかと思います。 ○吉田部会長 あと、2回やると落ちこぼれるというか、途中でドロップアウトしてしま って遵守性が悪くなるから1回で済めばそれが一番良いですね。カナダも1回ですね。対 象者に関しては先ほど言った健常者で、いわゆるハイリスクの人たちはほかのワクチンを 使うということになるのではないかと思います。ですから、本品目は、一応、健常者を対 象に1回投与、高齢者に関しては2回投与を考慮するということで整理したいと。ただし、 この場合も一応、情報収集に従って科学的な判断基準を示してほしいということでいいで すか。 ○岩田参考人 先ほどの森兼先生のコメントに関してなのですが、各年齢層や対象層につ いて注意すべき人、あるいは接種を推奨しない人というのがあってもかまわないと思いま すが、禁忌にはしないでいただきたいのです。各医療機関の現場において、ワクチンの運 用の仕方は非常に難しい、余ってしまったりとか、ここで使いたいというときに、「禁忌」 と書かれてしまうと使えなくなってしまう。少なくともハイリスクの人は懸念はされるけ れども、それでやっていけないという、コントラインディケーションとなるデータはない ので、時と場合によって、インフォームド・コンセントもあって、全部了解した上では、 場合によって「あり」という逃げ道を現場に残しておかないと、「禁忌」と1個書かれて しまうと非常に困ってしまうので。推奨はしない、でいいと思います。 ○審査管理課長 今回、Q-Panの治験データから見ると、子供でも大人でも、高齢者も含 めて、1回で非常に高い免疫性が出ているということはございますので、先ほど森兼先生 から、カナダで高齢者にどのぐらい打ったかと言われると、今データを持ち合わせていま せんが、カナダの人口が約3,000万人ですが、既に2,000万ドーズ供給されていることを 考えますと、かなりの方に打っているのではなかろうかということは、推測でしかありま せんがそういう状況です。 ○吉田部会長 分りました。ですから得られた情報からは1回投与でいいだろうというふ うに判断されるけれども、更に2回投与の必要性とかについては、また情報収集等々をす るなどして、妥当性を判断できるようにしたいということでいいですか。基本的には1回 ですね。 ○審査管理課長 1回でよろしいのではないかと思います。 ○吉田部会長 委員の先生方いかがですか。基本的には1回、ただ庵原先生のおっしゃっ たように、高齢者で免疫が不十分な人は2回必要があるかもしれない。そういう人たちが どういう人たちだということを、科学的に明らかにした上で、2回投与は考えるというふ うにしたらいいかと思うのですが、よろしいですか。 ○審査管理課長 補足させていただきますと、今日お配りした参考資料の3を御覧いただ きますと、カナダでの承認の用法・用量が記載されています。Q-Panのところですが、一 応カナダでは子供は2回、6か月〜3歳までは2回ということになっていますが、日本に おける国内治験から見ると、6か月〜3歳まで1回でも十分ではないかというデータは出 ているというところで、御確認をいただければと思っております。 ○機構 小児の用法・用量ですが、現在カナダのように9歳以下は2回接種という所もあ りますが、小児に関しましては先ほど庵原先生からもありましたように、D-Panの方で、 2回目接種後に有害事象がかなり多くなるということで、1回にするようにとヨーロッパ の規制当局でも言われていますので、小児に関しては1回かと機構では考えているところ です。  高齢者に関しましても、免疫原性の表は資料2-1の58ページに一覧でお示ししていま すが、高齢者では確かに健康成人よりはGMTは低くなるのですが、抗体陽転率や保有率 なども国産ワクチンの成人の1回接種と同等の結果が得られていますので、そういうとこ ろも踏まえると、免疫原性の観点からは1回接種でもいいということが言えると思いま す。ただ、有効性に関しては現時点では確認されていないという意見は、専門協議でもあ りました。  高齢者へのQ-Panの接種に関しましては、承認条件は同じく資料2-1の72ページに記 載しています。この中で承認条件の2番目ですが、国内において、可及的速やかに高齢者 における本剤の免疫原性及び安全性を確認するための製販後臨床試験を実施することと なっていますが、そこで免疫原性に関しては確認できるだろうと思います。 ○吉田部会長 よろしいでしょうか。後は情報提供の問題ということになると思うのです が、一応今までのところをまとめますと、安全性に関しては若干疑念の余地を残している ので、そのことに関しては、接種する医師、被接種者に対して情報を提供するということ を条件に了承する。また、有効性に関しては問題がないと判断されたということでいいで すか。  凝集の問題については、できるだけ規格化をして凝集に関してコントロールできるよう に要望するけれども、実際問題、凝集そのものとアナフィラキシーなどの有害事象との関 係が明確ではないので、特段の除外条件にはしないということにしたいと思います。あと アナフィラキシーの問題ですが、特定のロットと言われても、ほかのロットで起こる危険 性もあるので、そういったことは今後の製造販売後の安全対策の中で対応してほしいとい うことでいくと。  異常毒性否定試験の問題に関しては、接種する医師に対してこういうことが起きている という情報提供をしておく。また、接種を受ける人に対しては特段のICは不要とする。 要するにコンセントの条件にはしない。  用法・用量に関しては、原則1回投与で、免疫力の落ちている人に関して2回接種が必 要かどうかは、その妥当性について更に検討をしていくということです。あと副反応や接 種方法等々の情報提供、先ほど本省の方から少しお話がありましたが、パンフレット等々 に関して、分かりやすい形で作ってほしいということを、一応我々の側の要望として、条 件としてこれを承認していきたいと考えるのですが、これ以外に何かありますか。 ○田代参考人 資料2-1の64ページの下ですが、妊婦への接種についてで、カナダは基 本的には妊婦にはアジュバント添加のワクチンは使わないということになっています。 ○吉田部会長 言い忘れました。先ほど議論がありましたが、ハイリスクな被接種者に関 しては本薬の投与を避けるが禁忌にはしないということです。 ○森兼参考人 細かいことで恐縮です。どこにあったか資料を見つけられないのですが、 接種のときに、まずアジュバントと原液を混ぜる作業、それから、混ぜたあと、そこから 液を吸って、そして患者さんに接種する。そのときに黒い細かいゴム片ですか、それが混 入したような事例があると。それが故に20Gでそれがあったので、23G〜25Gを使うよ うにという記載があったのですが、細かく分けますと、「それ以下のものを使う」と、あ るいは「それより細いもの」というふうに書いていただけないかと思っています。実は私、 新型HYの国産を打ったときに、27Gで打たれているのですね。非常に痛くないというよ うなこともあって、結構現場でそういった細い針を使っているケースもあるのではないか と思うので、それを妨げないようにしていただく、あるいはこういったアジュバントがあ るので、そんな細いものを使われたら困るということであれば、逆にそれを明記していた だく。これ以上の太さのを使ってくださいとか、そういった細かいところを追加していた だければと思います。 ○吉田部会長 よろしいですか。 ○庵原委員 このワクチンは筋注です。筋注については、アメリカのCDCのガイドライ ンがありますし、アメリカには小児科医用にレッドブックという本がありまして、そこに 筋注に関しては、何kgの人には何Gの針をどのように使えというアメリカのガイドライ ンがあります。先ほど森兼先生が言われました27Gだと短くて、多分筋注だと届かない 危険性があって、筋肉に入らなくて皮下注になる危険性があると思います。そのあたりは、 アメリカのCDCから去年か一昨年に出ましたガイドライン、ないしはレッドブックのガ イドラインを読んで、そこを押さえていただかないと、27Gだと筋肉に入らずに皮下注に なって副反応が起こって大変な目に遭う危険性があると思います。少し慎重に御検討くだ さい。  ○吉田部会長 大分時間も超過しておりますが、先ほど私がつたなく整理をしたような話 で、審査報告をまとめてみたいのですが、よろしいですか。特段何かございますか。 ○竹内委員 アナフィラキシーのことなのですが、先ほどのカナダの報告で7Aだけが異 常があるとされています。でも、どこにあるかも全然分からないということがあります。 そこの他のところを見ていると、大体30万人に1人ぐらいの割合で出てきていますので、 使われだしたときに、ある日本の市販後の状態で30万人に1人ぐらいの割合で出てきた 場合には、何らかの形で「こういうような危険性がありますよ」ということを現場に還元 していただけたらと思います。  ○吉田部会長 わかりました。今話したような内容で、事務局が報告書(案)をこれから作 ります。それで、その案にこういった内容を入れた方が良いというようなことがあればそ れを加えていきたいと思います。今の竹内先生のお話も含めて、とりあえず、今の内容を まとめて事務局の方で審査報告書(案)を作っていただくということで御異議ないでしょ うか。ないようですので、事務局サイドでのとりまとめをお願いいたします。それではそ の間休憩とします。 ○審査管理課長 休憩の間に準備いたします。 ○吉田部会長 始めます。皆さんのお手元に「審議結果報告書(案)」が回っていると思い ます。なかなか上手にまとめていただいているのですが、若干違うかなという所もあるか と思いますので、一度読んでいただいて、ここはということがありましたら、御意見をい ただきたいと思います。 ○事務局 それでは、読み上げさせていただきます。  審議結果報告書(案)。平成21年12月26日、医薬食品局審査管理課。[販売名]アレパ ンリックス(H1N1)筋注。[一般名]乳濁A型インフルエンザHAワクチン(H1N1 株)。[申請者]グラクソ・スミスクライン株式会社。[申請年月日]平成21年10月16日。  [審議結果]は、「新型インフルエンザ(A/H1N1)ワクチン接種の基本方針」(平成21年 10月1日(平成21年12月15日改定)新型インフルエンザ対策本部決定)において、「今 後の感染の拡大やウイルスの変異等の可能性を踏まえると、上記の優先的に接種する者以 外における重症例の発生があり得るため、健康危機管理の観点から、国内産に加えて、海 外企業から緊急に輸入することを決定し、ワクチンを確保する」こととされており、本品 目は、その対象となるワクチンとして、承認申請があったものである。  本品目については、平成21年12月26日に開催された医薬品第二部会において、薬事 法第14条の3の規定による特例承認の可否について審議された結果、下記の個別の論点 に対する意見の内容について、適切に対応がなされ、承認条件が付されることを前提とし て、承認して差し支えないものとされた。また、本品目の特例承認の可否については、社 会的関心が極めて高いことから、主要資料を公表し、一般からの意見を収集し、これを添 えて分科会における審議の参考とすることとされた。以上を踏まえて、薬事・食品衛生審 議会薬事分科会に上程するとされた。  また、本品目は生物由来製品に該当し、再審査期間は8年とし、原体及び製剤ともに劇 薬に該当するとされた。  なお、本剤の審議における主な論点とそれに対する同部会の意見は下記の通りである。  記。1 用法・用量の設定。6か月以上10歳未満の小児。抗原製剤を添付の専用混和液 と混合し、通常、その0.25mLを1回、筋肉内に注射する。成人及び10歳以上の小児。抗 原製剤を添付の専用混和液と混合し、通常、その0.5mLを1回、筋肉内に注射する。  2 承認条件。本品目を特例承認する場合については、以下のような承認条件を付すこ とが適当である。(1)本剤は薬事法第14条の3の規定により特例承認されたものであり、 国内での使用経験が限られていることから、製造販売後調査を行い、本剤被接種者の背景 情報を把握するとともに、本剤の安全性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用 に必要な措置を講じること。なお、製造販売後調査中に得られた情報を定期的に報告する こと。(2)国内において、可及的速やかに高齢者における本剤の安全性及び免疫原性を確認 するための製造販売後臨床試験を国内で実施し、結果を速やかに報告すること。(3)本剤の 使用に当たっては、本剤は特例承認されたものであること、その時点で得られている本剤 の安全性・有効性の情報及び更なる安全性・有効性のデータを引き続き収集中であること 等について被接種者に対して十分な説明を行い、インフォームド・コンセントを得るよう 医師に対して要請すること。(4)実施予定及び実施中の臨床試験については、可及的速やか に成績及び解析結果を提出すること。(5)抗原バイアルで認められる凝集について、凝集と の関連が疑われる安全性についての知見が新たに得られた場合は、可及的速やかに報告す ること。(6)本剤は国の接種事業のために特例承認されるものであることから、本剤の製造 販売は、国による買い上げ分に限定されること。  3 主な論点とそれに対する意見。(1)安全性及び有効性について。本品目については、 臨床試験結果によれば、国際的に使用されているインフルエンザワクチンの有効性の評価 基準を満たす十分な免疫原性が得られており、また、現時点では承認の可否に関わるよう な懸念される副反応の発生は認められていないが、副反応については情報提供に努めるべ きである。  (2)抗原製剤バイアル内の凝集物について。凝集物については、凝集物の管理ができる よう要望するが、現時点で安全性及び有効性への影響を及ぼす関連性は示されておらず、 引き続き情報収集を行うとともに、添付文書等で適切に情報提供を行うこととすべきであ る。  (3)アナフィラキシーについて。2009年10月から本品目の接種が開始されたカナダに おいて、一部のロットでアナフィラキシーが高い頻度で確認されており、カナダ政府は当 該ロットの使用を差し控えている。カナダ政府は特定のロットの問題としているが、その 原因究明のための解析結果を確認したところ、現時点ではアナフィラキシーはカナダで流 通した特定のロットの問題とするカナダ政府の結論を支持するものであった。  一方で、カナダ政府による原因究明は継続しており、カナダ政府による調査結果や、本 製剤のカナダでの使用実績や副反応等の情報を収集・評価するとともに、我が国において も、市販後の副反応情報を収集評価し、万一問題が見られた場合は、問題が見られたロッ トの使用を控えるなど適切な措置を講じることとすべきである。  (4)異常毒性否定試験について。国立感染症研究所で実施された異常毒性否定試験の用 量検討において、モルモット及びマウスで毒性が発現したことが報告されているが、高用 量の腹腔内投与における結果であり、臨床試験成績、EU(同じアジュバントを使用した 鶏卵培養のH1N1ワクチンを使用)での使用実績、カナダでの使用実績等を踏まえ、承 認にかかわる問題ではないと考えられる。なお、この結果については、医療関係者に対し ては情報提供すべきである。  (5)情報提供について。本品目は、既に承認されている国産のA型インフルエンザHA ワクチン(H1N1株)とは異なり、アジュバントを含み、局所や全身の副反応が高い頻度 でみられ、中には重度の副反応が見られること、筋肉注射により接種することから、その 副反応や接種方法等の情報について、医療関係者や接種を受ける者に分かりやすく情報を 提供すべきである。以上です。 ○吉田部会長 修正をお願いしたい、あるいはこれを追加したいという御意見はあります か。私が言い出すと収拾がつかなくなるかもしれませんが、アナフィラキシーのところで、 「現時点でアナフィラキシーはカナダでのみ発生し、カナダ政府は特定のロットの問題と しているが、明確な因果関係はまだ明らかでない」というようにしないと、次が、「原因 究明は継続しており」と、ならないのではないですか。カナダ政府の結論を支持するので あれば、原因究明は継続しなくていいということになるので、そこは変えた方がいいと思 います。ほかにありますか。 ○森兼参考人 凝集物についてですが、一部のバイアルに凝集が認められたという表現が まずないと、突然凝集の話が出てきて分かりにくいかと感じました。2ページ目の2の(5) の「抗原バイアルで認められる凝集について」という所を、「一部のバイアルで認められ た」とか、そういう表現にされてはいかがかと思います。 ○事務局 凝集物については、全般的に見られています。 ○吉田部会長 ただ、凝集があるということは審査報告書に出ていますし、その続きで我 々の部会審議の報告書が出ますので、ロジカルには通っていると思います。 ○森兼参考人 分かりました、失礼しました。 ○守殿委員 日本語の問題ですが、(2)の「抗原製剤バイアル内の凝集物について」の1 行目の「凝集物については、凝集物の管理ができるよう要望する」の「管理ができるよう」 というのは、どういう意味か少し分かりにくいのです。 ○事務局 基本的に私の理解としては、凝集物の量とか、大きさなどは、本来管理すべき ところであるけれども、実質としては難しいという状況があったため、ここについては承 認の前の条件とはできないであろうということだと思います。管理という意味では品質の 管理ということかと思います。 ○吉田部会長 先ほど話したときは、規格化とかと言いませんでしたか。 ○事務局 はい。 ○吉田部会長 規格化できるようにしたいが、現時点では無理だろうという話ですから、 管理というより規格化とした方がいいかもしれませんね。 ○事務局 はい、分かりました。 ○岡部参考人 審議結果の下から7行目で、提案ですが、「承認条件が付されることを前 提として承認して差し支えないものとされた」とありますが、これは「健康危機管理上の 観点から承認して差し支えないものとした」としてはいかがでしょうか。 ○吉田部会長 そうすると「危機管理上は承認して差し支えないものとされた」の前です ね。 ○岡部参考人 そうですね。重ねるような感じですが、念のために。 ○田代参考人 先ほど話しましたが、妊婦に対することですが。 ○吉田部会長 抜けましたね、ごめんなさい。 ○岡部参考人 質問ですが、同じく審議結果のところで、「再審査期間は8年とし」とい う、この8年は何か根拠があるのでしょうか。非常に長いような感じもあるのですが。 ○事務局 通常の医薬品の審査の規定で、この規定に当てはまってしまうということで、 実質的に特例承認の場合は、この規定は余り意味がないのですが、そういう形になってし まうと思います。 ○岡部参考人 明確に書きすぎると、かなり長期にわたって認めているような感じがする のですが。ただ、「この場合である」という限定はしていますが、少し矛盾するのではな いでしょうか。 ○事務局 そうなのですが、どうしても再審査期間というものの除外規定とか、そういっ たものが法律上ないということがあって、やむを得ずこういう形で記載してあります。 ○田代参考人 それに関する質問ですが、2枚目の2の(6)は、今回の国の買い上げ分に限 定されるという内容ですね。そうすると、有効期限がありますから、これが8年間ずっと 保存される可能性はないわけですね。 ○事務局 有効期間が1年半だったと思いますので。 ○田代参考人 そうすると、8年というのは全く意味がないのではないですか。 ○吉田部会長 これは薬事法上の慣用句ですね。ですから、結局薬品を認めるときには、 いつもそういうものが付いてくるのですか。 ○審査管理課長 はい、特例承認の規定で再審査期間の設定について除外されていないも のですから。 ○吉田部会長 書かざるを得ないということですか。 ○審査管理課長 検討させていただきますが、ここはもし法令的に書かざるを得ない場合 は書かせていただくということで御了承いただきたいと思います。 ○吉田部会長 それから、妊婦を含めてハイリスクのところは、主な論点とそれに対する 意見の所で書いていただければと思います。承認条件というようにすると、先ほど言った ように除外しなければという話になりかねないので、慎重投与が望ましい、あるいは、国 内のワクチンを優先的にやる方がいいとかという話に作っていただければと思います。よ ろしいでしょうか。 ○浜口委員 異常毒性否定試験の2行目の「毒性」というところは、これでは今日発表し たのが非常に曖昧になりますので、「急性毒性」に変えていただきたいのと、スペースが あれば、この内容についても、まとめで言った肝障害、出血を伴う循環不全、胸水貯留を 伴う炎症反応も加えていただけるとありがたいと思います。 ○事務局 後でまた相談する形でよろしいですか。 ○吉田部会長 今、意見をお伺いして、最終的な案は、後で委員の先生にメールか何かで お渡しするのでしょう。 ○事務局 はい。 ○早川委員 結局、異常毒性否定試験との関係もあるのですが、5の情報提供についてで、 「アジュバントを含み」云々というところで、アジュバント自体が、ある種特殊なもので、 効き目にも関係しているし、安全性上のコンサーンにも関係しているわけです。ですから、 むしろそういうことを医療関係者に情報提供していただいた方がいいのではないかと。異 常毒性否定試験の結果がどうだこうだということを、わざわざ医療関係者に言う必要はな いような気がするのです。4と5の絡みではあるのですが、アジュバント自体の問題とし て、やはり特殊なアジュバントであるという点をどこかで入れた方がいいのではないでし ょうか。 ○吉田部会長 アジュバントの特殊性について情報を提供するのだということですね。 ○早川委員 はい。結果として異常毒性も起こったということです。 ○審査管理課長 アジュバントと言っても、いろいろなアジュバントがありますので、新 しいタイプのアジュバントということでよろしいですか。 ○早川委員 そのことを説明してほしいと思います。 ○田代参考人 新しいアジュバントということでMF59も入るのですか。 ○吉田部会長 でも、これは本薬に関する報告書ですので、本薬に使用されているアジュ バントということになります。 ○田代参考人 それは書いておく必要があると思います。 ○審査管理課長 本剤に含まれるアジュバントは新しいタイプのアジュバントであるこ とですか。 ○吉田部会長 AS03の特殊性あるいは特徴について、従来のアジュバントと違うので すから、周知させるということなのでしょう。 ○生物系審査第二部長 1点確認です。2枚目の一番下の凝集物の件で、凝集物の品質管 理、規格化ができるように要望するがという記載になっていますが、これは規格とするよ うに指示する、検討させるということでよろしいでしょうか。  と申しますのは、2の(5)の「凝集との関連が疑われる安全性についての知見等」という ことですと、凝集についてのモニターがある程度できていないと、それも難しいかと思う のです。 ○吉田部会長 どのように直したらいいのですか。 ○生物系審査第二部長 「品質管理の規格化をするよう検討を求める」とか。文言につい てはまた整理いたします。 ○吉田部会長 「要望」ではなくて。 ○生物系審査第二部長 具体的にこれを検討してくださいと。 ○吉田部会長 企業に対して検討をするよう求めると。 ○早川委員 先ほど御発言があったように、なかなかそこは難しいので、どこで規格化す るのかという話もありますので、これはこのぐらいでよろしいのではないでしょうか。そ もそも凝集を問題にしているわけですが、問題にした凝集そのものも、割と定性的な話で 終始して今まできているわけです。何か多そうだみたいな話で。多分そういうレベルの話 なのではないでしょうか。 ○吉田部会長 今の機構の御指摘は、そうしないと企業が動かないぞという意味ですか。 ○生物系審査第二部長 その可能性もあるかと思います。 ○吉田部会長 要望だけだと聞き流してしまうということがあるので。 ○生物系審査第二部長 文言は結構なのですが、意図を確認させていただければと思った のです。 ○岩田参考人 凝集を管理することと、凝集との関連性を吟味することは別だと思うの で、凝集を管理することは要望でいいと思います。というのは、それが何をもたらしてい るのかよく分からないからです。  ただ、凝集との関連性について懸念が既にヨーロッパでも出ていて、それについては追 加で吟味するよう求めていいのではないかと思いますが、いかがでしょうか。 ○吉田部会長 分かりましたか。 ○生物系審査第二部長 はい、ありがとうございます。 ○審査管理課長 凝集に関しては、基本的には品質管理の一環としては、一定のものを品 質管理の規格というか、数値にするというのは普通の考えだと思いますので、これに関し ても、これが承認の条件ではないが、規格については検討していただくと。 ○岩田参考人 Hibでいろいろ問題になったので、私としては実質的な有効性に懸念が 生じるような品質管理をきっちりやってほしいのですが、有効性とか安全性に対して、ど れほどのものかよく分からないものに対して、きちんと管理しなさいということにして、 そういう前例を作ってしまうと、今後のワクチンの承認などに暗い影を落としてしまう可 能性があります。ですから、意味のある情報は意味のある情報として、意味の分からない ものは意味の分からないものとしてとるしかないと思います。何でもかんでも管理すると してしまうと、すごく難しくなってしまうと思います。 ○審査管理課長 ここはどんどん増えてもらっては困るところなのです。つまり、先ほど の異常毒性否定試験と同じ考え方で、ある一定の数値に管理しているというのが考え方で はなかろうかと思います。 ○岩田参考人 異常毒性否定試験について私は伺って、実際に厚労省からコメントが返っ てないのですが、あのデータの結果がどういうものであっても、結局承認には全く関与し ていないイレレヴァントなデータなのです。 ○審査管理課長 それは少々誤解かと思います。感染研のデータというのは用量設定のた めにやった試験であって、異常毒性試験をやること自体は適切であると思います。 ○岩田参考人 同じことを言っています。ですから、承認をするかしないかという観点か らの吟味と言っているのです。用量設定のためにはもちろん大事だと思います。  凝集に話を戻しますと、凝集物があるとかないとかを管理することが、臨床上どれだけ 意味があるのかということが吟味されていないのに、それを管理するということを決めつ けてしまってはいけないと思います。 ○吉田部会長 決めつけてはないのですが、薬剤として凝集があるということは不均一だ ということを意味します。不均一なものを体の中に入れるということは、実は製剤として は許しがたいことなのです。ですから、それを何とかしてほしいと薬学系の人は言うので すが、医師の側は別に臨床に大きな影響がなければいいのではと思うのです。そうした考 え方の違いが若干あると思います。いずれにしても不均一であるということは、品質とし ては劣っているわけですから、それを何とかするようにということは、要望か検討かは難 しいのですが、そうした方向で行きたいということですので、よろしくお願いします。 ○生物系審査第二部長 確認させていただきたいのですがHibはHibワクチンとい うことでしたら、凝集は論点にはなっておりませんでした。 ○岩田参考人 すみません。それは私は人伝いに聞いた話なので未確認でした。失礼しま した。 ○庵原委員 確認ですが、これは例えば何らかの規格を作って、凝集物があったとした場 合は、それはロット回収になるのですか、それともその単品回収という形で考えておられ るのですか。以前はロット回収をするのが日本の通例だったと思うのです。 ○生物系審査第二部長 有効性・安全性との関連性が明確になっている、あるいは明らか にリスクがあると判定できる場合には、その規格を設定して、それからはずれたら回収に 該当すると思います。現時点では、先ほどから御議論がありましたように、ここからは駄 目ということは少し難しい部分があるであろうと。ですから、先ほど岩田先生から御指摘 があったように、解析は必要ですが解析をした上でということと、一つ我々が気にしてい たのは、臨床試験で使用された、あるいはカナダで使用されて認められている範囲のもの と同じものが、できるだけ日本でも凝集の観点からも管理ができればということで、EM EAでは同様なことが求められておりますので、同じような方向で検討をしていただき、 可能であれば、将来的に規格に入れていただくことも視野に入れるのかとは考えていま す。 ○早川委員 結局、承認条件の(5)との関係なのだろうと思います。(5)で凝集について関連 が疑われる安全性についての知見が得られた場合には、報告してくださいという話があり ますね。ですから、これとの関係で、正しくそこは関係性がどこかでありそうだとなった ときには、その時点で凝集の程度とか安全性がある程度因果関係がついてくるということ なので、そういう意味での凝集については管理しなければいけないということですね。で すから、(2)は、今の段階では「要望」という感じではないでしょうか。 ○田代参考人 今、部会長が言われたとおり、不均一性があるというわけです。この場合、 バイアル5cc、10人分取るわけですが、それを取ったときに、それぞれの中で必要なワ クチン抗原が、一人ひとり皆違う量がディストリビューションされる可能性があって、そ れが安全性に加えて、大きな問題ではないかと思います。 ○吉田部会長 それをやり出すと、また元に戻ってしまいますので、これまで議論いただ いたところで、事務局と私どもで赤を入れております。  今、席を外して、これはいつまでに固めなければいけないのかと聞いたら、今晩プレス に発表するために固めなければいけないのだそうです。先生たちをこれ以上閉じ込めるわ けにもいきませんので、私に一任いただいて、修文するということで御了解いただけます でしょうか。議題2に関しては、そういうことで対応させていただきたいと思います。も う1議題ありますので、よろしくお願いします。 ○審査管理課長 どうもありがとうございました。このあとですが、新型インフルエンザ ワクチンの特例承認については、先ほども御説明しましたが、社会的関心が極めて高いい ということで、薬事分科会の確認事項に基づいて、部会審議終了後、主要資料の公表をし、 一般からの意見を求め、これを添えて分科会にお諮りするということになります。この部 会の審議内容や資料等については、守秘義務や審議の中立性、公平性について御留意いた だく必要がありますので、確認させていただきます。 ○吉田部会長 それでは、議題3に入りたいと思います。初めに特例承認の審査報告につ いて、機構から説明をお願いします。 ○事務局 審査の説明の前に、本日当日配付資料が多いものですから、改めて議題3の当 日配付資料について、再度確認をさせていただきます。  資料3-1〜3-4を事前にお送りしてあります。本日の配付資料として資料3-5「諮問書」、 資料3-6「正誤表」、資料3-7「ノバルティス社製新型インフルエンザワクチンの輸入に 関するスイス・ドイツ調査結果について」、資料3-8「国内小児試験結果」、資料3-9「海 外副作用報告」、資料3-10「3〜20歳未満の用法・用量について」、資料3-11「添付文 書(案)」、資料3-12「情報提供資材(案)」です。不足等がありましたら、事務局にお申 し付けください。以上です。 ○吉田部会長 よろしくお願いします。 ○機構 それでは、「医薬品乳濁細胞培養A型インフルエンザHAワクチンH1N1「ノ バルティス」筋注用の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の 可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」医薬品医療機器総合 機構より説明いたします。  資料3-4の「特例承認に係る報告書」の内容について、説明します。本報告書は時間等 の制約の中、提出された資料を取りまとめたものであり、通常の審査は行われていないこ とに御留意ください。  説明の前に、お手元にお配りしております議題3、資料3、乳濁細胞培養A型インフル エンザHAワクチンH1N1「ノバルティス」筋注用の機構説明に当たっての引用箇所メ モを御用意いただければと思います。  まず、資料3-4の報告書について、大変申し訳ございませんが、資料3-6に示す内容を 修正させていただきます。この修正に関しては、より分かりやすいよう記載順序等を整理 し、具体的な内容を追加したもので、内容や評価が変わるものではありません。  なお、本申請では、一部の臨床試験はまだ終了しておらず、中間報告の結果が示されて おります。以下の説明では、その中間報告の結果も含めて御説明いたします。  本剤は、MDCK細胞を用いて、ウイルス株として2009年A型/California/7(H1N 1)ウイルス株より製造された抗原に、免疫補助剤としてMF59アジュバントが添加され た不活化表面抗原インフルエンザワクチンです。本剤に含まれる抗原は、申請者が欧州等 で製造販売している季節性インフルエンザワクチンOptafluと同様の製造方法により製 造され、またMF59アジュバントは、同じく申請者の海外既承認インフルエンザワクチ ンであるFocetria及びFluadという品目にも添加されているアジュバントとなっており ます。本剤は、ドイツ及びスイスにおいて迅速に審査され、それぞれ2009年11月4日付 け及び11月13日付けで「新型インフルエンザ(H1N1)の予防」を効能として承認され ております。現時点では実際の接種はスイスのみで行われているということです。国内に おいては、20□年□月より健康成人を対象とした臨床試験が、□月からは小児を対象とし た臨床試験が実施されております。本申請においては、ドイツに提出された申請データパ ッケージが国内申請資料として提出されております。  本剤の専門協議に御参加くださいました専門委員の先生は、資料5にお示ししておりま す11名の委員です。  それでは、専門協議で専門委員に伺った御意見及び専門協議後に提出された情報も含め て、提出された資料の概略を御説明します。  まず、免疫原性について御説明します。成人及び高齢者を対象とした臨床試験の結果に ついては、資料3-4、報告書の40ページの表1です。国内で実施されたV110_05試験に おいて、成人では本剤1回目及び2回接種後、ヨーロッパ規制当局の医薬品委員会CHM Pが示したパンデミックインフルエンザワクチンの基準、すなわち「抗体保有率は70%、 抗体陽転率は40%、GMFRは2.5より大きい」を満たしています。海外臨床試験のV 110_03試験では、成人は国内で実施されたV110_05試験と同様の免疫原性となっており、 61歳以上では、61歳以上に対するCHMPの基準、すなわち「抗体保有率は60%、抗体 陽転率は30%、GMFRは2.0より大きい」を、1回目接種後は満たしておりませんが、 2回目接種後には満たしております。  また、国内臨床試験及び海外臨床試験とも、成人は1回目接種後、高齢者は2回目接種 後で、国産A型インフルエンザワクチン(H1N1)と同様の免疫原性が得られておりま す。以上より、18歳以上では本剤0.25mLの2回接種で免疫原性が期待できると考えられ ます。専門協議開催時には、国内で実施されたV110_05試験の2回目接種後の成績は提 出されておりませんでしたが、本剤接種で免疫原性を期待できると考えることについては 支持されております。接種回数に関しては後述する「用法・用量」で改めて御説明します。  6か月〜19歳を対象とした国内臨床試験成績は、資料3-8の2ページ、Table1-1を御 覧ください。国内臨床試験では、12〜35か月、3〜8歳、9〜19歳の、どの年齢層でも、 1回目接種後は抗体保有率がCHMPの基準を満たしておりませんでした。2回目接種後 の結果はまだ得られておりません。  一方、海外臨床試験成績については、資料3-4の報告書、33ページの表13と14を御 覧ください。1回目接種後のHI抗体価は国内臨床試験よりも高い傾向があり、3〜8歳、 9〜17歳ではCHMPの基準を満たしており、2回目接種後では1回目接種後よりもH I抗体価が上昇していて、どの年齢層でもCHMPの基準を満たしています。以上の臨床 試験の成績を踏まえて、国内の小児については、本剤0.25mLの2回接種により免疫原性 は期待できると考えられます。  次に安全性について説明します。まずMF59アジュバント添加の影響についてですが、 資料3-4、報告書の30ページの表10と表11を御覧ください。18〜60歳ではMF59を添 加しない抗原15μgの接種に比べて、MF59を添加した3.75μg製剤は、疼痛は増加し ておりますが、それ以外の有害事象は本剤で大きく増加するという傾向は認められており ません。小児については、同じく報告書の34〜35ページの表15〜18を見ますと、小児で は必ずしも一定の傾向はありませんが、3〜8歳ではMF59無添加の抗原15μg接種に 比べ、MF59を添加した本剤の方が局所の有害事象の発現は多いという傾向が見られま す。  一方、12〜35か月では、本剤の方が局所の有害事象の発現は少ないという傾向が見ら れていますが、全身の有害事象は多いという結果になっています。  次に国産ワクチンと本剤の違いについてです。国産ワクチンの有害事象については、報 告書の47ページの表7に示しています。有害事象の収集方法等が異なるため、厳密な比 較は難しいのですが、国産ワクチンと比較し本剤では疼痛の発現率が高くなる可能性が考 えられます。  国内臨床試験と海外臨床試験の比較です。これも症例数などの違いにより厳密な比較は 難しいのですが、成人の1回目接種後については、報告書の46ページの表5と表6を御 覧ください。筋肉痛及び関節痛などが海外臨床試験の方が高くなっており、それ以外の局 所の有害事象も含めて国内外で大きな差異はないと考えられます。2回目接種後も疼痛は 国内臨床試験の方が多いのですが、全身の有害事象は1回目接種後と同様の傾向でした。 19歳以下については、国内臨床試験の1回目接種後の結果は、資料3-8の3ページ以降 を御覧ください。国内臨床試験の結果は、現時点で年齢層ごとの結果は提出されていない 状況ですので、海外と比べてどうかというような比較はできません。  1回目と2回目接種時の有害事象の発現の違いに関してですが、成人については報告書 の50ページの表10を御覧ください。1回目と比べて2回目接種後の有害事象の増加は特 に認められていません。小児に関しては、海外臨床試験しかありません。その結果は34 〜35ページに記載していますが、こちらも同様に2回目接種後に有害事象の発現が増加 することは認められていません。  その他は報告書の43〜44ページに記載したとおり、MF59を添加したワクチンで自己 免疫疾患等が増加するとの知見は、今のところ報告されていないという状況です。  安全性に関する専門協議での意見については、報告書の44ページに記載しております。 簡単に申しますと、海外で実施されたV110_03試験では、アジュバント無添加の抗原で あっても1回の接種で十分な免疫原性を示していることから、新型インフルエンザ (A/H1N1)ワクチンにアジュバントを添加する必然性は低い。アジュバントが添加された本 剤の使用に当たってはリスク・ベネフィットを慎重に判断する必要がある。  アジュバント添加により疼痛等の有害事象が増加しているため、使用可能であれば、ア ジュバント無添加の製剤を優先して使用した方がいいのではないか、との意見が出されて おります。  次に生殖発生毒性試験について御説明します。報告書の41ページの(1)生殖発生毒性試 験です。この試験においてMF59単独投与のラット生殖発生毒性試験において、MF59 投与群に母動物の死亡及びF1児に骨化遅延が認められております。このことに関して専 門委員からは、「MF59はラットにおいて発生毒性を示すが催奇形性は示さないことを 示唆するものである」、との意見が出されています。  この生殖発生毒性試験の結果に加え、国内ではアジュバントを添加しない国産A型イン フルエンザワクチンが使用可能な状況であることや、本剤の妊婦への使用経験は限られて いること等を踏まえて、本剤の妊婦への接種を現時点では推奨しないということについ て、専門協議において支持されております。  次に、培養基材として用いられているMDCK細胞について説明します。MDCK細胞 は、報告書の22〜24ページに記載しておりますとおり、MDCK細胞そのものが動物の 生体内で増殖するという腫瘍原性が認められておりますが、MDCK細胞の細胞溶解液や MDCK細胞から抽出したDNAといった細胞成分が癌を引き起こす性質、すなわちがん 原性は認められておりません。報告書の45ページに記載したとおり、生存MDCK細胞 は、本剤の製造工程において除去されると考えられます。  また46ページの上段に記載しているとおり、ノバルティス社のMDCK細胞培養又は 鶏卵培養ワクチン季節性インフルエンザワクチンの比較では、専門協議では、安全性プロ ファイルに大きな違いは認められておりません。  専門協議では、MDCK細胞を用いて製造することに関し、特段問題はないということ が専門委員から支持されているところです。  次に海外における製造販売後の安全性情報について説明します。本剤は、現時点でドイ ツでは出荷されていない状況ですが、スイスでは20□年□月□日時点で約□□ドーズが 出荷されたということです。資料3-9をご覧ください。これまでに8件の有害事象が、申 請者から治験薬副作用症例報告として報告されております。これらの症例に関して、因果 関係は否定されておりません。死亡が1例報告されておりますが、因果関係については、 治験担当医師のコメントはなく、申請者は情報が不十分なため評価困難としているところ です。ただし、スイスの規制当局が発表している安全性情報では、この症例に関しては、 本剤接種との関連性は低いということが言及されています。  次に用法・用量について説明します。専門協議で出された意見を報告書の49ページに 記載しています。用法・用量設定の基本的な考え方としては、「1回接種後に国産A型イ ンフルエンザワクチンと同程度の免疫原性が得られるか否かに基づいて、接種回数を設定 することが考えられます。一方で、2回接種により1回接種よりも大幅な免疫応答の増加 が期待できるのであれば、2回接種も可能と考えられる」などの意見が出されています。  次に、各年齢層の用法・用量について説明します。まず61歳以上の高齢者についてで す。報告書の40ページの表1をご覧ください。現時点で日本人のデータはありませんが、 海外臨床試験において、61歳以上では、本剤0.25mLの1回目接種後は、CHMPの基準 を満たしておりませんので、高齢者に関しては2回接種が必要と考えられます。  次に、60歳以下の成人についてです。表1では、18〜60歳、若しくは20〜60歳では、 1回目接種後にCHMPの基準を満たしています。ところが、報告書の48ページの表8 にドイツやスイスにおける用法・用量を記載しておりますが、こちらは40歳又は50歳で 用法・用量が区切られ、変更されています。これに関しては48ページの表9の上段に示 すとおり、年齢層ごとに分けて解析した場合の免疫原性が考慮されたと思われます。表9 の中段に示す国内V110_05試験に関しては、50〜60歳ではCHMPの基準を満たしてお りませんでした。これらの結果を踏まえて、専門協議では、18歳以上は0.25mLを1回、 50歳以上は本剤0.25mLを2回接種が必要であろうという意見が出されております。  次に18歳未満についてですが、専門協議後に資料3-8の国内の小児対象の臨床試験成 績が提出されています。なお、国内の臨床試験では9〜19歳という年齢層が設定されて おりますが、本剤0.25mLを接種した群には18歳と19歳は組み入れられていなかったと のことなので、実際は17歳までのデータとなります。この成績を踏まえますと、18歳未 満は0.25mLを2回接種するということが考えられます。  なお、先ほど申し上げたように、国内臨床試験では18歳と19歳の免疫原性の成績がな いという状況ですが、これに関しては資料3-10で示したように、二通りの年齢の区切り 方があると思われます。  次に3歳未満に関しては報告書の50ページに記載したとおり、海外では3歳未満に関 しては接種されていないという状況であること。3歳未満は国産A型インフルエンザワク チンの優先接種の対象者であることも考慮して、特例承認の中で接種対象とする必要はな いと考えられます。専門協議でも、そのような意見が出されております。  以上を踏まえて、用法・用量は18歳以上50歳未満は「0.25mLを筋肉内に1回注射す る」、3歳以上18歳未満は「0.25mLを筋肉内に2回注射する」とすることが考えられま す。  次に、製造販売後調査等について説明します。まず本剤0.25mLを日本人の高齢者に接 種した臨床試験成績は得られていないことから、製造販売後臨床試験において、日本人高 齢者の免疫原性を確認することについて、専門委員より支持されています。  次に使用成績調査ですが、報告書の53ページの表12に示すような調査計画骨子が提出 されておりますが、現在の接種体制等を考慮した具体的な調査計画が検討されています。  次に品質について御説明します。報告書の54ページ、55ページに記載したとおり、品 質関連事項として、現在確認中のものがあります。まず、1)に記載している市販製剤と 治験薬の製造に用いられるウイルスシードが異なっており、そのウイルスシード間のアミ ノ酸配列が一部異なることから、本剤の接種開始前にシードウイルスの抗原性に変化がな いことの確認が必要と考えています。次に、4)の本剤使用開始からの使用期限について 御説明します。本剤は17回接種分のマルチドーズバイアルとして供給されますが、開封 後の使用期限が、「初回の採取から6時間以内」と設定されています。これについては、 専門協議でも6時間以内に17人接種することは困難ではないかという意見が出されてい ます。そこで、日本薬局方の保存効力試験を実施し、使用期限を再検討することとしてお り、これは専門委員からも支持されております。現時点で試験結果は、20□年□月上旬に 報告予定とされています。  最後に情報提供資材についてですが、本剤の接種にあたっては、国が主体で行われるこ とから、情報提供資材は国で準備される予定です。しかしながら、現時点で資料3-12に 示している情報提供資材(案)が提出されています。情報提供資材の中では、本剤は国産ワ クチンと異なり特例承認されたものであること、接種用量、接種回収、接種経路など、国 産ワクチンと異なっている点に関して注意喚起することとしております。なお、添付文書 等における接種用量及び接種経路の記載が明確となるよう、また、3歳未満が接種対象に 含まれないことから、乳幼児への接種に関する説明は削除するよう、現在申請者に検討を 求めているところです。  以上を踏まえまして、本剤が承認される場合には、報告書の57ページに記載した承認 条件を付すことが考えられます。以上、本剤の特例承認の可否及び劇薬及び生物由来製品 への該当について御審議のほどよろしくお願い申し上げます。 ○吉田部会長 続きまして、スイス調査の報告について説明をお願いします。 ○安全使用推進室長 スイス調査の報告です。資料は3-7です。こちらにおきましては、 平成□年□月□日、スイス政府及びスイス□□□市内のワクチン接種医療機関2か所。□ 月□日、ノバルティス・ワクチン事業部(ドイツ・マールブルク市)に対して調査を行って きております。その調査結果について御報告いたします。ポイントにつきましては、この 1ページの3.に書いてあるとおりですが、具体的な報告内容は2ページ以降からです。 まず、スイスにおきましては□□□市内のワクチン接種医療機関2か所を訪問してきてお ります。訪問した医療機関では、ここではCelturaと呼んでいますが、これが今回審査の 対象になっているノバルティス社製の細胞培養で抗原を製造しMF59アジュバントを添 加した製剤です。これを使用しているのを確認してきております。スイスでは、この Celtura製剤は単回投与用シリンジが供給されているという状況でした。あと、同時に、 スイスでも、GSKのD-Panの方ですが、Pandemrix、これはマルチドーズバイアルとい う形で提供されてきておりまして、これまでスイスにおいてマルチドーズバイアルの使用 経験は少ないけれども現場では特段混乱なく接種がされておりました。このスイスでの状 況ですが、特にスイスは11月から接種事業を開始しておりまして、接種の事業開始当時 は接種希望者が多かったために、また、Pandemrixは先ほど御議論いただいたアレパンリ ックスと同様に広い年齢層で1回接種という形でスイスでも承認されているというよう な状況もあり、当初はPandemrixは好まれていたという状況でしたが、ここ2週間、接種 者の減少傾向にあるために単回投与シリンジのCelturaの方が接種も進んでいるという ような状況でした。あと、ここに書いてある状況は省略いたしますが、その現場の印象と いうところでは、特段、スイス国内で3種類のワクチンがアベイラブルの状況ではありま すが、接種した印象としては季節性ワクチンとそれほど違いはないと。ただ、一方で、印 象としてはPandemrixに比べてCelturaの方が局所反応が少ないという意見も現場では聞 こえてきたという状況でした。  2番目ですが、スイス政府訪問という部分ですが、最初に、スイスの現状の感染状況等 を書いております。スイスも、日本と同様に、定点観測においては新型インフルエンザの 流行はピークをちょうど超えたと。ピークアウトした状態になってきたというようなとこ ろです。新型ワクチンの接種率は、最大でも全国民の3割程度という状況です。優先接種 対象を2ページの下から3ページにかけて書いていますが、11月の初めから優先接種順 位に沿って接種事業を開始しておりますが、11月23日の段階でも優先接種対象人口の方 々が十分に接種を受けられる量のワクチンが供給されたということで、この優先接種限定 を解除しているという状況にありました。  3ページの上ですが、実際、このノバルティスのCelturaにつきましては、スイス連邦 医薬品庁(Swissmedic)により承認がされております。スイスでアベイラブルな製剤は三つ ありますが、それぞれの承認時期についてはここに書いております。スイスにおきまして は、鶏卵由来のノバルティスのアジュバント製剤Focetriaというものがアベイラブルな 状況ですけれども、これを加えて3種類の製品がスイスでは承認されているという状況に なっております。  スイス医薬品庁においても、副反応報告の制度を構築しているわけでありまして、この 新型インフルエンザワクチンにつきましては薬事法に基づいて医療従事者の報告義務を 行うということがあったり、マスコミの取り上げ方による関心が高いという状況もありま して、例年の季節性インフルエンザに比べて、副反応報告の件数が多い状況になっている ということでしたが、この表にありますように、□月□日現在の数字ではありますが、供 給量と副反応報告の数、また、死亡例の数はこういった数字になっているということでし た。ただ、Pandemrixの方が先に供給されて、当初、現場で多く使われてきたというよう なところもありまして、単純に副反応報告と供給量の割り算で報告率が出るという形で比 較するべきものではないという部分については、留意が必要であるということをスイスの 担当者も言っていたところです。  Celturaにつきましては、ここには特に書いていませんが、アナフィラキシーに関する 報告につきましては、ブライトン分類の1〜3に相当するものは現時点では報告されてい ないということです。これまでの市販後の副反応に関しての医療機関からの報告において は、臨床試験やこれまでの季節性のワクチンの副反応のプロファイルで見られたものと同 様のものが得られているというのが現時点でのSwissmedicにおける評価ということでし た。  4ページですが、ノバルティス社に対しても訪問しております。ノバルティス社につい ても日本の法人とも連携を取りつつ副反応を集めていますが、この製品は一部ドイツ国内 で供給されている部分がありまして、これは(3)の上の○の二つ目のポツの所ですが、ノ バルティス社員に対して接種しているという部分がありまして、この部分での副反応報告 も併せて処理をされているという状況でした。先ほど、スイス国内でシリンジ製剤のみが 供給されていたということを申し上げましたが、Celturaにつきましてはこの単回シリン ジ製剤が供給されているということで、実は、このマルチドーズバイアルの方の供給が、 GMPの確認の計画が計画どおり進まなかったというような事情で、マルチドーズの方の 供給が遅れていたと。そういう事情で現在は単回接種用のシリンジのみが供給されている 状況であるということを確認してきております。なお、そのPMDAの方からマルチドー ズバイアルの充填工程を含む製造の品質管理等の実地調査を実施したところでありまし て、マルチドーズについては、特段大きな問題は報告されていないという状況であること を参考に申し上げておきます。スイスの報告は以上です。 ○吉田部会長 資料について一通り説明いただきました。本品目について、先ほどと同様、 事務局の方で論点の項目を整理していただいておりますので、説明をお願いします。 ○事務局 ノバルティス社製のワクチンについての論点は、基本的にはGSK社とかぶる ところがありますので、安全性及び有効性というところと用法・用量、さらには副反応や 接種方法等の情報提供というところについてはGSK社と同様と考えていただければよ いかと思います。一つ、ノバルティスについては、そのMDCK細胞による培養というと ころがありまして、そのMDCK細胞自身は腫瘍原性を有するけれども製造工程で除去さ れるということ、また、MDCK細胞の内容物としての溶解液とかDNAにはがん原性は ないということ、鶏卵培養のインフルエンザワクチンと細胞培養のインフルエンザワクチ ンで副反応の発現頻度などに大きな違いはないことなどから、特段の問題とすることでは ないと言えるかどうかという点について御議論いただければと思います。 ○吉田部会長 まず、有効性・安全性についてですが、報告書もありますし専門協議の内 容もありますけれども、有効性に関しては問題ない、安全性に関してもそれほど大きな副 反応は出ていないようですが、今、事務局が言いましたように、有効性、安全性どちらの 場合も用法・用量との絡みが出てきていますので、これを一緒にして議論したいと思いま す。一つ、3-10の資料では、18歳以上50歳までで、案には20歳以上50歳未満と二つ出 ていますが、これは決めてくれということですか。 ○機構 二通り考えられるところで、特例承認に係る報告書の中では18歳で区切ってお りますが、両方考えられるということです。 ○吉田部会長 いかがですか。この年齢の分け方に関して御意見ありますか。どちらでも いいとか、あるいはどちらかでないと駄目だとか。世界標準は18歳ですか。 ○機構 海外の臨床試験では成人というと18歳からにされているということで、海外で はそうです。 ○吉田部会長 国内では20歳でやっているということがあるので、どうでしょうかとい うことですね。 ○機構 そうです。 ○吉田部会長 どなたかコメントありますか。 ○庵原委員 一般的に季節性インフルエンザワクチンの場合、日本では13歳以上を1回 にしてアメリカは10歳以上を1回にしているというのが流れなのですが、それはそこで 切るときれいに抗体反応が起こった結果です。しかし、このワクチンは18歳で切らない と抗体反応が悪いという結果なのですが、これに関してメーカーから何かコメントがあり ますか。 ○機構 現時点では、特にそのことについては申請者から説明がありません。 ○庵原委員 アジュバントを入れなくても、日本では季節性の場合だと13歳以上は1回 でいいというデータが出ていますが、これはアジュバントを入れても18歳までは2回と いうことは、これは抗原量が3.75μgというところにかかってくるわけですか。季節性の 場合は15μgを使っていますから、その4分1量ですからこういう結果であると。要する に、ブーストが不十分で、2回打たないと十分なブーストがかからないという考え方です か。 ○機構 そうですね。抗原量が少ないというのもこういう結果になった一つの原因かとは 思います。 ○吉田部会長 国内試験がなぜ20歳にしたかというのは、根拠は分かっているのですか。 ○機構 成人ということで、20歳以上60歳で成人対象の臨床試験を実施したと。それで、 20歳以下で実施したのだと思うのですが、明確にはわかりません。 ○吉田部会長 免疫のでき方が違うとなると、これはきちんとした根拠の上でやった方が いいと思うのですけれども。 ○岡部参考人 質問なのですが、今回の認可に余り関係ないのかもしれないのですが、国 のやっている事業でやると、接種費用については、今、国産の場合は1回いくら、2回い くらとやっていますよね。そうすると、ノバルティスの場合はダブルスタンダードになっ てくるから、原則として1回接種ならば個人の費用負担は1回でいいけれども、これをや ると2回負担になるわけですね。そういうダブルスタンダードでいっていいというのが前 提にあるのですか。それとも、それは全く一切関係なくて、接種費用については別のとこ ろで決めるということなのでしょうか。 ○結核感染症課長 本来は、費用についてはダブルスタンダードは望ましくないと考えて おります。ですから、18歳までは国産ワクチンでカバーできると思いますので、下の方 の年齢についてはいいのですが、50歳以上64歳までをどう考えるのかというところにつ いては議論があるところだと思います。薬事承認の内容が2回なので6,150円になってし まうというのは我々は避けるべきではないかと思いますが、そこは実際のオペレーション をどう考えるのかというところで、その場合は50歳〜64歳までの健康成人については国 内産ワクチンを使うことを考えていくのかどうかということになるのだと思います。 ○岡部参考人 それは非常に複雑になってくると思うのです。本人の希望と接種医の手持 ちのもので、実際のその費用と回数が違ってくるというのは、受ける側にとっては非常に 負担が大きくなると思うのです。それがその用法・用量を決定するときに考慮しておかな ければいけないことではないかと思ったものですから。 ○吉田部会長 今までは18歳で切っていたのでしたね。 ○庵原委員 日本のシーズナルとか、今回のA(H1N1)ワクチンは13歳以上は1回と して、13歳未満を2回とするというのが日本の切り方です。 ○吉田部会長 ですから、18歳が出てくるとまた一つそこに。 ○庵原委員 そうですね。あと50歳ですね。 ○吉田部会長 とりあえず50歳は置いておくとして、18歳か20歳かというのをここで 決めろということのようです。それは一体どういう根拠でやったらいいかということなの ですが、庵原先生のおっしゃるように、普通は免疫原性を考えるのであれば18歳で切っ た方がいいということであれば、スッキリと18歳にしたいのですけど、よろしいでしょ うか。では、18歳で切って、2回と1回にするというふうな形にしたいと思います。  もう一つ、3-4の報告書の中で、無添加でもいいのではないかという意見がありました が、今回は、この無添加でということは全然考えなくていいわけですね。すべて添加して アジュバント付きでいく。 ○事務局 はい。 ○吉田部会長 ですから、無添加でいいというのは、専門協議ではそういう意見が出たけ れども、そうは言っても無添加は存在しないと。 ○審査管理課長 ノバルティスについては分離されていませんので。 ○吉田部会長 仕方がないですね。ということで、すべてアジュバント付きでいく、年齢 も18歳で分けるということで、用法・用量と有効性・安全性ということまでは話が進ん だということにしてよろしいでしょうか。何かもう一つコメントしておきたいということ がありますか。 ○機構 実は、ドイツでの用法・用量は50歳以下と51歳以上というふうに区切られてい るのですが、今、お示ししている報告書で提示している用法・用量は49歳以下50歳以上 というふうに1歳ずれておりまして、これは国内臨床試験の年齢層ごとの解析が49歳以 下50歳以上で行われていたので、それを踏まえた形になっているのです。これにつきま しては、今後、50歳以下と51歳以上というふうに区切ったところで再解析しまして、特 例承認であるということも考えまして、ドイツと同様にしようかと考えております。 ○吉田部会長 抗がん剤でもよくあるのですが、日本独自の分け方をやっても世界で全然 通用しなくなってしまうので、きちんと合わせてからやるという方向でよろしくお願いし ます。あと、副反応や接種方法の情報提供については先ほどのGSKと準ずるということ で特段問題はないかと思うのです。そうすると、後ははMDCK細胞の問題ですが、この 点に関して御意見はありますか。 ○庵原委員 MDCK細胞に関しまして、インフルエンザワクチン後の死亡例があって一 時発売が止まったというような、アメリカかどこかで審査を一旦控えて再調査したとい う、そういう情報が流れたのですが、今回のスイスの調査ではそういうことは出てこなか ったということですか。 ○吉田部会長 何が悪かったのですか。 ○庵原委員 アメリカがMDCK細胞を使って作られたインフルエンザワクチンを採用 するにあたってヨーロッパで異常なデータが得られたので、アメリカがこの審査を一時止 めたという情報が流れたのですが、それは本当ですか。 ○吉田部会長 今回問題になったのは腫瘍原性だけですよね。ほかに何か有害事象という ようなものは特にないですね。 ○機構 特にありません。 ○岡部参考人 実際、ドイツで作られてドイツで使われていないワクチンなのですが、こ れが承認されていないというのはメーカー側の発表ですか。それとも、ドイツ政府の見解 ですか。 ○機構 承認はされているのです。ただ、ドイツの中でも複数のこのH1N1のワクチン を承認しておりまして、その中のD-Pan、Pandemrixで供給は十分であったということか ら、本剤は現時点では接種がされていないということです。 ○岩田参考人 追加の質問ですが、その複数のワクチンが承認されている中で、なぜノバ ルティスのワクチンが一つもないというか、普通、販売されるものだとすべて市場に出し て選択させればいいのですが、1個も売れてないというのはどういう事情なのでしょう か。それはなぜユーザーがそれを選択しなかったのかというのが1点。それと、それに絡 んでなのですが、スイスではシングルユーザーのものになっていますね。それで、このバ イアルは6時間以内に使いきらないといけないということが、ドイツでの選択に何か齟齬 を来たしているという情報はありますか。 ○機構 ドイツでなぜ本剤が供給されていないかというのは、詳細はよく分からないので すが、市場に出すような状況にあるわけではなくて、そもそも、供給契約といいますか、 そこから結ばれていないというふうに聞いていますので。 ○岩田参考人 私の質問は、なぜその供給契約に、このノバルティスだけがほかのワクチ ンとは異なって違う流れになっているのかということなのです。 ○事務局 ドイツにおいては、このワクチンの承認の前に、すでに鶏卵培養によるGSK のワクチンとか、確かノバルティスもそうだったと思いますが、その辺が承認されている という状況があって、先に必要量については鶏卵の培養の方で供給されてしまっていると いう状況です。その細胞培養のものについて供給の必要性というか、これは確かな情報で はないのですが、そういった必要性が今現在はないということであろうと考えておりま す。 ○岩田参考人 日本も今は大分鎮静化してきて、後は国民のニーズとか希望とかというこ とがあって、ワクチンが余ってくるという事態も考えなくてはいけないですね。今、2社 の緊急承認を今日決めるかどうかというときに、このノバルティスのは現場で運用する上 で6時間というのは大変問題だと感じているのですが、これを入れるとここで決めてもい いのですか。 ○吉田部会長 入れると決めるのではなく、入れてもいいですよということを決めるので す。入れるかどうかはこれからの話になります。 ○岩田参考人 このデータの時点で承認ということで大丈夫なのでしょうか。 ○事務局 まず、承認というものとして割り切っていただくというところなのかと思いま す。その後の使い方とか、そういった問題はまた別途どうするのかというのがあると思い ますが、その有効性とか安全性という観点では大丈夫なものなのかというのがここの論点 かと思いますし、その6時間というのも、結果としては承認がされた後にどう使うのかと いうところの視点が強いものだと思いますので、承認というものほど重要な要件ではない のかということで考えております。 ○森澤参考人 これはどうして日本だけがマルチドーズバイアルなのですか。 ○審査管理課長 先ほどのスイスの調査の報告でも御説明させていただいていますが、ス イスでは両方とも使う予定だったのですが、承認時にGMP等の確認ができていたところ がシングルドーズのものだったので、とりあえずやっていると。現時点ではマルチドーズ のニーズもないということかと理解しております。 ○森澤参考人 ということは、余ったから買わされるのですか。 ○審査管理課長 いえ、マルチドーズで作っている工場とプレシリンジで作っている工場 が別なのです。ですから、要は販売契約の問題だと思います。 ○田代参考人 この報告書の54ページにいくつか大事なことが専門協議会で指摘されて いるのですが、ワクチンを作るときにはウイルスのシードというのが一番大事なわけで す。シードロットシステムできちんと管理されるのが原則ですが、この治験をやったとき のシードと市販用のシードの間に遺伝子の塩基配列を見るとミューテーションが入って いたということでアミノ酸の置換があったということが後から分かってきたわけですが、 これの同等性についてはどのように評価されるのか。治験の成績がそのまま市販のワクチ ンに適用されるのかということをきちんと認識しておく必要があるかと思います。  それから、2番目の原薬による不純物の管理も非常に大事な問題だと思いますが、原薬 の管理につきましてはその規格が決められているわけですが、Optafluというものよりも 高い規格で、これは季節性のワクチンですが、これよりも高い規格でセットされたのです が、その規格を満たさなかったということで、何らかの製造プロセスで不純物の除去が不 十分ではないだろうかということが心配されているわけです。特に、BPLは発がん性が あって、先ほどの2番目の話のときにこれは自然に分解していくものだという話でした が、これの残存についてどのぐらい保証されているのかとか、これについてもメーカーに 回答を求めているということだったわけですが、その結果を我々はまだ聞いていないとい うふうに認識しています。  それから、原薬の安定性についても、これは申請時には□か月とされていましたが、ド イツの承認時では□か月というふうにメーカーは説明しています。これについては長期保 存試験ではHAの含量、これは抗原性を調べたその含量ですが、これが□か月で□%〜□ %減少するという成績が出されていますので、この安定性試験についてもどの辺にセット するのが妥当なのか。この辺についてもまだ納得が得られていないのではないかと思いま す。それから、マルチドーズバイアルについては今の質問がありましたが、これが大きな 問題点かと思いますので、これについての何らかの回答が得られているのかどうか、納得 できるような答えがあるのかどうかを聞かせていただきたいと思います。 ○機構 いくつかあったので順番に答えさせていただきます。シードウイルスについて は、専門協議時には違うロットらしいということしか分かっていなかったのですが、おっ しゃられるように、シークエンスが出てきて違っていたと。ですので、当然、そのミュー テーションが抗原認識に大事な部位ではないということを確認していただくために抗原 性を確認するように指示したところです。申請者はその必要性は分かっていたのですが、 どうやら、セントラルに確認したところ現時点ではバリデートされた試験系がなく、すぐ には実施できないので、彼らとしては、この変異した部位が例えばH2Aの膜内ドメイン なので抗原性に問題ないという説明で2、3日前に回答が来たところです。ただ、私たち としては抗原性の同等性は必要だと思っていますので、部会の指摘事項として抗原性は必 ず見なさいという御指示をいただければ、またそのように申請者に伝えたいと思っており ます。  2点目ですが、BPLの残留濃度について本剤で全然成績をとっていないので確認して ください、と専門協議が終わった後に指示いたしました。それについては、最初は申請者 もやる方向でと言ってました。私たちはOptafluと比べたときにHA含量当たりにすると 不純物がOptafluほどきれいに精製されていないということが分かったので、それで Optafluと同等に不純物が除けているかどうかを確認するためにBPLを測ってください と指示しました。このウイルスは増殖が悪いので、精製のスタート時点で不純物とHA含 量の割合という観点ではHA抗原量がすごく少ないので、精製した後にHA含量換算にし てしまうとOptafluより劣る成績になってしまう。しかし、実際は同じように精製されて いるので、例えばBPLみたいに同じ濃度を添加している物質についてはOptafluと同じ ように除去可能と思われるという回答が来ております。ただ、私たちは、当然、BPLは 発がん性物質であるので、本剤についても残留していないか確認する必要があると思って いますので、これも部会からの指示ということであれば引き続き求めていきたいと思って おります。  安定性については、現時点で日本に出荷する予定のロット分析結果を求めているところ なのですが、現在確認されている実測値があるのは□か月、治験薬も□か月ぐらいで製剤 化されていますので、□か月で可能であれば□か月に設定するように指示したいと考えて おります。  マルチドーズについては、新たにその後にFocetriaという同じMF59を使った製剤が あるのですが、それはマルチドーズで今ヨーロッパで使われていますので、使用は開封後 何時間になっているのですかと聞いたところ、24時間になっているのです。それはなぜ かというと、Celtura(本剤)では適合しなかったEPの保存効力試験ではパスしているの で24時間と設定されています。今回、本剤については同じ試験をやったらパスしなかっ たので同じ24時間は設定できないだろうということで、ドイツ当局は6時間ということ で認めたようです。それについて、JPに適合することを確認するように再度試験を至急 実施するように指示をし、申請者もそれを了承して□月□日までに成績を提出すると答え ております。以上が現時点の状況です。 ○吉田部会長 ですから、1番は承認条件に上げていいと思います。2番について向こう では対応できないのですか。 ○機構 いえ、測ろうと思えば測れます。 ○吉田部会長 では、「測りなさい」でいいのではないですか。安定性とかマルチドーズ に関しては条件にするのは少々きついかと思うのですが、田代先生、いかがですか。1) と2)は承認条件に入れるということでよろしいでしょうか。後は、答えなさいと。試験 をやると言っているのですからそれはそれでいいのですが、それが出て駄目だったら6時 間でやれという話になるのですね。ただ、そうすると、今度は逆に誰も使わなくなるとい うこともある。ほかに御意見ありますか。 ○森兼参考人 接種回数が1回でいいのか2回でいいのか、今一つよく理解できないので す。成人に関して、例えば指示量を資料3-4の40ページのデータで見ると、20歳〜60歳 で1回打つと抗体保有率が80%、2回打つとそれが96%に上がるわけですね。ですから、 2回目を打つと1回目よりも良い効果が期待できそうということで、しかも、申請は 0.25mLを2回接種という申請がなされていて、それで、今、最終的には承認は18歳で1 回にしようとしているのですね。その辺の理由が今だに理解できないのですが、どう理解 すればよろしいのでしょうか。 ○機構 免疫原性の基本的な考え方としては、GSK社でもそうでしたけれども、CHM Pの基準を満たすということを一つの指標にしているということで、それがクリアできれ ば1回接種でもいいのではないかというのが考えとしてあります。それから、このドイツ の2回接種というのは、恐らく、H5N1株のモックアップワクチンの用法・用量を引き ずっているところもあると思われますし、実際に接種されているスイスでは3歳以上〜40 歳ですけれども、0.25mLを1回接種というふうになっておりますので、2回接種にしな くても1回接種で免疫原性というのは期待できるのではないかと考えた次第です。 ○森兼参考人 そうすると、その3歳〜18歳が2回、19歳以上は1回、その線引きをす る明確な根拠というのはあるのですか。 ○機構 それは国内臨床試験成績によっておりまして、20歳未満が対象とされた国内臨 床試験成績では、いずれの年齢層においても1回接種ではCHMPの基準は満たしていな かったということで、その年齢層は2回接種が必要であろうということです。一方、成人 に関しましては、50歳未満ですが、1回接種でCHMPの基準を満たしておりましたの で、そこは1回でいいだろうと。50歳以上に関しましては、1回接種ではその基準を満 たしていなかったということで、2回接種が必要であるという考えです。 ○森兼参考人 0.5cc、つまり抗原量で言うと7.5μg+全量MF59を1回接種するとか、 こういうオプションは余り考えられないですか。 ○審査管理課長 ドイツの承認が3.75μgなので、承認されてないものを特例承認の対象 とできないという現状があります。 ○森兼参考人 わかりました。ありがとうございます。 ○吉田部会長 よろしいでしょうか。それでは、審議結果報告書(案)を先ほどのように取 りまとめていただきますので、これから10分間休憩としたいと思います。よろしいです か。 ○事務局 GSKの修正版が用意できているようなので、その間に確認をするということ でよろしいでしょうか。 ○吉田部会長 トイレに行きたい人もいるでしょうから少し待ちましょう。 ○吉田部会長 再開します。お手元にGSKのアレパンリックスの審議結果報告書の案が 配られております。1ページ目には「健康危機管理上の観点から」という言葉が追加され ております。ここはよろしいですね。2ページ目ですが、「収集」の字が間違ったとか「承 認された」が「承認される」という時制の問題と、問題となった凝集に関しては「凝集物 を管理するための規格設定の検討を要望するが」ということで一文入れていただいたとい うことです。3番のアナフィラキシーですが、私の発言がうまく伝わらなかったようです。 「一部のロットでアナフィラキシーが高い頻度で確認されている」ですね。それで、「カ ナダ政府は」と下に入って、「特定ロットの問題としているが」、ここはずっと飛んで「原 因究明はなお継続している」と。それで、「カナダ政府による調査結果や、本製剤のカナ ダでの使用実績や副反応等の情報を収集・評価するとともに、我が国においても」と、こ のようにつながっていったらいいと思います。それから、異常毒性否定試験についてです が、「急性毒性」と「急性」が入りました。それから、具体的に「肝障害、出血を伴う循 環不全、胸水貯留を伴う炎症反応」が入りました。あと、「かかわる問題ではないけれど も、なお、これらの情報や接種にあたっての留意点などをわかりやすくまとめ、医療関係 者に対して情報提供すべきである」ということになりました。それから、「情報提供及び 接種対象者について」ということで、「国産のA型インフルエンザHAワクチンとは異な り、本剤は新しいアジュバントを含有しており、その性質によって」云々となって、「ま た、妊婦等のハイリスク群の接種は推奨しない」と。それで、「このようなハイリスク群 への接種にあたっては、その妥当性を医師が慎重に判断すべきと考える」というふうな承 認条件及びその意見ということでまとめさせていただきました。何か御意見はあります か。 ○早川委員 くどくて申し訳ないのですが、2ページの「凝集物を管理するための規格設 定の検討を要望するが」ということですが、これは答えが得られるのでしょうか。つまり、 先ほど板村参考人のお話を聞いていると、これをどの時点で規格化するのか、どういう方 法で規格化するのか、あるいはある時点で規格化してもその後のいろいろなステップで凝 集することもあるというようなことで、一種の無いものねだりのような気がするのです。 別のものですが、先ほどのBPLのようにターゲットがはっきりしていて試験法もはっき りしていて、そこでデータを得たいという話と、この話は答えがない話のような気がする のですが、規格化すればいいのか。将来的に言えば、製法上の管理をした方がいいのか。 いろいろと問題はあるので、最初のようにコンサーンを示すのはいいのですが、規格設定 の検討というふうに余りにも具体的に言ってしまうと、それではどのように規格設定をす ればいいのでしょうか、どういう方法でやればいいのでしょうか、あるいはどういう状態 でどの程度にと言われたときに、これは答えがないので、余り良い表現ではないと思いま す。 ○吉田部会長 どうしましょうか。 ○早川委員 ですから、比較的元のような感じの方がいいのではないかと思います。それ から、「が」の後の「現時点で」云々という話とロジックがつながっていないので、分け た文章にした方がいいのかと思います。 ○吉田部会長 はい。 ○審査管理課長 規格設定につきましては、GSK社はEMEAに対して12月末までに 基本的に定量法について検討するということで説明しておりますので、検討はかなり進ん でいるものとは思っております。ですので、少なくとも、検討していただくことは必要で はないかと思っております。 ○結核感染症課長 一番最後の(5)に「妊婦等のハイリスク群」と書いてあるのですが、 この「ハイリスク」というのは何に対するリスクが高いのかというのが明確でなくて、私 どもはインフルエンザにかかった場合にリスクの高い方に対してワクチン接種を順次進 めると言っており、このハイリスク群との混同がされやすいので、もう少しこれについて 表現を御検討いただければありがたいと思います。 ○岩田参考人 おっしゃるとおりで、妊婦がこのワクチンを接種するとリスクが高いとい うデータは全然なくて、ただデータがないということなので、「妊婦等データが十分でな い者に対しては」という言い方であれば内容の正当性は担保されると思います。 ○結核感染症課長 もう1点補足的に言えば、妊婦については国産の、チメロサールが入 っていないものを使えますし、基礎疾患を有する方については年齢を問わず国産を使うと いうことにしておりますので、先ほど申し上げたように、外国産のものについては可能性 があるとすれば、65歳以上の方についてどうするかの議論はあるとしても、18歳以上の 基礎疾患を有しない健康な成人に使うつもりであるということも併せて申し上げておき たいと思います。 ○吉田部会長 逆に、そちらを前面に出しますか。「本剤は18歳以上の成人を対象とし て考える」ということでいいのでしょうか。ハイリスクは基礎疾患を持っている人、有害 事象に対してハイリスクな人なので、インフルエンザにかかりやすい人ではない。ですか ら、そういう分かりづらい言葉はやめた方がいいかもしれませんね。 ○森兼参考人 妊婦は催奇形性に関するデータがない、そこが懸念されるからやめた方が いいということですか。 ○機構 妊婦の件ですが、ラットの生殖発生毒性が行われておりまして、結論から言うと 催奇形性は認められないと。しかしながら、F1の子供にアジュバントを加えた群で生後 21日までに自由落下反射の異常が認められると。 ○森兼参考人 それで、その妊婦以外の体の弱い人に打って非常に強い反応が起こって、 それで早い段階でお亡くなりになってしまう可能性も否定できないと。ですから、妊婦と 体の弱い方というのは別ではないかと思うのですが、そこまでこの書類で細かく書くかど うかという議論はあると思うのですが、その辺は御検討いただいてもいいかと思います。 ○吉田部会長 妊婦に関しては、国産のワクチンもあるわけだし、もしものことがあって は困るからというぐらいの配慮で問題ないのではないかと思います。ですから、禁忌だと いうことで除くというわけではないけれども、推奨しないというぐらいでいいのではない かという議論もあったと思うのですが、それでいいのではないですか。なぜだと言ったと きに誰も根拠を出せないのです。ですから、ある程度の判断でやるしかないと思うので、 先ほどの所ですが、「妊婦や基礎疾患を有する患者への接種は推奨しない」にした方がも っと分かりやすいかもしれないですね。  ほかに御意見ありますか。ないようですので、アレパンリックスに関してはこれでいく ことにします。もう一つノバルティスの方ですが、読んでみていただけますか。 ○事務局 それでは、お手元にお配りしましたノバルティスファーマ班の審議結果報告書 です。  [販売名]が乳濁細胞培養A型インフルエンザHAワクチンH1N1「ノバルティス」筋 注用。[一般名]は乳濁細胞培養A型インフルエンザHAワクチン(H1N1株)。[申請者] はノバルティスファーマ株式会社。[申請年月日]が平成21年11月6日。  [審議結果]、「新型インフルエンザ(A/H1N1)ワクチン接種の基本方針」において、「今 後の(新型インフルエンザ(A/H1N1)の)感染拡大やウイルスの変異等の可能性を踏まえる と、上記の優先的に接種する者以外における重症例の発生があり得るため、健康危機管理 の観点から、国内産に加えて、海外企業から緊急に輸入することを決定し、ワクチンを確 保する」こととされており、本品目は、その対象となるワクチンとして、承認申請があっ たものである。  本品目については、平成21年12月26日に開催された医薬品第二部会において、薬事 法第14条の3の規定による特例承認の可否について審議された結果、下記の個別の論点 に対する意見の内容について、適切に対応がなされ、承認条件が付されることを前提とし て、健康危機管理上の観点から承認して差し支えないものとされた。また、本品目の特例 承認の可否については、社会的関心が極めて高いことから、主要資料を公表し、一般から の意見を収集し、これを添えて分科会における審議の参考とすることとされた。以上を踏 まえ、薬事・食品衛生審議会薬事分科会に上程することとされた。  また、本品目は生物由来製品に該当し、再審査期間は8年とし、原体及び製剤ともに劇 薬に該当するとされた。  なお、本剤の審議における主な論点とそれに対する同部会の意見は下記の通りである。  記。1 用法・用量の設定。18歳以上50歳未満、0.25mLを筋肉内に1回注射する。3 歳以上18歳未満及び50歳以上、0.25mLを筋肉内に2回注射する。  2 承認条件。本品目を特例承認する場合については、以下のような承認条件を付すこ とが適当である。(1)本剤は薬事法第14条の3の規定により特例承認されたものであり、 国内での使用経験が限られていることから、製造販売後調査を行い、本剤被接種者の背景 情報を把握するとともに、本剤の安全性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用 に必要な措置を講じること。なお、製造販売後調査中に得られた情報を定期的に報告する こと。(2)国内において、可及的速やかに高齢者における本剤の安全性及び免疫原性を確認 するための製造販売後臨床試験を国内で実施し、結果を速やかに報告すること。(3)本剤の 使用に当たっては、本剤は特例承認されたものであること、その時点で得られている本剤 の安全性・有効性の情報及び更なる安全性・有効性のデータを引き続き収集中であること 等について被接種者に対して十分な説明を行い、インフォームド・コンセントを得るよう 医師に対して要請すること。(4)実施予定及び実施中の臨床試験については、可及的速やか に成績及び解析結果を提出すること。(5)ウイルスシードの同等性及び原薬に残留するBP L濃度について確認すること。(6)本剤は国の接種事業のために特例承認されるものである ことから、本剤の製造販売は国による買い上げ分に限定されること。  3 主な論点とそれに対する意見。(1)安全性及び有効性について。本品目については、 臨床試験結果によれば、国際的に使用されているインフルエンザワクチンの有効性の評価 基準を満たす免疫原性が得られており、現時点では承認の可否に関わる特に懸念される副 反応の発生は認められていないが、副反応については情報収集に努めるべきである。(2) MDCK細胞を用いた培養について。MDCK細胞には腫瘍原性が認められているが、製 造工程で除去されること、MDCK細胞の溶解液又はDNAにはがん原性が認められなか ったこと、鶏卵培養のインフルエンザワクチンと培養細胞のインフルエンザワクチンで副 反応の発現頻度等に大きな違いはないことから、承認の可否にかかわるような問題ではな いと考えられる。(3)情報提供について。本品目は、既に承認されている国産のA型イン フルエンザHAワクチン(H1N1株)とは異なり、細胞培養により製造されること、アジ ュバントを含み、比較的高い頻度で副反応が見られること、筋肉注射により接種すること から、その副反応や接種方法等の情報について、医療関係の方々や接種を受ける方々に分 かりやすく情報提供すべきである。また、妊婦や基礎疾患を有する患者への接種は勧奨せ ず、接種を検討するにあたっては、その妥当性を医師が慎重に判断すべきと考える。以上 です。 ○吉田部会長 この原案に御意見ありますか。 ○森兼参考人 3歳以上18歳未満及び50歳以上の方に2回接種すると書いてあるのです が、3週間とかの間隔についてはここは書く必要はないのでしょうか。 ○事務局 3週間以上です。書きます。 ○岡部参考人 最初のGSKにもかかわるのですが、妊婦や基礎疾患を持つ人に加えて、 輸入のワクチンについては小児もそれほど積極的に推奨しないグループにしてあったの ではないかと思うのですが、小児は全く普通でいいわけですか。現実には小児は多く国産 で行われているので問題にはならないというのはいいと思うのですが、小児に対して推奨 する側になるのですか。 ○吉田部会長 庵原先生、特にコメントはありますか。 ○庵原委員 今までの流れからすると、これは成人向けに用いるという動きではないです か。これこそ結核感染症課の考え方だと思うのですけれども。 ○岡部参考人 もちろん、妨げるというその禁忌事項には当然なっていかないのですが、 漏れた小児にやれるかというと、アジュバント等々から言えば、まだそこの議論は十分で はないと思うのです。 ○機構 ノバルティスの方も、専門協議で小児には投与を推奨しないというような御意見 をいただいております。 ○岡部参考人 そうしたら、そこはむしろ文章として入れておいた方がいいのではないで しょうか。 ○吉田部会長 小児も入れるということですか。 ○岡部参考人 ええ。ほとんど合意が得られていると思いますから。 ○岩田参考人 もし小児に推奨しないということであれば、小児・妊婦・基礎疾患を持つ 者には本ワクチンは推奨しないということで、「ただし、やむを得ない事情で接種する場 合はこういう打ち方で」というのを附則として、先ほどの投与方法2回でということを書 けばいいのではないでしょうか。 ○審査管理課長 承認事項としては、小児はGSKだと1回でノバルティスは2回という ことでさせていただいて、使用上のその情報提供として推奨しないということの理解はよ ろしいのでしょうか。 ○岡部参考人 そうだと思います。加えて言えば、新型インフルエンザの対策本部などの 会議で、輸入ワクチンを検討したときに、とりあえずは妊婦とかハイリスクな基礎疾患を 持っている人や小児は優先的にやるし、順番からいっても国産をやる。ということが前提 で残りの分について輸入物をやるかどうかということが議論中だったので、最初の優先順 位の高い方のグループには強く勧める形にはしない方がいいと思いますので、先ほどの 「情報提供について」という所で書くのが一番妥当だと思います。 ○審査管理課長 もう一回整理させていただくと、妊婦に関しましては非臨床試験の方で 催奇形性は認められないのだけれども、発達障害が認められたので根拠としては推奨しな いと。基礎疾患を有する方とか子供の方に関しては、それは副反応上の一般的なそういう ものが認められているので、それを勘案してはどうかという理解ですね。ですので、レベ ルが少し違うと。子供と基礎疾患を有する者については、副反応の情報を提供するという ことですね。分かりました。 ○庵原委員 確認ですが、MF59に関しては妊婦への異常は認められないというわけで すね。あくまでも、それはASの話ですね。 ○機構 MF59に関してもラットの生殖発生毒性試験が行われていまして、ここでは催 奇形性は認められないのですが、骨化遅延みたいな、いわゆる変異が認められておりまし て、発生毒性を有するという結論が出ました。 ○庵原委員 分かりました。両方ともスクワレン系のアジュバントはこういう結果があっ たということですね。 ○機構 はい。 ○審査管理課長 ということで、ここは妊婦への接種は推奨しない。基礎疾患を有する者 及び小児については、接種にあたってはその妥当性を医師が慎重に判断すべきと考える。 ○吉田部会長 はい。 ○岩田参考人 臨床サイドから言うと、推奨しないということはかなりネガティブなター ムになって、ほとんど禁忌一歩手前ぐらいに聞こえるので、どちらも同じ言い方。若しく は「国産ワクチンを優先させること」とか、そういう書き方の方がいいのではないかと思 います。 ○□□参考人 今の妊婦さんと同じ並びではないというのは、そうだと思っています。小 児の場合には、小児でなくてもそうですが、必ずこういったインフォメーションを臨床現 場でもきちんとしているので、それはしっかりするということで、推奨しないという文言 になってしまうと、そういう議論だったか、という気がするのですが。 ○吉田部会長 小児は推奨しないという議論ではなかったはずだということですね。 ○□□参考人 私はそのように理解しております。 ○吉田部会長 ですから、今の案でいいのでしょう。妊婦は推奨しないけれども、小児及 び基礎疾患を有する人には慎重投与にするという話でしょう。それでいいのではないです か。 ○□□参考人 はい。 ○森兼参考人 その小児と基礎疾患を持った人というか、体が弱い人はまた別ではないか と思うのです。体の弱い人は、関連性の有る、無いは別として、現在やっている国産ワク チンで接種後の死亡がある。そこから演繹される懸念として、どうなのかというところだ と思う。小児はまた別の問題ですね。同じですか。実際、国産ワクチンで小児の接種後の 死亡が増えている、あるいはたくさんあるというわけではないですね。 ○吉田部会長 いずれにしても、小児はそうたくさんやっているわけではないし、エビデ ンスも少ないわけです。ですから、安全性に関してそういうことを勘案して決めてくれと。 それはそれで当面の間は問題ないと思うので、先生のおっしゃるように、小児と基礎疾患 を持つ人でどれぐらい差があるかは、市販後のもう少しはっきりした時点で改めて考えて もらうということにしておきたいのです。他にはよろしいですか。 ○結核感染症課長 今日のワクチン接種事業の実施のことを考えると小児というのは何 歳までを言うことでよろしいのでしょうか。 ○岡部参考人 国産ワクチンをやっている年齢ですよね。 ○吉田部会長 これでいくと、13歳です。 ○結核感染症課長 現実的にはもう少し高い年齢の高校生までもカバーできますが。 ○吉田部会長 いや、小児科の対象年齢はどうかという話ではなくて、今は小児を対象に したワクチンは何歳でやっているかと。それが合わないと具合が悪いのでお聞きしたら 13歳だというので。 ○庵原委員 季節性では13歳以上が1回になっています。ただ、厳密に線引きされると 困ります。 ○吉田部会長 要するに、先ほども話が出ましたが、政策としてやっているところではダ ブルスタンダードや齟齬になったりしないように考えてもらえばいい話だと思います。よ ろしいですか。 ○森澤参考人 ほかの話題なのですが、マルチドーズバイアルの開封後使用期限の話は報 告の中では□月上旬に新しいデータが来るということを書かれていますが、ここには書か ないのでしょうか。 ○審査管理課長 わからないのです。当然ながら、良い結果というか、長く持つという結 果があれば情報提供してそのように取り扱いたいと思います。 ○森澤参考人 そうであれば、開封後6時間というのは現場ではかなり奇異というか、今 までにない話なので、特に書いていただいた方がよろしいかと思うのです。 ○審査管理課長 それは開封後6時間ということになっているけれども、保存効力試験等 の試験を行った結果については情報提供するということでよろしいのでしょうか。 ○吉田部会長 いいです。情報提供の所に「筋肉注射」云々がありますが、その下に付け ますか。「妥当性を医師が慎重に判断すべきと考える」という所の次にそのマルチドーズ 云々に関しても情報提供してほしいということを書いてみたらどうでしょうか。 ○岩田参考人 6時間以内でなければ駄目だという結論が出た場合でも、我々全員は現場 で6時間以内に使いきるという、現場から見るとかなり奇異なワクチンであったという条 件下であっても承認する、ここで総意を得るということになるのでしょうか。それでいい ということですか。 ○審査管理課長 薬事法の観点から言うと、例えば、有効期間が短いものは、放射性医薬 品などは数分という極端なものもありますので、それは使い方の問題かと思います。 ○岩田参考人 なるほど。 ○審査管理課長 情報提供の中に「開封後の有効期間についての情報提供を適切に行う」 と。 ○吉田部会長 再検するのですか。 ○審査管理課長 試験は行っております。 ○吉田部会長 そういうことなら、「その再検査の結果を速やかに報告する」とかにして おけばいいのではないですか。 ○審査管理課長 それを加えるということですね。 ○吉田部会長 はい。 ○清水委員 今の情報提供の所で、GSKのものには接種対象者という文言を書き加えた ところだと思うのですが、ノバルティスのものについての(3)の題目については「情報提 供について」のみでよろしいのですか。整合性の点だけです。もう1点言わせていただく と、薬品名の所ですが、GSKのものは「筋注」で、ノバルティスのものは「筋注用」で すが、そこのところは何か根拠があるのですか。 ○審査管理課長 ここは、準備の都合上、これで使用時に混乱がないということであれば ご了承いただきたいと思います。 ○吉田部会長 一任ですね。整合性はとるということですね。 ○審査管理課長 そうではなくて、パッケージの準備を進めておりますので、名称は特例 承認ということで御理解いただいてというふうに思っております。 ○吉田部会長 分かりました。それでは、この形で審議結果報告書(案)をとりまして、部 会報告として薬事分科会に上程することとさせていただきます。ほかに御意見あります か。 ○森兼参考人 今、気がついたのですが、日本は国としてこの新型インフルエンザのワク チンは感染予防を目的としたものではないというスタンスでこれまで来ていますが、添付 文書を見ると、ノバルティスの効能又は効果の所に「新型インフルエンザ(H1N1)の予 防」と書いてあるのですが、これでよろしいのですか。科学的にはこれでいいと思うので すが、国のスタンスとの整合性といいますか。 ○審査管理課長 国産ワクチンの効能・効果の表現と同じになっていますので、ここはそ ういう理解です。 ○吉田部会長 では、事務局の方から今後のことについてお話をお願いします。 ○審査管理課長 その前に、一つ、先生方に御説明しておきたいところがあります。GS Kの凝集の問題ですが、これは説明の中でも話をさせていただきましたが、このH1N1 だけでなくて、Q-PanについてはH5、季節性インフルエンザでも凝集が一般的に認めら れるものである。ただ、H1については凝集は季節性インフルエンザあるいはH5よりは 多いのではないかということが一つの問題意識になっております。それで、規格及び試験 方法も、そもそも澄明というのではなくて、最初から澄明から乳白色の懸濁液でありまれ にわずかに沈殿を生ずる、ということになっておりますので、全く浮遊物が無いものが前 提になっているわけではないということは御理解いただきたいと思っております。  それから、繰返しになりますが、新型インフルエンザワクチンの特例承認につきまして は、パブコメをさせていただきまして分科会にお諮りするということになっております。 また、先ほど部会長からここで承認というお話がありましたが、ここでは承認の決定では ありませんので、部会として承認して差し支えないのではないかという意見を分科会に上 げるということで、承認の決定はあくまでも分科会の後の大臣の決定ですので、そこは間 違いなく御理解いただきたいと思っております。部会として、いいのではないかという意 見をまとめたという理解です。また、部会の審議内容、資料等については守秘義務等や審 議の中立性、公平性について十分御留意いただく必要がありますので、また再度確認させ ていただきます。薬事分科会は、この後、パブコメを行いまして、来月に開催できるよう に日程調整をさせていただくこととしております。 ○吉田部会長 そこでこの審議報告書を揉んで、それから上に上げてということですか。 ○審査管理課長 審議報告書とパブコメの意見を、二つ併せて分科会に上げるということ になります。 ○吉田部会長 分かりました。2時間もオーバーしまして、本当に長い間ありがとうござ いました。お蔭さまで何とか結論らしきところまで辿り着くことができました。本当にご 苦労様でした。今日の議題につきましてマスコミ等の取材があるかもしれませんが、この 次第に関しましては私どもの方でマスコミを対象にブリーフィングをする予定ですので、 くれぐれも個別の対応をしていただかないようにお願いいたします。 ( 了 ) 連絡先:医薬食品局 審査管理課 課長補佐 中山(内線 2746)