エビデンステーブル（カルシウムと骨粗鬆症(1)）
○観察研究
| 研究 | 計画 | 対象 | 投与方法と投与期間 | 結果 | コメント |
| Andonら 1991 |
横断研究 | １３１名の健康な閉経後白人女性（64.7±7.6歳）。 | 食物摂取頻度調査によるカルシウム摂取量の把握 | 骨密度測定により、体重と摂取カルシウムの間に有意差（＋） 606mg/日未満の摂取では明らかに密度低下（＋） 全被験者の平均カルシウム摂取量は606±302mgである。この平均摂取量より摂取量の少ない被験者の腰椎骨密度は平均摂取量より多い被験者に比べ有意に低い。さらに、骨密度は体重とカルシウム摂取量との有意な相関が認められた。 |
食物摂取頻度調査は、カルシウム摂取量の把握には信頼性が低い |
| Chan 1991 |
横断研究 | １６４名の健康な白人児童、うち男児：８８名、女児７６名である（２〜１6歳）。 | 2度の2日間の食事調査から習慣的な栄養素等摂取量を把握 | 多変量解析により、カルシウム摂取と小児の骨形成との関係が証明 一日1,000mg以上のカルシウムを摂取する子供はそれより摂取量少ない子供に比べとう骨の骨塩量が高い。 |
カルシウム摂取量を把握するには手法がやや弱い |
| Sentipalら 1991 |
横断研究 | ４９名の健康な白人青年女性 （８〜１８才） |
4日間の食事調査によるカルシウム摂取量の把握 3日間の活動記録による平均エネルギー消費量の把握 第1−第４腰椎の骨密度は二重エックス線吸収法により測定した |
81%分散で、骨密度と標準化死亡比、年齢、カルシウム摂取の相関が認められた。 重回帰分析により、81%の腰椎骨密度の分散は成熟年齢、暦年齢およびカルシウム摂取量により説明できる、またこれらの値は、骨密度を予測する有力的な変数である。 |
カルシウム摂取によって最大骨密度を高めることができる |
| Wheadonら 1991 |
症例対照研究（後ろ向き研究） | II型骨粗鬆症を有する腰椎骨折の女性患者１５名、平均６６±１０才 健常人１６名、平均６５±９才 骨折既往歴のある高齢者15名とその同年齢の対照者16名、および50名の中年女性 |
大腿骨頸部骨折の有無で2群に分け、ラクトース耐性、カルシウム摂取量を比較 食物摂取頻度調査によるカルシウム摂取量の把握 経口ラクトース耐性テスト |
ラクトース吸収障害が、対象総数３１例中１９例に、骨折群の６０％に認められた。摂取カルシウム量は両群で有意差が認められなかった。 ラクトース吸収不全（乳糖不耐症）の罹患率は、骨折既往歴のある高齢者と同年齢の対照者と同じである。しかし、高齢者の発症率は中年女性より有意に高かった。高齢者において高いラクトース吸収不全の罹患率はII型骨粗鬆症を悪化するリスクファクタである可能性がある。 |
II型：老人性骨粗鬆症 乳糖不耐性とカルシウム摂取量の関係が明確にされていない |
○介入研究
| 研究 | 計画 | 対象 | 投与方法と投与期間 | 結果 | コメント |
| Eldersら 1991 |
前向き無作為割付臨床試験 | ２９５名の閉経期（更年期）白人女性 （４６〜５５才） |
カルシウム発泡錠剤を２年間服用。０、１０００、２０００ｍｇの３群で比較。 対照群とカルシウム摂取群（1000ｍｇと2000ｍｇ/日の2群） |
コントロール群と比較し、１０００・２０００ｍｇ服用群では腰椎の骨量減少の抑制効果が認められた。 カルシウム摂取群の腰椎骨量の減少は対照群より有意に低く、また高回転の骨代謝も抑えられた。しかし、この骨量減少に対する抑制効果は介入1年後に顕著にみられ、2年後には示されなかった。 |
腰椎骨量減少抑制は、骨代謝量の減少によるものと思われる。 |
| Princeら 1991 |
二重盲検無作為化比較試験 | 低骨密度（前腕骨）の１２０名の閉経後白人女性（５６±４歳） 正常骨密度の４２名の白人女性（５５±３歳） |
２年間の介入結果を３群（運動のみ：41名、運動＋カルシウム：39名、運動＋女性ホルモン）で比較 | 運動＋女性ホルモン群がもっとも有意に骨密度の増加が認められた。 運動単独より運動+カルシウムの骨量減少に対する抑制効果が大きい。さらに運動+女性ホルモンの効果がより顕著であるが、副作用も多く引き起こす。 |
女性ホルモンの副作用に注意すべきである。 |
| Tilyardら 1992 |
前向き多施設単盲検無作為化比較試験 | 椎骨の圧迫骨折を有する６２２名の閉経後白人女性 （５０〜７９才） |
カルシトリオール群：３１４名 カルシウム群（1g/日）：３０８名 ３年間服用し比較 |
カルシウム群はカルシトリオール群に比較し、椎骨の骨折頻度が高かった。２群の差は２年目から有意になった。 ベースライン時における骨折回数が5回以下の女性に限定した場合はカルシトリオールはカルシウムに比べて新たな骨折の発生を有意に抑制した。 |
服薬コンプライアンスが測定されていない。31％の女性が脱落している。カルシウム単独では骨折の予防にならない。 |
| Dibba Bら、2000 | 二重盲検無作為化比較試験 | ガンビア在住の子供160名（男児80名、女児80名、年齢8.3〜11.9才） | 12か月間に渡り、カルシウムを1日1000mg、週5日間摂取する群と、プラセボ群における骨量、骨密度を比較 | カルシウム摂取群における、身長及び体重で調整した尺骨中部の骨量 (3.0±1.4%; P = 0.034)、密度 (4.5± 0.9%; P </= 0.0001)、橈骨遠位端の骨量 (8. 4± 3.2%; P = 0.009)、密度 (7.0 ±2.7%; P = 0.011)は有意に高かった。オステオカルシン濃度はカルシウム摂取群が低かった(-21.9 ± 6.5%; P = 0.001)。 | カルシウム摂取量の増加により、骨ミネラル量の増加が認められた。長期的な効果については更なる研究が必要である。 |
| Cadogan Jら、1997 | 無作為化比較試験 | 82人の白人女児（12.2±0.3才） | 18か月間にわたり568mlの普通牛乳あるいは低脂肪乳を摂取 | 介入群の牛乳摂取量は平均300 ml増加し、対照群と比較して骨密度 (9.6% v 8.5%, P = 0.017) 、骨量 (27.0% v 24.1%, P = 0.009)が有意に増加した。骨代謝には影響が見られなかったが、血清インスリン様成長因子(IGF-I)濃度は介入群で有意に上昇した(35% v 25%, P = 0.02)。 | 牛乳摂取量の増加によって、思春期女児の骨ミネラル量が増加したことは、最大骨量の増加に好ましい影響を及ぼすだろう。 |
○エビデンステーブル（カルシウムと骨粗鬆症(2)）
○メタ分析、系統的レビュー
| 文献 | デザイン | 対象 | 方法 | 結果指標 | 結果 | コメント |
| Welten DCら、1995 | メタ分析 | 若年および中年層（18〜50才）の閉経前女性と男性 | 1966〜1994年の間に発表され、条件を満たす33研究（27研究が横断研究（18〜50歳迄の閉経前女性と男性であり24の研究は女性、3つの研究は男性を対象）、2研究が追跡研究(18〜50歳迄の閉経前女性)、4研究が介入研究(18〜50歳迄の閉経前女性)）を統合 | カルシウム摂取量と骨密度 | 閉経前女性については有意な相関係数を示した単相関係数は有意であった（r=0.13,95%CI=0.09-0.16)。研究の信頼度によって重み付けした偏相関も有意であった(r=0.08,95%CI=0.05-0.12)。介入試験は閉経前女性は、〜1,000g/日のカルシウムの補助により尺骨を除く全ての測定部位において年間1パーセントの骨量損失を防げる。 | 男性に関しては研究数が少ないため結論付けることは出来ない。現在の推奨量800mg/日が少ないと結論付けるためには質の高い長期試験が必要である。既刊の文献のデータは、閉経前女性においてカルシウム摂取量と骨塩量（骨密度）の正の相関を示すという事実を発表している。この関係は種々の研究計画に亘って一定であり、その結果は質の高い方法論を持った研究に基づいている。 |
| Cumming RGら、1997 | 系統的レビュー | 閉経後女性（57〜84才） | 1966〜1997年に発表され、一般集団(18研究)、入院患者 (8研究)、退職者もしくは高齢者福祉施設 (5研究)、脊椎骨折患者 (3研究)、健常人ボランティア(3研究)を対象とした無作為化比較試験、非ランダム化比較試験、観察研究（コホート研究、症例対照研究）：地域相関研究は除外した | カルシウム摂取量と骨折発生率 | カルシウム摂取量300mg/日の増加に伴う大腿骨頚部骨折のオッズ比は0.96 (95% CI: 0.93,0.99) 、1000 mg/日では0.88 (95% CI: 0.80-0.97)であった。 | 骨折の発生率を結果指標とした大規模な無作為化比較試験が必要である。 |
| 佐々木敏、2002 | 系統的レビュー | 特定せず | 条件を満たす9研究（7研究がコホート研究、2研究がコホート内症例対照研究） | カルシウム摂取量と骨折発生率 | 1988年に発表された1研究のみ負の関連を認め、有意ではないものの負の関連が示されたのが2研究であった。他の研究（特に質の高い近年の研究）は両者の間に一定の関連を認めなかった。 | カルシウム摂取量と骨密度の間に正の関連が見られることは断面研究では明らかにされているものの、コホート研究の結果はこれを支持しない。 |
| Shea Bら、2004 | 系統的レビュー（The Cochrane Database of Systematic Reviews） | 閉経後女性 | 2001年までに発表され、1年以上追跡した無作為化比較試験（15研究） | カルシウム摂取量と骨密度、骨折発生率 | 2年以上のカルシウム摂取群におけるベースラインからの変化率は、全骨量で2.05％（95％CI 0.24-3.86）、腰椎で 1.66% (95% CI 0.92-2.39) 、大腿骨で1.60% (95% CI 0.78-2.41)、橈骨遠位端で1.91% (95% CI 0.33 to 3.50)であった。脊椎骨折の相対危険度は0.79 (95% CI 0.54 to 1.09)、他の部位の骨折における相対危険度は0.86 (95% CI 0.43 to 1.72)であった。 | カルシウム単独の補給は骨密度に対して弱い好影響をもたらす。脊椎骨折を予防する傾向も示されたが、それ以外の部位における骨折に対する影響は明らかではない。 |
エビデンステーブル（葉酸と神経管閉鎖障害）
○観察研究
| 研究 | 計画 | 対象 | 投与方法と投与期間 | 結果 | コメント |
| Mulinareら １９８８ |
症例対照研究 アトランタ都市部 |
ＮＴＤを有する乳児と正常な乳児 NTD児の妊娠歴のない妊婦 |
総合ビタミンサプリメント ０−０．８mg葉酸を含有 少なくとも妊娠１ヶ月以上前から妊娠３ヶ月まで |
サプリメントを摂取した場合NTDの発症は２４例、摂取しなかった場合は１５７例 サプリメントを摂取した場合の正常児４０５例、摂取しなかった場合は正常児は１０７５例 |
サプリ摂取の場合のNTDの相対危険率 0.40 (95% 信頼区間, 0.25- 0.63) |
| Bowel、 Stanley １９８９ |
症例対照研究 オーストラリア西部 |
二分脊椎児と正常児 NTD児の妊娠歴のない妊婦 |
食事の葉酸と総合ビタミン 少なくとも妊娠１ヶ月以上前から妊娠３ヶ月まで |
NTD児７７例を正常児７７例、他の先天異常を有する児77例と比較 葉酸サプリ摂取によるリスクの低減は有意ではなかった。 |
|
| Millsら １９８９ |
症例対照研究 カリフォルニア、イリノイ |
ＮＴＤ児と正常児 ＮＴＤ児の妊娠歴のない妊婦 |
食事に総合ビタミンと葉酸０．８mg以上含有のサプリメントを追加 少なくとも妊娠１ヶ月以上前から妊娠３ヶ月まで |
ＮＴＤの症例でサプリメント摂取が８９例、無しが２１４例 正常例でサプリメント摂取が９０例、無しが１９６例 オッズ比＝０．９１ 有意差なし |
|
| Milunskyら、 １９８９ |
前向きコホート研究 ニューイングランド |
NTD児と正常児 NTD児の妊娠歴のない妊婦 |
食事に総合ビタミンと葉酸０．１mg含有のサプリメントを追加 少なくとも妊娠１ヶ月以上前から妊娠３ヶ月まで |
22,776 例中 49 例にNTDがみられた。受胎前後にマルチビタミンをとらなかった者におけるNTDは3.5 /1000人、妊娠の最初の6週にとったものでは0.9/ 1000人 (オッズ比, 0.27; 95% 信頼区間 0.12-0.59 ). | |
| Werlerら、 １９９３ |
症例対照研究 ボストン、フィラデルフィア、トロント |
NTD初発例436名と他の奇形を有する対照群2615例 | 多くが葉酸０．４mgを含む総合ビタミンを毎日使用 最終月経の２８日前から２８日後までの間 |
葉酸を含むマルチビタミンの毎日摂取で相対危険率 0.4 (９５％信頼区間0.2 -0.6). | |
| Shawら、 １９９５ |
症例対照研究 カリフォルニア |
NTD児548名と正常児540例 母親と対照例の母親 |
妊娠３ヶ月前に葉酸を含むビタミンを摂取 | 受胎前3ヶ月に葉酸を含むビタミン剤の摂取でオッズ比 = 0.65; 95% 信頼区間=0.45-0.94. |
○介入研究
| 研究 | 計画 | 対象 | 投与方法と投与期間 | 結果 | コメント |
| Laurenceら、 １９８１ |
無作為割付介入研究 ウェールズ |
以前にNTDの既往歴のある妊婦 | 葉酸４mg又は偽薬 少なくとも妊娠１ヶ月以上前から妊娠３ヶ月まで |
NTDは葉酸摂取６０例中２例、 偽薬では５１例中４例 リスク比＝０．４ 有意差なし |
|
| Waldら、 １９９１ |
無作為割付介入研究 共同研究 英国、ハンガリー |
以前にNTDの既往歴のある妊婦 | 葉酸４mg又は偽薬 少なくとも妊娠１ヶ月以上前から妊娠３ヶ月まで |
NTDは葉酸摂取５９３例中６例、 偽薬では６０２例中２１例 リスク比＝０．２５ ｐ＜０．０５ |
|
| Kirkeら、 １９９２ |
無作為割付介入研究 共同研究 アイルランド |
以前にNTDの既往歴のある妊婦 | ０．３６mgの葉酸のサプリメント 総合ビタミンを摂取又は摂取なし 妊娠１ヶ月以上前から妊娠３ヶ月まで |
NTDは葉酸摂取１７２例の児／胎児中０例 NTDは葉酸を摂取しなかった８９例の児／胎児中１例 不確定な予防効果 有意差なし |
|
| Smithellら、 １９８３ |
介入研究 共同研究 英国 |
以前にNTDの既往歴のある妊婦 | ０．３６mgの葉酸のサプリメントと総合ビタミン 妊娠１ヶ月以上前から妊娠３ヶ月まで |
NTDは葉酸摂取の場合４５４例中３例 NTDは葉酸を摂取しなかった場合５１９例中２４例 リスク比＝０．１４ ｐ＜０．０５ |
|
| Vergelら、 １９９０ |
介入研究 キューバ |
以前にNTDの既往歴のある妊婦 | ５mgの葉酸のサプリメント 妊娠１ヶ月以上前から妊娠３ヶ月まで |
NTDは葉酸摂取の場合８１例中０例 NTDは葉酸を摂取しなかった場合１１４例中４例 不確定な予防効果 有意差なし |
|
| Czeizel、 Duaz １９９２ |
無作為割付介入研究 ハンガリー |
妊娠を計画している女性 | 毎日０．８mgの葉酸のサプリメントと総合ビタミン 少なくとも妊娠１ヶ月以上前から２回目の生理予定日まで |
NTDは葉酸摂取の場合２１０４例中０例 NTDは葉酸を摂取しなかった場合２０５２例中６例 リスク比＝０．０ ｐ＜０．０２９ |
|
| Robertら、 １９９９ |
介入研究 中国北部 |
妊娠を計画している女性 | ０．４mgの葉酸の錠剤 妊娠３ヶ月前まで毎日服用 |
NTDは葉酸摂取の場合１８５９１例中２５例 NTDは葉酸を摂取しなかった場合１３３６９例中８７例 |
|
| Robertら、 １９９９ |
介入研究 中国南部 |
妊娠を計画している女性 | ０．４mgの葉酸の錠剤 妊娠３ヶ月前まで毎日服用 |
ＮＴＤは葉酸摂取の場合１１５５１例中７７例 ＮＴＤは葉酸を摂取しなかった場合１０４３２０中８６例 |
|
| 服用したものについて妊娠以前の摂取の有無別 | ＮＴＤは有りの場合５８６３８例中３４例 ＮＴＤは無しの場合２８２６５例中２８例 |
○メタアナリシス
| 研究 | 計画 | 対象 | 投与方法と投与期間 | 結果 | コメント |
| Lumleyら、２００１ | 受胎前後の葉酸投与と胎児の神経管閉鎖障害発症に関するランダム化比較対照試験のレビュー | Czeizelらの研究(１-１５)、Kirkeら(上記観察研究）、Laurenceら（１６、17),MRCグループ(１８、１９）、Watsonら(２０、２１)の研究。合計４つの研究から得られた６４２５名の妊婦が対象。 | 受胎前から妊娠８-１２週まで、葉酸を１日０．３６mg-０．４ｍｇ投与された。 | 受胎前後の葉酸投与によって神経管閉鎖障害リスクは７２%低下。(相対危険率０．２８、９５％信頼区間０．１３-０．５８) | 葉酸投与による副作用は確認されていない。 |
○メタアナリシス使用文献
| 1 | Czeizel | Br J Obstet Gynaecol. 1996 Jun;103(6):569-73. | PMID: 8645651 |
| 2 | Czeizel | Lancet. 1995 Apr 8;345(8954):932. | PMID: 7707844 |
| 3 | Czeizel | Curr Opin Obstet Gynecol. 1995 Apr;7(2):88-94. Review. | PMID: 7787128 |
| 4 | Czeizel | Arch Gynecol Obstet. 1995;256(3):115-23. | PMID: 7574903 |
| 5 | Czeizel | N Engl J Med. 1994 Jun 9;330(23):1687-8. | PMID: 8177283 |
| 6 | Czeizel | Acta Genet Med Gemellol (Roma). 1994;43(3-4):175-84. | PMID: 8588492 |
| 7 | Czeizel | Arch Gynecol Obstet. 1994;255(3):131-9. | PMID: 7979565 |
| 8 | Czeizel | BMJ. 1993 Jun 19;306(6893):1645-8. | PMID: 8324432 |
| 9 | Czeizel | Ann N Y Acad Sci. 1993 Mar 15;678:266-75. | PMID: 8257482 |
| 10 | Czeizel | N Engl J Med. 1992 Dec 24;327(26):1832-5. | PMID: 1307234 |
| 11 | Czeizel | Arch Gynecol Obstet. 1992;251(4):181-5. | PMID: 1503509 |
| 12 | Czeizel | Lancet. 1984 Jul 7;2(8393):40. | PMID: 6145954 |
| 13 | Czeizel | Orv Hetil. 1994; 135: 2313-2317 | |
| 14 | Czeizel | JAMA. 1989;262:1634 | |
| 15 | Czeizel | Orv Hetil. 1996;137: 2401-2405 | |
| 16 | Laurence | Prog Clin Biol Res. 1985;163B:383-8. | PMID: 3885240 |
| 17 | Laurence | Prevention of Spina Bifida and Other Neural Tube Defects. In Dobbing J(ed), London:Academic press, 1983 | http://www.amazon.com/exec/obidos/ASIN/0122188608/privacydigest-209-20/103-0077069-8551860 |
| 18 | MRC | Lancet. 1991 Jul 20;338(8760):131-7. | PMID: 1677062 |
| 19 | MRC | Lancet. 1999 Jan 23;353(9149):291-2. | PMID: 9929025 |
| 20 | Watson | Health Expect. 2002 Mar;5(1):38-46. | PMID: 11906540 |
| 21 | Watson | Health Expect. 1999 Dec;2(4):255-265. | PMID: 11281902 |