| ○ |
通則の記載を整備する必要がある。（他、同様の意見２件）
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| ○ |
「生物学的製剤基準各条医薬品中、ロットを構成する血液製剤については、医薬品各条で規定する製造工程のいずれかで無菌試験及び発熱試験を行わなければならない。また、ロットを構成しない血液製剤の場合は、医薬品各条に規定する方法で抽出した製品について無菌試験を行わなければならない。」は本来生物生物学的製剤基準の医薬品各条に関する注意であるため、通則からは削除するべきではないか。（他、同様の意見１件）
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| ○ |
「本基準に規定する方法に代わる方法で、それが規定の方法と同等又はそれ以上の場合は、その方法を用いることができる。ただし、その場合にあっては、薬事法に基づく、承認の際に規定するものとする。」については、現行の試験方法に代わる方法が確立された場合でも、承認に規定されないと採用できないのでは最新の科学技術の進歩に会わせることが困難となるのではないか。（他、同様の意見３件）
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| ○ |
I 輸血用血液製剤総則及びII 血漿分画製剤総則の1 において、供血者の安全性を確保する目的で、問診のみならず、採血を行うための適切な全身状態を有することを保証するための基準（例えば、Performance status, 血圧、脈拍など）に関する検査の規定が必要と考える。その他、悪性腫瘍などの既往や現有などに関する規定も必要と考える。
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| ○ |
I 輸血用血液製剤総則及びII 血漿分画製剤総則の5 において、感染症の可能性が示された輸血用血液製剤の廃棄の手順に関する記載、及び本人への通知に関する規定が必要であると考える。
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| ○ |
I 輸血用血液製剤総則の6 において、血液型については、ABO式、Rh式のみにとどまらず、その他の血液型を含めた詳細な検索を行うこと、及びそれらを規定する必要があるのではないか? 又、患者あるいは提供者がABO式以外の血液型に対する抗体（不規則抗体）を保有している場合があるため、これらの検査に関する規定も必要ではないか?
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| ○ |
I 輸血用血液製剤総則の7(1) 及びII 血漿分画製剤総則の6(1)において、原材料を採血した採血所名だけでなく、採血担当者名も記載する必要があるのではないか。
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| ○ |
血漿分画製剤総則２の（２）の成分採血の方法の「血液成分採血装置」を「用手法又は血液成分採血装置」に改めるべきではないか。（他、同様の意見１件）
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| ○ |
血漿分画製剤総則６の原材料及び原血漿の記録については、「原血漿の作成」を「原血漿の製造」にするべきではないか。また、「供血者の検診に係る記録（診療録等）」を追加するべきではないか。（他、同様の意見１件）
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| ○ |
「・・・記録が整備され、別に定める期間、保管されなければならない。」により原材料、原血漿の記録等が規定されているが、それぞれの製造業者が保管することでよいかを確認したい。また、保管期間は、5頁 3記録の保管及び管理について(9)の期間に準じるのか確認したい。
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| ○ |
人細胞組織製品原材料基準「２」（２）において、「採取された当該細胞又は組織について、必要に応じて感染症に関する最新の知見に照らして適切な検査が行われ、…」とされているが、本項の本文は採取時に講じる措置を規定していることと考える。細胞又は組織を使用した製品では、安全性試験、治験等の実施期間を経て承認申請されるため、細胞又は組織の採取から申請までに少なくとも３〜5年は要すると考えられる。従って、承認取得までには、採取時から5年以上が経過することとなる。感染症の知見や試験方法の発展を考えると、最新の知見が採取時と承認取得時では、大きく乖離する場合がある。一方、感染症のリスクに関しては、ドナースクリーニング、採取、細胞の試験、動物由来材料や製造工程における汚染防止等を検証し、製造工程から最終製品が製造されるまでの全体で担保されるべきである。特に、感染性因子の不活化／除去が困難な生きている細胞組織製品に関してこの方針が重要と考える。 以上のことから、過去に実施した特定時点における試験方法が、審査時点における最新のものでないことの理由のみにより一律に却下されることがないようにしていただきたい。 従って、「採取された当該細胞又は組織について、必要に応じて感染症に関する適切な検査が行われ、…」を提案します。
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| ○ |
I 人細胞組織製品原料基準の3 において、ドナーの安全性を確保する目的で、感染症リスクに関する調査のみならず、細胞や組織を採取するのに適切な全身状態を有することを保証するための基準（例えば、Performance status, 血圧、脈拍など）に関する検査の規定が必要と考える。
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| ○ |
人細胞組織製品原材料基準「３」の本文にて、「ドナーは、次のいずれにも該当し、人細胞組織製品の原料又は材料となる細胞又は組織を提供する適格性を有するものでなければならない。」とされているが、ドナーは、その年齢およびスクリーニング項目により、より適切なスクリーニング方法も勘案すべきと考える。具体的には、ドナーが胎児や早期新生児（生後7日程度）の場合、ドナー本人自身へのスクリーニングでは、問診は不可能であり、血清学的試験では、血液中のウィルス量、抗体量が不十分で正確なる検査は困難である。この年齢の胎児や新生児では、感染は、胎児期及び周産期における垂直感染であり、母親のスクリーニングを実施する方が、科学的な結果が得られると考える。また、倫理面を配慮する意味でもドナー自身より、妥当と考えられる。 従って、 「ドナー（胎児又は新生児の場合はその母親を考慮すること）は、次のいずれにも該当し、人細胞組織製品の原料又は材料となる細胞又は組織を提供する適格性を有するものでなければならない。」を提案します。
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| ○ |
人細胞組織製品原材料基準「３」（２）において、「検査項目及び検査方法が感染症等に関する最新の知見に照らして適切なものであること。」とされているが、人細胞組織製品原材料基準「２」と同様に、実際上は採取時における最新の知見に基づき検査することより、「検査項目及び検査方法が感染症等に関する知見に照らして適切なものであること。」を提案します。
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| ○ |
人細胞組織製品原材料基準「３」（３）に規定する検査項目及び検査方法等に応じた再検査の必要性は、そのドナーの特殊性を勘案すべきであると考える。即ち、(1)全てのドナーを一律に再検査することは合理性がないと思われる。具体的には、死体から細胞・組織の提供を受けて製造する場合、その細胞・組織の一部を保存しておき、後日検査することの意義は低いと考えられる。(2)ドナーから得た細胞及び組織からごく一部工程を進めることによってウィルス等の試験がより高感度におこなえる場合がある。このことは、人由来原材料基準「２」及び動物由来原材料基準「３」に記載されている。(3)輸血用血液製剤総則、血漿分画製剤総則、動物細胞組織製品原材料基準等では、再検査を規定していないにもかかわらず、人細胞組織製品原材料基準でのみ一律に規定することは、規制上の整合性が保たれず、その設定根拠に合理性がない。以上のことから、人細胞組織製品原材料基準「３」（３）に、「検査項目及び検査方法等に応じた再検査はウィンドウピリオドを勘案して適切な方法及び時期に実施すること。ただし、ドナーから採取された細胞又は組織に対してごく一部工程を進めることによってウィルス等の試験がより高感度におこなえる場合はこの限りではない」を提案します。
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| ○ |
I 人細胞組織製品原料基準の5において、ドナースクリーニングで感染症に罹患していることが明らかになった場合などの対応法の規定及び説明が必要と考える。
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| ○ |
I 人細胞組織製品原料基準の6(2)において、代諾者とドナーの間に利害関係が存在しないことの明記が必要と考える。
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| ○ |
I 人細胞組織製品原料基準の6(4)において、「倫理委員会」という用語が用いられているが、医療機関には、施設内に治験審査委員会のみを持つ施設と、施設内の倫理委員会のみの施設、又、両者を併せ持つ施設が存在する。治験審査委員会（IRB ; Institutional Review Board）は、主に米国で行われているもので、施設内審査委員会を起源としており、現在は施設内であることは必須条件ではないとされている。一方、独立倫理委員会（IEC ; Independent Ethics Committee）は、欧州で行われているもので、施設内の他に地域的、国単位又は複数国に跨るものも含む。両者は語源が異なるものの、日本国内での適応に関しては、被験者の人権、安全及び福祉の保護を第一義として審査の対象となる研究や医療行為が倫理的・科学的に妥当であるか、当該施設で実施することが適切であるかを審査するという点では本質的な違いはないため、「倫理委員会、治験審査委員会、臨床試験審査委員会又はそれに準じたもの」」という記載に改めても良いのではないか。尚、この委員会の業務及び役割に関しては、以下のように定義すべきと考える。
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| ○ |
ドナーの健康状態のスクリーニングや、説明と同意に関する規定において、同種造血幹細胞源としても重要な臍帯血が考慮されていない点が問題であると感じる。
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| ○ |
I 人細胞組織製品原料基準の10(1)において、当該細胞又は組織を採取した医療施設だけでなく、採取担当者名も記載する必要があるのではないか。
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| ○ |
II 人尿由来原材料基準の3において、医薬品あるいは医療用具の製造工程のどの段階まで感染リスクにさらされていたのかという安全性確保の観点から、原材料自体に感染を認め、製造工程で不活化あるいは除去したのか、あるいはもともと感染を認めなかったのかに関する記録方法の規定が必要ではないか。
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| ○ |
人由来製品原料総則のII．人尿由来原材料基準の２．及び３．の記載内容について、どの段階でどのような検査をすることを求めているのか分かり難い。２．の「原材料として用いられる尿」はというのが、「ドナー毎の尿」を指すのか「ドナー毎の尿又は複数のドナーから集められたプール尿の総称」を指すのかにより内容が異なる解釈ができる。実際の規制の本質的意義内容は、「病原微生物等による感染症に関してはドナー個別又はプール尿の何れかの段階で汚染されていないことを確認する。」「ウイルスについてはプール尿又はその前後の適切な段階でウイルス否定試験を行う。」ことと思われるので、この内容が明らかになるように当該部分の表現を修正して頂きたい。
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| ○ |
人由来製品原料総則のIII．人由来原材料基準の２．に「血清」の記載があるが、ここで「血清」の記載は不適当と思われる。この血清がヒトの血清であれば１．の定義の「尿及び血液以外のヒト由来原料」に反することになるし、動物の血清であれば、「動物由来原料基準の３．」で記載すべき内容になる。何れにしろここで「血清」の記載は不要と思われるので、削除して頂きたい。（他、同様の意見１件）
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| ○ |
「ただし、人由来のセル・バンクによる原材料であって、本基準の公布の際現に構築され、かつ、品質及び安全性確保の観点から次項と同等以上である妥当性を薬事法に基づく承認において規定するものにあっては、本項の規定を除外する。」としているが、下線部の語句の定義を明確化が必要と考える。定義の例とその理由を挙げる。１）「セル・バンクによる原材料」とは、細胞培養により生産される製品生産ための出発基材となるバンク化した細胞及びバンク化した細胞から抽出された成分をいう。 ２）「本基準の公布の際現に構築され」とは、本基準が公布された時点で、培養した細胞の安全性や適格性の試験が終了して、セル・バンクの確立が完了しているものをいう。（他、同様の意見１件）
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| ○ |
人由来原材料基準「２」 動物由来原材料基準「３」と類似の基準であるにもかかわらず、両者の整合性がとれていないと思われる箇所があるため、修正をご検討いただきたい。具体的には、人由来原材料基準「２」を下記のように提案します。 「ヒトに対して感染性や病原性を示す可能性のあるウイルスを否定するために、細胞株及び血清を用いて培養を行う場合はその血清に対して、ウイルスを検出する必要な試験を行うこと。特性解析された人由来のセル・バンクを出発基材とした細胞培養により生産される製品については、ヒトに対して感染性や病原性を示す可能性のあるウイルスを否定するために、細胞株や培養終了後の細胞については、ウイルスを検出する必要な試験を一度は行うこと。さらに、未加工又は未精製バルクの段階において、適切にウイルス試験を実施すること。ただし、ごく一部工程を進めることによってウイルスを検出する試験がより高感度に行える場合にはこの限りではない。本試験において、外来性ウイルスが検出された場合には、原則として、製品を製造するために用いてはならない。」
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| ○ |
人由来原材料基準「３」「細胞・組織を利用して得られた原材料等について、製造工程において、細菌、真菌、ウィルス等を不活化又は除去する処理を行うこと。」とされているが、製品製造中に、又は、最終製品に生きた人細胞や組織が存在することが、製品の機能を担保すると考えられるものがある。このような製品については、製品の不活化／除去処理を実施することが不可能である場合や、また、原材料の活性を維持するために不活化／除去処理を実施することが不可能な場合も考えられる。これらのような場合に、適切な細菌・真菌・ウィルス否定試験を実施し、感染のリスクを検証する方法を視野に入れる必要があると考える。原則的に不活化又は除去は必要であると考えられるが、製品の特徴を考慮にいれ、一律の規定を適用することは実状に則さないと考える。 従って、「細胞・組織を利用して得られた原材料等について、製造工程において、細菌、真菌、ウィルス等を不活化又は除去する処理を行うこと。細菌、真菌、ウィルス等の不活化又は除去する処理を行うことが、その原材料の特性を失わせるるため困難な場合は、その原材料からのヒトに対する感染性や病原性を示す可能性のあるウイルスを否定するために、その原材料に関して、ウイルスを検出する必要な試験を一度は行うこと。」を提案します。
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| ○ |
動物由来製品原材料総則のI．反芻動物由来原材料基準の第1項に対象除外の但し書きとして「ただし、脂肪酸、グリセリン、脂肪酸エステル、アミノ酸、（オリゴ）ペプチドその他高温及び高アルカリ処理により製するものを除く」としているが、これらのものは、平成１３年１０月２日医薬発第１０６９号医薬局長通知による取扱いと趣旨が同じであるならば、第1項だけでなく反芻動物由来原材料基準全体の対象除外と考えられる。第2項以降についてもこれらのものが対象から除かれることを明らかにして頂きたい。（他、同様の意見９件）
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| ○ |
「動物由来製品原材料総則」でI-2の反芻動物に由来する原材料において『乳由来成分』と『乳由来物』の違いがわかりません。（他、同様の意見２件）
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| ○ |
反芻動物に由来する・・・・・原産国は次に掲げる国以外の国であってはならない。とあり、使用可能な国としてアルゼンチンから米国まで２３カ国が記載してあり、それら以外のリスク不明国などについては使用は出来ないと解釈されるが、(1)しかし、現在は平成13年10月2日付け医薬発第1069号通知2.（1）(2)の条件を満たした場合，並びに平成１３年１２月３日付の事務連絡・ウシ等由来物を原料として製造される医薬品、医療用具等の品質及び安全確保の強化についてのＱ＆Ａについて（その３）のＱ６に例として示される文書に該当するものにより安全確認が出来れば使用できるとして運用が行われており、それに従い一部変更申請を行い当該原料を使用している。従って上記運用が可能であることを解釈できる記載に変更して頂きたい。もし、これが認められないと、先に上述書類を添付し一部変更し使用している中国産やロシア産などのリスク不明国の生薬の使用が出来なくなってしまう。（他、同様の意見５件）
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| ○ |
動物由来製品原材料総則のI．反芻動物由来原材料基準の第3項（２）で「原材料の採取日又はと畜日」の記録が求められているが、牛乳に由来する原材料のように、複数の採取日の原材料が混合されているものや複数の個体に由来するものがあり、これらについては動物個体の採取日、と畜日の遡及が困難な場合がある。このような場合、採取日やと畜日を特定するよりどのような施設でどのような方法により採取（又はと畜）されたかの情報の方がむしろ有益と思われる。こういった点をご考慮頂き、当該部分を「採取又はと畜に関する適切な記録」に修正して頂きたい。（他、同様の意見１０件）
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| ○ |
動物細胞組織製品原材料基準の２項（５）ドナー動物の飼育管理が封じ込めの設備となっているが、飼育室に開放性の窓がある場合、防虫網をつける等により、感染症等の伝播を防止することで、封じ込め設備として認めて頂きたい。（他、同様の意見１件）
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| ○ |
動物細胞組織製品原材料基準の２項（５）ドナー動物の飼育管理が封じ込めの設備となっているが、バイオセーフティー上の構造設備ではなく、感染病等の伝播を防止するため、動物の逃亡防止、廃棄物の処理、排水の処理などが適切に実施できえる設備と考えてよいか。
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| ○ |
II 動物細胞組織製品原料基準の5(1)において、当該細胞又は組織を採取した施設だけでなく、採取担当者名も記載する必要があるのではないか。
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| ○ |
動物由来製品原材料総則III．動物由来原料基準１において、「動物由来原材料は健康な動物に由来する」とされているがこの部分の解釈について。（他、同様の意見７件）
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| ○ |
動物由来製品原材料総則のIII．動物由来原料基準について、以下のような原材料については、原材料から製造に用いる精製された原料までの過程が遠く一般に化学物質と同様に取り扱われているため、その由来となる動物の健康状態の確認や第6項で規定されている記録の保管・整備が困難である。これらのものは、無菌性及びウイルスの確認を行うまでもなく、細菌、ウイルスによる感染リスクが低いことは科学的に知られているため、動物由来原材料基準の第1項、第2項及び第6項の対象から除外するようにして頂きたい。
(1)多数の製造工程を経て製造され、通常の化学物質と同様に流通されるもの。具体的には、グリセリン、脂肪酸、脂肪酸誘導体（界面活性剤等）、ステロイド類、各種アミノ酸、合成ペプチド、ゼラチン、鶏卵由来物等がこれに相当するものと考えられる。これらのものは、化学物質と同定できるまでに精製されており、通常その製造過程で熱処理、化学処理等の処理が行われている。
(2)魚類、は虫類、昆虫類、みみずなどの体腔動物等に由来するもの。
これらの原材料は、通常健康な動物に由来することは確認できないが、ヒトとの共通のウイルス感染症のリスクは極めて低い。（他、同様の意見１０件）
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| ○ |
III．動物由来原料基準における動物とは経口・経皮投与の場合、ほ乳類及び鳥類という解釈か。（他、同様の意見３件）
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| ○ |
食品添加物公定書に収載されている動物由来原料については適用を除外して頂きたい。
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| ○ |
動物由来原原材料基準「３」前述のとおり、動物由来原材料基準「３」と人由来原料基準「２」の記載の整合性がとれていないと思われるため、人由来原材料基準「２」に準じ、動物由来原材料基準「３」は下記のように記載することを提案します。 「ヒトに対して感染性や病原性を示す可能性のあるウイルスを否定するために、細胞株及び血清を用いて培養を行う場合はその細胞株及び血清に対して、ウイルスを検出する必要な試験を行うこと。特性解析された動物（哺乳類、鳥類及び昆虫類）由来のセル・バンクを出発基材とした細胞培養により生産される製品については、ヒトに対して感染性や病原性を示す可能性のあるウイルスを否定するために、細胞株や培養終了後の細胞については、ウイルスを検出する必要な試験を一度は行うこと。さらに、未加工又は未精製バルクの段階において、適切にウイルス試験を実施すること。ただし、ごく一部工程を進めることによってウイルスを検出する試験がより高感度に行える場合にはこの限りではない。本試験において、外来性ウイルスが検出された場合には、原則として、製品を製造するために用いてはならない。」
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| ○ |
遺伝子組換え等で動物細胞のマスターセルバンクを樹立する場合、その樹立過程で宿主として使用される株化された動物細胞は、過去に樹立されたものや研究機関等で樹立されたものが多く、記録の遡及が困難なことが多い。通常これらを用いてマスターシードを樹立する過程では、クローニングなどの操作があり、元の細胞株で使用された培地成分は相当に希釈されその影響はきわめて低い。また、樹立されたセルバンク（マスターセルバンク・ワーキングセルバンク）の細胞株及びその製造工程は、ICHガイドライン（Q5A、Q5D）及び今回の生物由来原料基準の「○動物由来製品原材料総則のIII．動物由来原料基準 第3項」に則ってウイルス確認が行われる。従って、これらのセルバンク樹立時に使用した動物由来原材料に由来するウイルス感染リスクは極めて低いと考えられ、動物由来原材料基準の第1項、第2項及び第6項の対象から除外するようにして頂きたい。
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| ○ |
「生きた動物全体を出発基材として生産される製品については、第3項の規定を準用する他動物細胞組織製品原材料基準第2項を準用する。」と記載されている。「生きた動物全体を出発基材として生産される製品」とは具体的に何を指すのか明示願いたい。
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| ○ |
「細胞・組織又は体液を利用して得られた原材料等について、製造工程において、細菌、真菌、ウィルス等を不活化又は除去する処理を行うこと。」とされているが、原材料の特性を維持するために完全な不活化/除去処理を実施することが不可能なものや困難なものがあると考えられる（例．血清）。これらのような場合に、適切な細菌・真菌・ウィルス否定試験を実施し、感染のリスクを検証する方法を視野に入れる必要があると考える。原則的に不活化又は除去は必要であると考えられるが、原材料の特徴を考慮にいれ、一律の規定を適用することは実状に則さないと考えます。従って、「細胞・組織を利用して得られた原材料等について、製造工程において、細菌、真菌、ウィルス等を不活化又は除去する処理を行うこと。細菌、真菌、ウィルス等の不活化又は除去する処理を行うことが、その原材料の特性を失わせるるため困難な場合は、その原材料からのヒトに対する感染性や病原性を示す可能性のあるウイルスを否定するために、その原材料に関して、ウイルスを検出する必要な試験を一度は行うこと。」を提案します。
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| ○ |
動物由来製品原材料総則のIII．動物由来原料基準の第6項の記録の保管整備について、特に「(4)原材料を作製する作業の経過」などは、原材料メーカーの企業秘密に属する内容がも多く、製薬企業側で保管することは困難である。これら入手が困難な記録については、契約等の取り決めにより原材料メーカー側で保管されていることが担保されていればよいことを明らかにして頂きたい。
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| ○ |
「併せて、現行の生物学的製剤基準は、血液製剤総則を削り、ワクチン、抗毒素、血液製剤各条のみの基準とする。」と記載されているが、現行の生物学的製剤基準各条の中には血液製剤総則を引用している部分があるので、内容の整合を検討の上、現行の生物学的製剤基準を改正する必要がある。（他、同様の意見１件）
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| ○ |
記録の保管部分の整合性を取るべき。
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| ○ |
運用に当たってはQ&A等の通知を発出して頂きたい。（他、同様の意見４件）
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| ○ |
生物由来原料基準を遵守し、記録する主体は誰か。製剤製造業者なのか、原料製造業者なのか。（他、同様の意見１件）
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| ○ |
全体的に、本基準が「原材料の採取」と「汚染の予防」ということに主眼がおかれており、ドナーの人権や安全性に関する言及が乏しいように感じる。採取の個別事案に対し、各施設の倫理委員会(あるいは上記表現をするならば臨床試験審査委員会)が機能できるとは思えないため、問題の解決を倫理委員会に付託するのではなく、本基準の中で明確化する必要があると考える。 |