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医薬品・医療機器等安全性情報
Pharmaceuticals and Medical Devices
Safety Information No.218
目   次
  1. Cypherステントと塩酸チクロピジン製剤の市販後安全対策の結果について
  2. 医薬品による重篤な皮膚障害について
  3. 市販直後調査の対象品目一覧
この医薬品・医療機器等安全性情報は,厚生労働省において収集された副作用情報をもとに,医薬品・医療機器等のより安全な使用に役立てていただくために,医療関係者に対して情報提供されるものです。
平成17年(2005年)10月
厚生労働省医薬食品局

【情報の概要】
No. 医薬品等 対策 情報の概要
1 Cypherステントと塩酸チクロピジン製剤の市販後安全対策の結果について  
 
 Cypherステント及び塩酸チクロピジン製剤について,昨年,関連製造販売業者に対する安全対策の徹底や医薬関係者に対する適正使用推進を通知したところである。
 今回,Cypherステントの製造販売の開始からほぼ1年間を経過したことなどから,これまでに行われた安全対策に関する状況について紹介する。
2 医薬品による重篤な皮膚障害について     医薬品の副作用として皮膚障害が発現することはよく知られており,重篤なものとして,スティーブンス・ジョンソン症候群(皮膚粘膜眼症候群:Stevens-Johnson syndrome(SJS)),中毒性表皮壊死症(toxic epidermal necrolysis:TEN)がある。
 今回は,SJS,TENについて,平成17年9月30日までに報告された副作用報告の状況等について紹介する。
3 市販直後調査対象品目    平成17年10月1日現在,市販直後調査の対象品目一覧を紹介する。
(緊):緊急安全性情報の配布 (使):使用上の注意の改訂 (症):症例の紹介

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1.Cypherステントと塩酸チクロピジン製剤の市販後安全対策の結果について

(1)はじめに

 これまで,Cypherステント注1)の適正使用推進及びCypherステントと併用される塩酸チクロピジン製剤による重篤な副作用の発現防止を目的に,「塩酸チクロピジン製剤及びCypherステントの適正使用について(平成16年7月30日付薬食審査発第0730005号・薬食安発第0730005号)」等により,関連製造販売業者に対し適正使用に必要な安全対策の徹底を通知するとともに,都道府県,関係学会及び団体に対し適正使用の周知等について通知した。(本件については,医薬品・医療用具等安全性情報No.205(平成16年9月号)に掲載している。)
 さらに,Cypherステントを冠動脈に留置(以下単に「Cypherステント留置」という。)した後の患者フォローアップを確実にするため,Cypherステント留置を受けた医療機関から転院した患者について,転院先にCypherステント留置及び塩酸チクロピジン製剤投与に関する情報が確実に伝わるよう,「塩酸チクロピジン製剤及びCypherステントの安全対策に係る協力依頼について(平成17年1月14日付薬食安発第0114003号)」等により,Cypherステントの製造販売業者は,Cypherステント留置患者の転院先に関する情報を医療関係者より受け,これを塩酸チクロピジン製剤の製造販売業者へ情報提供し,当該塩酸チクロピジン製剤の製造販売業者が患者の転院先の医療機関において,塩酸チクロピジン製剤が適正に使用されるよう必要な安全対策を実施することとした。
 Cypherステントの製造販売の開始からほぼ1年間を経過したことなどから,これまでに行われた安全対策に関する状況(平成17年6月30日現在)について紹介する。
  注1)ジョンソン・エンド・ジョンソン(株)が製造販売する薬剤溶出型冠動脈ステント


(2)Cypherステント,塩酸チクロピジン製剤の特徴

 Cypherステントは,平成16年3月に承認され,同年8月16日より製造販売されている。
 Cypherステントは,国内初の薬剤溶出型冠動脈ステントであり,従来型冠動脈ステントと比較すると,(1)冠動脈ステント表面にコーティングされた薬剤の薬理作用により冠動脈の内膜の再狭窄を低減すること,(2)細い血管(2.5mmクラス)についてもステントによる治療が可能となったことなどの特徴を有する。一般的に,ステント治療には血栓予防のために抗血小板療法を行うことが必須であるが,Cypherステントに係る標準的な抗血小板療法の期間は,従来型の冠動脈ステント治療における標準的な抗血小板療法期間(1ヵ月程度)より長い3ヵ月と設定され,特に塩酸チクロピジン製剤の使用が推奨されている。
 また,塩酸チクロピジン製剤については,血栓性血小板減少性紫斑病(TTP),無顆粒球症,重篤な肝障害等の重篤な副作用が知られており,これらの重篤な副作用の発現防止のため,添付文書の警告欄に以下の内容等について記載し,注意喚起している。
 ・投与開始後2ヵ月間は,原則として1回2週間分の処方とすること
 ・投与開始後2ヵ月間は,2週に1回の定期的検査(血液,肝機能)を行うこと
 なお,これまでに塩酸チクロピジン製剤に関連した緊急安全性情報を2回(平成11年6月30日,平成14年7月23日)発出している。


(3)Cypherステントの安全対策の実施状況等について

 Cypherステントの製造販売(平成16年8月16日)から平成17年6月30日までのCypherステントに関する使用状況等について,表1〜3にまとめた。
 ・推定使用本数は約128,700本で,患者一人当たりの平均留置本数を1.5本と仮定した場合の推定使用患者数は約85,800人であった(表1)。
 ・Cypherステントを納入した医療機関は1,243施設であり,このうち,Cypherステントの製造販売業者に患者情報等を提供した医療機関は319施設であった(表2)。
 ・Cypherステントの製造販売業者が上記の319施設の医療機関より入手した患者情報は4,696症例であり,うち,転院先情報を塩酸チクロピジン製剤の製造販売業者に提供した症例は354症例であった(表3)。


表1 Cypherステントの使用状況

推定使用本数     約128,700本
推定留置患者数注)      約85,800人
注)患者一人当たりの平均留置本数を1.5本と仮定


表2 Cypherステント留置を行う医療機関の協力状況

Cypherステント納入施設数    1,243施設
患者情報をCypherステントの製造販売業者に情報提供した医療機関数     319施設
うち,転院先情報をCypherステントの製造販売業者を通して塩酸チクロピ
ジン製剤の製造販売業者に情報提供した医療機関数
    319施設


表3 収集した全症例の内訳

Cypherステントの製造販売業者が患者情報を収集した全症例数    4,696症例
転院先情報をCypherステントの製造販売業者を通して塩酸チクロピジン製
剤の製造販売業者に情報提供した症例数

Cypherステント留置病院で通院治療している症例(転院なし)

Cypherステント留置病院に入院中の症例(転院なし)

転院したが,患者の同意が得られなかった症例

その他
    354症例(7.5%)
 

   2,310症例(49.2%)

    764症例(16.3%)

    667症例(14.2%)

    601症例(12.8%)


(4)Cypherステント留置患者における塩酸チクロピジン製剤の副作用発現状況について

 平成17年6月30日までにCypherステント留置患者に投与された塩酸チクロピジン製剤について,重篤な副作用報告は,重篤な肝障害38件(うち死亡1件),顆粒球減少症(無顆粒球症を含む)29件(うち死亡1件),血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)3件,その他24件(うち死亡1件)であった。
 また,塩酸チクロピジン製剤の先発品が投与された全患者における重篤な肝障害,顆粒球減少症,TTP等の副作用報告件数の年次推移は表4のとおりであるが,Cypherステントが発売された平成16年8月の前と後を比較しても,副作用発現状況に大きな変化は見られなかった。


表4 塩酸チクロピジン製剤の先発品における重篤な副作用報告件数の推移(投与開始日で集計)

 
平成15年7月〜平成16年6月
平成16年7月〜平成17年6月
肝障害
 85件(うち死亡3件)
 89件(うち死亡4件)
顆粒球減少症
 33件(うち死亡5件)
 46件(うち死亡1件)
TTP
  7件(うち死亡4件)
  8件(うち死亡0件)
その他
 47件(うち死亡0件)
 46件(うち死亡3件)

注)専門家により医薬品との因果関係が否定的と評価された報告も含む。
  報告件数については,重複に報告されている場合もある。



(5)今後の安全対策等について

 Cypherステントは,従来のステントと比較して再狭窄が起こりにくいなどの利点がある一方,併用される塩酸チクロピジン製剤とともに適正使用を徹底することが重要である。Cypherステント及び塩酸チクロピジン製剤の製造販売業者等においては,医療機関における適正使用のために必要な安全対策を今後とも講じるとともに,医療関係者においては,次の事項にご配慮方お願いしたい。

(1)塩酸チクロピジン製剤による重篤な副作用防止のため,投与開始後2ヵ月間は,1回2週間分の処方とするとともに,2週に1回の定期的検査(血液,肝機能)を実施すること
(2)塩酸チクロピジン製剤服用患者に対して,患者自身の判断で服薬を中止しないよう指導するとともに,重篤な副作用に関する自覚症状注2)を説明し,自覚症状を認めた際には主治医等へ相談するよう適正な服薬指導等を行うこと
(3)塩酸チクロピジン製剤の副作用又はCypherステントの不具合が発生したことを知ったときには,薬事法77条の4の2第2項の規定に基づき副作用報告を行うこと

  注2)主な自覚症状
   a)発熱 f)皮膚や目が黄色くなる
   b)のどの痛み g)湿疹
   c)鼻や歯ぐきからの出血 h)食欲不振
   d)血尿又は尿の着色(茶色) i)意識低下
   e)あざができる(紫色,赤色) j)重篤な疲労感

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2.医薬品による重篤な皮膚障害について

(1)はじめに

 医薬品の副作用として皮膚障害が発現することはよく知られており,重篤なものとして,スティーブンス・ジョンソン症候群(皮膚粘膜眼症候群:Stevens-Johnson syndrome(SJS)),中毒性表皮壊死症(toxic epidermal necrolysis:TEN)がある。
 SJS,TENについては,医薬品・医療用具等安全性情報No.163(平成12年11月号),No.177(平成14年5月号)及びNo.203(平成16年7月号)において,その病態等を説明しているとともに,平成9年4月1日から平成15年10月26日までに厚生労働省に報告された副作用報告の状況等を紹介している。
 前回の紹介から約2年間の副作用報告が集積されたので,SJS,TENについて,平成17年9月30日までに報告された副作用報告の状況等について紹介する。なお,今回から一般用医薬品に関する情報もまとめた。

(2)スティーブンス・ジョンソン症候群(皮膚粘膜眼症候群),中毒性表皮壊死症について

 スティーブンス・ジョンソン症候群(皮膚粘膜眼症候群:SJS)は,重症型多形滲出性紅斑(erythema exsudativum multiforme major:EEMM)と同義語とされており,これらの皮膚疾患の中で最も重篤とされているのが中毒性表皮壊死症(TEN)である1)
 TENは,ライエル症候群(Lyell syndrome)とも呼ばれる。なお,類似症状を示す疾患としてブドウ球菌性TEN(staphylococcal scalded skin syndrome:SSSS)や輸血後の移植片対宿主病(graft versus host disease:GVHD)などがある。
 これらの発生頻度は,人口100万人当たり各々年間1〜6人,0.4〜1.2人2,3)と極めて低いものの,発症すると予後不良となる場合があり,皮膚症状が軽快した後も眼や呼吸器官等に障害を残すこともある。

1)初期症状と臨床経過

 SJSの初期症状は,発熱,左右対称的に関節背面を中心に紅斑(target lesion等)が出現し,急速に紅斑の数を増し,重症化するにつれ,水疱,びらんを生じ,融合する。眼,口腔粘膜,外陰部などの粘膜疹を伴うことも多く,検査所見では白血球増多,赤沈亢進,CRP陽性などを示す。発熱などの全身症状とともに,多形滲出性紅斑様皮疹(target lesion),広範な粘膜疹が急激に生じる。呼吸器障害(肺炎等)や肝障害等の合併症を来し,その死亡率は6.3%との報告がある4)
 一方,TENは,発熱や腋窩,外陰部,体幹などに広範囲な紅斑が出現した後,急速に水疱を生じ,水疱は破れやすく(ニコルスキー現象),全身びらん症状を呈する。II度熱傷に似て,疼痛も著明である。検査所見では血液,肝,電解質などに異常を認めることが多い。多臓器障害の合併症(肝障害,腎障害,呼吸器障害,消化器障害等)を来し,死亡率も高く,20〜30%とする報告が多い4,5)

2)発症原因と機序

 単純疱疹ウイルス,肺炎マイコプラズマ,細菌,真菌等の種々のウイルスや細菌による感染症,医薬品,食物,内分泌異常,悪性腫瘍,物理的刺激などによって起こるアレルギー性の皮膚反応(III型アレルギー)と考えられている。医薬品が原因となる場合が多いとされており,文献によるとSJSの59%は医薬品が原因と推定されたとの報告4)や,TENの90%以上は医薬品が原因と推定されたとの報告もある4,5)。これら皮膚疾患の発症機序の詳細はいまだ明確ではなく,また,これら重篤な皮膚疾患の発症を医薬品の投与に先立って予知することは非常に困難である。

3)原因医薬品

 原因医薬品は,主に抗生物質製剤,解熱鎮痛消炎剤,抗てんかん剤,痛風治療剤,サルファ剤,消化性潰瘍用剤,催眠鎮静剤・抗不安剤,精神神経用剤,緑内障治療剤,筋弛緩剤,高血圧治療剤など広範囲にわたるが,その他の医薬品によっても発生することが報告されている2,4-7)

4)治療

 医薬品によるSJS,TENに対しては,発熱や発疹等の初期症状を認めた場合,原因と推定される医薬品の投与を直ちに中止することが最も重要で最良の治療法である。しかし,投与を中止してもSJS,TENへと重症化する場合があるので注意が必要である。一般にSJS,TENが発症した場合,副腎皮質ホルモン製剤の全身投与,あるいは血漿交換療法,ビタミン類の投与,更に,二次感染予防の目的で抗生物質製剤投与が行われ,皮膚面に対しては外用抗生物質製剤,外用副腎皮質ホルモン製剤が用いられている。粘膜面にはこれらとともに,うがい,洗眼など開口部の処置が行われている6-8)。なお,これらの治療は,皮膚科の入院施設のある病院で行うことが望ましいとされている9,10)

(3)平成15年10月27日から平成17年9月30日までの厚生労働省への副作用報告について

 医薬品によるSJS,TENについては,医薬品・医療用具等安全性情報No.203において,平成15年10月26日までの副作用報告について集計・公表したところである。このため,今回は平成15年10月27日から平成17年9月30日までの副作用報告についてまとめた。
 この期間に製造販売業者が報告した副作用報告(専門家により医薬品との因果関係が否定的と評価された報告も含む)のうち,SJS又はTENの副作用報告は905件(この期間に報告された全副作用報告数53,576件の1.7%)であり,このうち一般用医薬品が被疑薬に含まれている報告は61件(この期間に報告されたSJS又はTENの副作用報告の6.7%)であった。
 SJS又はTENの副作用報告905件の転帰について,回復又は軽快が535件(59.1%),未回復が56件(6.2%),後遺症ありが36件(4.0%),死亡が95件(10.5%),転帰不明等が183件(20.2%)であった。これらの数字を前回の医薬品・医療用具等安全性情報No.203で紹介した平成13年4月1日から平成15年10月26日までの約2年半の報告と比較してみると,その報告件数,転帰とも大きな差は見られなかった(表1)。なお,これらの報告件数については重複して報告されている場合があること,専門家により医薬品との因果関係が否定的と評価された症例も含まれていることなどに御留意いただきたい。
 SJS・TENの被疑薬として報告があった医薬品は273成分であり,報告数の多かった医薬品別及び薬効分類別を表2及び表3に示す。なお,報告件数の順位については,各医薬品の販売量が異なること,また,使用法,使用頻度,併用医薬品,原疾患,合併症等が症例により異なるため,単純に比較することはできないことに御留意いただきたい。

表1 SJS・TENとして報告された副作用報告の件数と転帰(専門家により医薬品との因果関係が否定的と評価された報告も含む)

期間
区分
SJS・TENとして報告された副作用報告の件数
(副作用報告全体に 占める比率)
SJS・TENとして報告された副作用報告の転帰
件数(SJS・TENの副作用報告に占める比率)[年当たりの件数]
回復・軽快
未回復
後遺症
死亡
転帰不明等
平成15年
10月27日

平成17年
9月30日

医薬品
全体

うち一般用
医薬品
905件(1.7%)
[472.2件/年]
61件
535件(59.1%)
[279.1件/年]

40件(65.6%)
56件(6.2%)
[29.2件/年]

2件(3.3%)
36件(4.0%)
[18.8件/年]

3件(4.9%)
95件(10.5%)
[49.6件/年]

4件(6.6%)
183件(20.2%)
[95.5件/年]

12件(19.7%)
平成13年
4月1日注1

平成15年
10月26日

医薬品
全体

うち一般用
医薬品
1,064件(1.5%)
[411.9件/年]

 58件 
702件(66.0%)
[271.7件/年]

注2
66件(6.2%)
[25.5件/年]

  
62件(5.8%)
[24.0件/年]

  
106件(10.0%)
[41.0件/年]

  
128件(12.0%)
[49.5件/年]

  
注1 医薬品・医療用具等安全性情報No.203を参照
注2 前回の医薬品・医療用具等安全性情報までは,一般用医薬品による副作用報告の転帰の状況は不明である

表2 報告の多い推定原因医薬品(医薬品別)
医薬品名
報告件数
カルバマゼピン
37件
アロプリノール
36件
ジクロフェナクナトリウム
28件
アセトアミノフェン
27件
ロキソプロフェンナトリウム
25件
塩酸セフカペンピボキシル
24件
フェニトイン
21件
レボフロキサシン
20件
サリチルアミド・アセトアミノフェン・無水カフェイン・メチレンジサリチル酸プロメタジン
19件
フェノバルビタール
18件

表3 報告の多い推定原因医薬品(薬効分類別)
 
薬効分類名
報告件数




抗生物質製剤
160件
解熱鎮痛消炎剤
135件
抗てんかん剤
86件
総合感冒剤
57件
合成抗菌剤
40件
痛風治療剤
37件
消化性潰瘍用剤
34件







総合感冒剤
36件
解熱鎮痛消炎剤
15件
耳鼻科用剤
2件
漢方製剤
2件

(4)まとめ

 SJS,TENは,その発生はまれではあるものの,いったん発症すると多臓器障害の合併症等により致命的な転帰をたどることがあり,さらに皮膚症状が軽快した後も眼や呼吸器官等に障害を残したりするなど,重篤な皮膚症状を呈する。これらの皮膚障害は,まれとはいえ,医薬品を問わず起こり得る可能性がある。
 医薬品投与後に高熱を伴う発疹等を認めたときは,被疑薬の投与を中止するとともに,SJS,TENの発症を疑った場合には,速やかに皮膚科の専門医へ紹介することが重要である。このため,医薬関係者が患者に報告件数の多い抗生物質製剤,解熱鎮痛消炎剤,抗てんかん剤,総合感冒剤,合成抗菌剤,痛風治療剤等の医薬品を投与又は販売する際には,患者へその初期症状について説明を行い,初期症状を認めたときには速やかに受診するよう適切に注意喚起することが望まれる。
 なお,現在,副作用の早期発見,早期対応を図るため,関係学会等と連携して,副作用の初期症状,典型症例及び診断法等について包括的に取りまとめた「重篤副作用疾患別対応マニュアル」の作成を進めており,その中でSJSやTENについても作成する予定である。

<参考文献>

1) Assier, H., et al.:Erythema Multiforme With Mucous Membrane Involvement and Stevens-Johnson Syndrome Are Clinically Different Disorders With Distinct Causes, Arch. Dermatol., 131:539-543(1995)
2) Roujeau, J-C., et al.:Medication Use and The Risk of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis, N. Engl. J. Med., 333:1600-1607(1995)
3) Rzany, B., et al.:Epidemiology of Erythema Exsudativum Multiforme Majus, Stevens-Johnson Syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis in Germany(1990-1992):Structure and Results of a Population Based Registry, J. Clin. Epidemiol., 49:769-773(1996)
4) 相原道子,池澤善郎:本邦におけるToxic Epidermal Necrolysis(TEN)死亡例の臨床的検討−TEN生存例およびStevens-Johnson syndrome(SJS)死亡例との比較検討−,日皮会誌,109(11):1581-1590(1999)
5) 南光弘子:本邦におけるToxic Epidermal Necrolysis 126例の臨床的解析−輸血後GVHDとの鑑別は可能か否か−,45:571-578(1991)
6) 高橋隆一監修:臨床医が書いた薬の重大な副作用がわかる本−患者が気づく副作用症状−,エルゼビア・ジャパン(1998)
7) 伊崎誠一:「TEN(中毒性表皮壊死融解症)」,川越クリニカル・カンファレンス,KCCシリーズ,No.39(1998)
8) 池田重雄,他編集:標準皮膚科学 第5版,医学書院(1997)
9) 塩原哲夫:診断と治療,87(Suppl):37-41(1999)
10) 原田昭太郎,他:臨床医薬,17(9):1261-1273(2001)
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3.市販直後調査の対象品目一覧
(平成17年10月1日現在)
一般名
販売名
製造販売業者名 市販直後調査開始年月日
オキサリプラチン
エルプラット注射用100mg
(株)ヤクルト本社 平成17年4月6日
タクロリムス水和物
プログラフカプセル0.5mg,同カプセル1mg *1
アステラス製薬(株) 平成17年4月11日
エムトリシタビン
エムトリバカプセル200mg
日本たばこ産業(株) 平成17年4月19日
エムトリシタビン・フマル酸テノホビルジソプロキシル配合剤
ツルバダ錠
日本たばこ産業(株) 平成17年4月19日
ロスバスタチンカルシウム
クレストール錠2.5mg,同錠5mg
アストラゼネカ(株) 平成17年4月27日
ボセンタン水和物
トラクリア錠62.5mg
アクテリオン ファーマシューティカルズ ジャパン(株) 平成17年6月10日
タミバロテン
アムノレイク錠2mg
東光薬品工業(株) 平成17年6月13日
トシリズマブ(遺伝子組換え)
アクテムラ点滴静注用200
中外製薬(株) 平成17年6月13日
アデノシン
アデノスキャン注60mg
第一サントリーファーマ(株) 平成17年6月21日
ボリコナゾール
ブイフェンド錠50mg,同錠200mg,同200mg静注用
ファイザー(株) 平成17年6月27日
ルリコナゾール
ルリコンクリーム1%,同液1%
ポーラ化成工業(株) 平成17年7月20日
フルデオキシグルコース
FDGスキャン注
日本メジフィジックス(株) 平成17年8月1日
フルデオキシグルコース
FDGスキャン-MP注
(財)先端医学薬学研究センター 平成17年8月1日
モンテプラーゼ(遺伝子組換え)
クリアクター注40万,同注80万,同注160万 *2
エーザイ(株) 平成17年8月5日
フォリトロピンベータ(遺伝子組換え)
フォリスチム注75,同注150
日本オルガノン(株) 平成17年8月11日
ドリペネム水和物
フィニバックス点滴用0.25g
塩野義製薬(株) 平成17年9月16日
無水エタノール
無水エタノール注「フソー」
扶桑薬品工業(株) 平成17年9月16日
無水エタノール
無水エタノール注「メルク」
メルク・ホエイ(株) 平成17年9月20日
塩酸ピロカルピン
サラジェン錠5mg
キッセイ薬品工業(株) 平成17年9月22日
ゲムツズマブオゾガマイシン(遺伝子組換え)
マイロターグ注射用5mg
ワイス(株) 平成17年9月22日
注)効能追加等における対象
*1:効能追加された「関節リウマチ(既存治療で効果不十分な場合に限る)」
*2:効能追加された「不安定な血行動態を伴う急性肺塞栓症における肺動脈血栓の溶解」


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お知らせ
医薬品・医療機器等安全性情報は,医薬品医療機器情報提供ホームページ(http://www.info.pmda.go.jp/)又は厚生労働省ホームページ(http://www.mhlw.go.jp/)からも入手可能です。
また,NTTのファクシミリ通信網サービス「Fネット」を通じ,最近1年間の「医薬品・医療機器等安全性情報」がお手元のファクシミリから随時入手できます(利用者負担)。
「Fネット」への加入等についての問い合わせ先:0120−161−011


照 会 先
厚生労働省医薬食品局安全対策課
03-5253-1111(内線)2753


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